CN116144751A - 中药药物早期肝毒性预测生物标志物、使用方法及其应用 - Google Patents

中药药物早期肝毒性预测生物标志物、使用方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医学诊断技术领域，公开了一种中药药物早期肝毒性预测生物标志物，生物标志物为Scd1基因；该生物标志物的使用方法，包括S1、受试对象准备与中药给药；S2、在中药给药结束后，取给药肝脏及未给药对照肝脏，确定Scd1表达的变化：S3、根据Scd1在药物作用后表达量变化，实现对药物肝脏毒性的预测与评估；还公开了该生物标志物在预测早期肝毒性的试剂盒、检测装置或检测系统的制备中的应用；本发明利用Scd1基因作为临床诊断过程中肝轻度损伤的分子标志物，用于药物毒性检测过程中早于血液中酶浓度指标的生物标志分子，对肝毒性的检测具有更高的灵敏度，可用于早期肝毒性的预测。

Description

中药药物早期肝毒性预测生物标志物、使用方法及其应用
技术领域
本发明涉及医学诊断技术领域，具体为一种中药药物早期肝毒性预测生物标志物、使用方法及其应用。
背景技术
肝脏作为人体最大的器官，具有多重至关重要的功能。一是分解代谢与合成代谢功能：人体摄入的营养成分被胃肠道初步吸收后运送至肝脏由肝细胞分解为小分子，在相应的条件下这些小物质又被合成为身体需要的大分子；二是胆汁分泌功能：肝细胞生成胆汁，通过胆管运输至胆囊，在进食后由胆囊收缩将其运送至小肠，帮助消化食物；三是血液过滤与解毒功能：胃肠部的血液经由门静脉进入肝脏后，在分解营养物质的同时，肝脏将血液中的毒性物质、副作用产物及其他有害成分吸收过滤，减少对机体产生的伤害；四是凝血调节：凝血需要的凝血剂是由凝血维生素(vitamin K)产生的，而Vitamin K只能在肝脏产生的胆汁帮助下才能被吸收；五是抗感染：肝脏中的一类特殊的巨噬细胞(Kupffer Cell)可以识别外源性抗原并启动自身一系列识别抗原提成和吞噬反应，同时激活其他免疫细胞中抗感染的免疫反应。
病理性原因和生活习惯等多种因素引起的肝损伤会导致肝细胞正常代谢功能受损、异常的凝血与免疫反应和肝脏坏死；同时由于肝细胞承担主要的药物代谢功能，临床治疗过程中使用的药物也会导致肝脏损伤，包括药物及其代谢产物对肝脏的直接毒性作用和机体对药物表现的特异质反应，肝脏毒性因此成为药物安全性评估的首要指标。
目前，临床对于肝损伤的确诊主要结合检验学指标，包括血液中肝脏功能相关的生物酶(谷丙转氨酶(ATL)、谷草转氨酶(ASL)、谷氨转肽酶(GGT)和乳酸脱氢酶(LDH))的浓度，当这些生物酶浓度超过参考值上限时，代表肝脏内存在细胞损伤。但是该方法作为临床诊断指标，依赖于肝脏出现损伤后这些酶的累积后向血液的释放，这种情况下往往肝脏功能已经出现了明显的异常。因此该方法不完全适用于药物引起的早期肝毒性的预测。
硬脂酰-辅酶A去饱和酶1(Scd1基因)是身体从饱和脂肪酸产生单不饱和脂肪酸所需的限速酶。研究一致表明，Scd1基因与机体的肥胖、髓鞘变性、神经退行性疾病和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)等有关，但将其用作早期肝毒性预测生物标志物还未见报道。
发明内容
本发明意在提供一种中药药物早期肝毒性预测生物标志物、使用方法及其应用，利用Scd1基因作为临床诊断过程中肝轻度损伤的分子标志物，用于药物毒性检测过程中早于血液中酶浓度指标的生物标志分子，对肝毒性的检测具有更高的灵敏度，可用于早期肝毒性的预测。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种中药药物早期肝毒性预测生物标志物，所述生物标志物为Scd1基因。
