CN116143708A - 一种多取代苯并氮杂芳基衍生物及其用途 - Google Patents

一种多取代苯并氮杂芳基衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种多取代苯并氮杂芳基衍生物及其用途。本发明提供了一种化合物，其具有式I所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶。该类化合物对SOS1蛋白活性具有明显的抑制作用，且用药安全性更高，可作为SOS1蛋白抑制剂，成药性佳，可用以制备治疗由SOS1蛋白介导的癌症、病原性皮疹病等疾病的药物，具有广阔的应用前景。

Description

一种多取代苯并氮杂芳基衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种多取代苯并氮杂芳基衍生物及其用途。
背景技术
SOS1(son of sevenless homolog 1)蛋白是一种在细胞中广泛表达的调控蛋白，作为Ras或Rac1蛋白的一类鸟嘌呤核苷酸交换因子，在细胞内Ras或Rac1信号转导通路中起着重要的调控作用(Baltanás,F.C.；Zarich,N.；Rojas-
Figure BDA0003952360610000011
J.M.；Santos,E.Biochim.Biophys.Acta.Rev.Cancer.2020,1874,188445)。SOS1蛋白在Ras信号转导途径中的作用是促进Ras释放GDP，结合GTP，使Ras蛋白由非活性状态转变为活性状态。
目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS，NRAS和HRAS。RAS酶的突变与肿瘤发生密切相关，在所有肿瘤中约25％检测到突变(de Castro
Figure BDA0003952360610000012
J.；Belda-Iniesta C.；Transl Lung Cancer Res.2013,2(2),142-51.)，在不同类型的肿瘤中，RAS突变类型也不同。RAS突变(KRAS，NRAS，HRAS)存在于90％的胰腺癌，45％的结肠癌和35％的肺癌中。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80％(Jemal,B.；et al,CA Cancer J.Clin.2011,61(2),69-90)，Ras原癌基因是NSCLC中最常见的突变基因(Prior,L.et al,CancerRes.2012,72(10),2457-2467；Li,L.et al,J Exp Clin Cancer Res.2018,37(1),178)，其中，v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因(Kras)占肺腺癌RAS突变的90％(Hunter,J.C.；et al,Mol.Cancer Res.2015,13(9),1325-35)。
作为Kras的“心脏起搏器”，SOS1在细胞内许多信号转导通路中起着重要的调控作用。研究表明，抑制SOS1活性对于基于所有主要Kras基因突变所导致的癌细胞增殖具有有效的抑制作用(Kessler,D.；Gerlach,D.；Kraut,N.,McConnell,D.B.Curr.Opin.Chem.Biol.2021,62,109-118)。另外，一项在62例卵巢癌患者中的临床研究显示，RAS突变和SOS1突变在卵巢癌组织中表达显著上升，且预后上均与患者PFS缩短相关，提示RAS和SOS1靶向治疗在卵巢癌患者中有潜在价值。同时，SOS1基因突变也在其他很多癌细胞中发现例如胚胎横纹肌肉瘤、塞尔托利细胞睾丸肿瘤、皮肤颗粒细胞瘤(Denayeretal.,Genes Chromosomes Cancer,2010,49(3):242-52)和肺腺癌(Cancer Genome AtIasResearch Network.,Nature 2014,511(7511)，543-50)。另外，研究发现SOS1基因在膀胱癌(Watanabe etal.,IUBMB Life.,2000,49(4)，317-20)及前列腺癌(Timofeeva et al.,Int.J.Oncol.,2009,35(4):751-60)中均有高表达。在慢性粒细胞白血病的发生发展过程中，BCR-ABL通过磷酸化活化GRB2、募集SOS1，从而持续性激活Ras/MAPK信号通路，导致造血干细胞的恶性增殖。因此，SOS1蛋白也是慢性粒细胞白血病治疗潜在的新靶标。除了癌症外，研究表明遗传性SOS1基因突变也与一些病原性皮疹病如努南综合症(NS)，心面皮肤综合症(CFC)及I型遗传性牙龈纤维瘤病也密切相关(Pierre et al.,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。
SOS1抑制在机理上与SHP2抑制颇为相似(Nichols,R.J.；et al.Nat CellBiol.2018，20(9),1064-1073)，这表明SOS1抑制同样可以增强KRASG12C和MEK抑制剂的功效。初步数据显示，在多个G12和G13 KRAS突变的PDX模型中，SOS1和MEK抑制之间存在显著的协同作用(Hofmann,M.H.；et al；Cancer Discov.2020,10.1158/2159-8290.CD-20-0142.)。除了抑制Kraswt的反馈激活外，由于KRASG12C变构抑制剂只能与KRASGDP结合，抑制SOS1具有通过增加突变体KRASG12C的数量来直接提高KRASG12C抑制剂的疗效的潜在优势(Hillig,R.C.,et al,Proc Natl Acad Sci U S A.2019,116(7),2551-2560)。虽然还有待进一步的研究，作为一种联合疗法的策略，抑制SOS1在临床上具有很大的应用潜力。
目前，全球范围内仍无针对SOS1靶点的药物上市，在研化合物均处于早期临床或临床前研究阶段。虽然有少数几个药研公司或研究机构对SOS1抑制剂均有相应研究并有相关专利公布，例如勃林格殷格翰公司公开了一类苄胺取代的喹唑啉衍生物用作SOS1抑制剂(US20190358230A1)以及拜耳制药公开了一类2-甲基-氮杂喹唑啉类化合物用作SOS1抑制剂(WO2019201848A1)，但现阶段已开发的SOS1抑制剂远未达到临床满足需求，开发新的SOS1抑制剂仍具有非常广阔的临床应用前景。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种多取代苯并氮杂芳基衍生物，对SOS1具有强效的选择性抑制作用。
本发明提供了一种化合物，其具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure BDA0003952360610000031
其中：
A1为CR1，A2为N；或A1为N，A2为CH；
R2、R3、R4分别独立选自H、烷基；
Ar选自芳基或杂芳基，但不为吡唑基、吡唑并环基、吡啶酮基、哒嗪酮基，其中，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代，当Ar为吡啶基时，Ar为被至少两个R8取代；