一种中药药物早期肝毒性预测生物标志物的使用方法，包括以下步骤：
S1、受试对象准备与中药给药；
S2、在中药给药结束后，取给药肝脏及未给药对照肝脏，采用以下一种或多种方法确定Scd1表达的变化：
a)免疫荧光法：制作肝脏石蜡切片，标染抗SCD1的免疫荧光抗体，选择性标染肝细胞的生物标志物ALB，进行荧光共聚焦拍照，使用Image J软件对Scd1的荧光强度进行统计，得到药物作用后SCD1蛋白表达量变化；
b)转录组表达定量法：将肝脏消化至单细胞悬液，通过50g离心3分钟，沉淀重悬得到肝细胞，利用试剂盒提取RNA进行逆转录与实时荧光定量聚合酶链式反应，通过计算得到肝细胞中Scd1在药物作用后的表达量变化；
c)蛋白免疫印迹法：将肝脏消化至单细胞悬液，通过50g离心3分钟，沉淀重悬得到肝细胞，利用试剂盒提取蛋白并定量后进行蛋白免疫印迹实验，得到SCD1蛋白在药物作用后的表达量变化；
S3、根据Scd1在药物作用后表达量变化，结合染色观察法，实现对药物肝脏毒性的预测与评估。
进一步地，在S2的a)中，制作肝脏石蜡切片的步骤为：依次经过多聚甲醛固定、脱水、透明化、包埋、切片、展片、脱蜡复水。
进一步地，在S3中，染色观察法为H&E染色观察。
一种中药药物早期肝毒性预测生物标志物在预测早期肝毒性的试剂盒、检测装置或检测系统的制备中的应用。
技术方案的有益效果是：
本发明利用Scd1基因作为临床诊断过程中肝轻度损伤的分子标志物，用于药物毒性检测过程中早于血液中酶浓度指标的生物标志分子，对肝毒性的检测具有更高的灵敏度。
附图说明
图1为不同梯度浓度补骨脂二氢黄酮给药后肝脏HE染色图；
图中箭头所指为代表性损伤区域
图2为不同浓度梯度补骨脂二氢黄酮给药后小鼠血液中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)浓度；
图3为200mg/kg补骨脂二氢黄酮给药肝脏及对照肝脏的单细胞转录组测序数据；
图中，从左到右分别是药物处理分组、分群和Scd1的表达
图4为对正常肝脏与200mg/kg补骨脂二氢黄酮给药7天后的肝脏的免疫荧光染色图。
图中，从左到右分别是ALB(肝细胞标志物)，SCD1，DAPI(细胞核标记物)和上述三个分子的叠合图(Merge)。
具体实施方式
下面结合附图和实施方式对本发明作进一步的详细说明：
补骨脂二氢黄酮是补骨脂中主要的黄酮类成分，被报道具有可检测的肝毒性。以小鼠为对象，根据梯度浓度给药，当药物浓度达到100mg/kg以上时，肝脏细胞出现脂肪变性和炎症损伤，但是直到400mg/kg的浓度才出现血液中ALT和AST指标的显著变化，证明在药物作用之后，血液指标出现异常之前，肝脏已经发生了损伤，如图1至图3所示。
一种中药药物早期肝毒性预测生物标志物，生物标志物为Scd1基因。
一种中药药物早期肝毒性预测生物标志物在预测早期肝毒性的试剂盒、检测装置或检测系统的制备中的应用。
具体实施例：
以小鼠为实验对象，利用本发明一种中药药物早期肝毒性预测生物标志物对其早期肝毒性预测得方法，包括以下步骤：
S1、小鼠准备与中药给药；
S2、在中药给药结束后选择时间节点，取给药小鼠肝脏及未给药对照小鼠肝脏，采用以下一种或多种方法确定Scd1表达的变化：
a)免疫荧光法：肝脏依次经过多聚甲醛固定、脱水、透明化、包埋、切片、展片、脱蜡复水等步骤，完成肝脏石蜡切片的制作，标染抗SCD1的免疫荧光抗体，选择性标染肝细胞的生物标志物ALB，进行荧光共聚焦拍照，使用Image J软件对Scd1的荧光强度进行统计，得到药物作用后SCD1蛋白表达量变化；
b)转录组表达定量法：将肝脏消化至单细胞悬液，通过50g离心3分钟，沉淀重悬得到肝细胞，利用试剂盒提取RNA进行逆转录与实时荧光定量聚合酶链式反应(qPCR)，通过计算得到肝细胞中Scd1在药物作用后的表达量变化；
c)蛋白免疫印迹法：将肝脏消化至单细胞悬液，通过50g离心3分钟，沉淀重悬得到肝细胞，利用试剂盒提取蛋白并定量后进行蛋白免疫印迹(Western blot)实验，得到SCD1蛋白在药物作用后的表达量变化；
S3、根据Scd1在药物作用后表达量变化，结合H&E染色观察法，实现对药物肝脏毒性的预测与评估。
本实施例对200mg/kg剂量给药7天的肝脏与未给药对照肝脏进行单细胞转录组测序，构建出从正常肝脏至BV处理的分子变化路径，发现Scd1基因在此过程中呈现稳步上升的表达，表明该分子是药物诱导毒性的潜在生物标记分子。
如图4所示，对正常肝脏与药物作用7天后的肝脏进行免疫荧光染色结果显示，在药物作用肝脏7天后，肝细胞出现了明显的SCD1表达的上调。该结果验证了Scd1可作为药物导致的肝毒性的早期筛选标志物分子。
由上实验可知，利用Scd1基因作为临床诊断过程中肝轻度损伤的分子标志物，用于药物毒性检测过程中早于血液中酶浓度指标的生物标志分子，对肝毒性的检测具有更高的灵敏度。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (5)

1.一种中药药物早期肝毒性预测生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为Scd1基因。
2.一种如权利要求1所述的中药药物早期肝毒性预测生物标志物的使用方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、受试对象准备与中药给药；
S2、在中药给药结束后，取给药肝脏及未给药对照肝脏，采用以下一种或多种方法确定Scd1表达的变化：
a)免疫荧光法：制作肝脏石蜡切片，标染抗Scd1的免疫荧光抗体，选择性标染肝细胞的生物标志物ALB，进行荧光共聚焦拍照，使用Image J软件对SCD1的荧光强度进行统计，得到药物作用后SCD1蛋白表达量变化；
b)转录组表达定量法：将肝脏消化至单细胞悬液，通过50g离心3分钟，沉淀重悬得到肝细胞，利用试剂盒提取RNA进行逆转录与实时荧光定量聚合酶链式反应，通过计算得到肝细胞中Scd1在药物作用后的表达量变化；
c)蛋白免疫印迹法：将肝脏消化至单细胞悬液，通过50g离心3分钟，沉淀重悬得到肝细胞，利用试剂盒提取蛋白并定量后进行蛋白免疫印迹实验，得到SCD1蛋白在药物作用后的表达量变化；
S3、根据Scd1在药物作用后表达量变化，结合染色观察法，实现对药物肝脏毒性的预测与评估。
3.一种如权利要求2所述的中药药物早期肝毒性预测生物标志物的使用方法，其特征在于：在S2的a)中，制作肝脏石蜡切片的步骤为：依次经过多聚甲醛固定、脱水、透明化、包埋、切片、展片、脱蜡复水。
4.一种如权利要求2所述的中药药物早期肝毒性预测生物标志物的使用方法，其特征在于：在S3中，染色观察法为H&E染色观察。
5.一种如权利要求1所述的中药药物早期肝毒性预测生物标志物在预测早期肝毒性的试剂盒、检测装置或检测系统的制备中的应用。
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