R8每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R10、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R11取代；
R11每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R12、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R13取代；
R13每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R14、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa；
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R15、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R17、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe；
环E选自环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基；
n1选自0～5的整数；
R18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R19、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi，其中所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R25取代；
R25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R26、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi；
Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、Ri、Rj、Rk每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R20，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R10、R12、R14、R15、R17、R19、R20、R26每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
或，
所述化合物为如下结构：
Figure BDA0003952360610000041
“R8每次出现时独立选自”，是指当R8的数量大于1时，不同的R8可以选自相同或不同的基团。例如，R8的数量为2时，一个R8可以选自烷基，另一个R8可以选自卤素；或者，两个R8可以均选自烷基；其余类似情况同理。
本发明提供了一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
Figure BDA0003952360610000042
其中：
A1为CR1，A2为N；或A1为N，A2为CH；
R2、R3、R4分别独立选自H、烷基；
Ar选自芳基、杂芳基、杂环烯酮基，但不为吡唑基、吡唑并环基、吡啶酮基、哒嗪酮基，其中，所述芳基、杂芳基、杂环烯酮基任选地被一个或多个R8取代，当Ar为吡啶基时，Ar被至少两个R8取代；
R8每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R10、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R11取代；
R11每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R12、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R13取代；
R13每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R14、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa；
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R15、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R17、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe；
环E选自环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基；
n1选自0～5的整数；
R18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R19、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi，其中所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R25取代；
R25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R26、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi；
Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、Ri、Rj、Rk每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R20，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R10、R12、R14、R15、R17、R19、R20、R26每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。
进一步地，R2、R3、R4分别独立选自H、C1～C6烷基，优选H、C1～C3烷基。
可选地，R2、R3、R4分别独立选自H、甲基。
优选地，R2为H，R3为H，R4为甲基。
进一步地，本发明化合物具有式II-1或式II-2所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶；或者，
本发明化合物具有式II-1或式II-2所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶；进一步地，具有式II-1所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
Figure BDA0003952360610000051
环E选自C3～C6环烷基、4～7元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，优选5～7元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基，进一步优选6元N杂环烷基、苯基、5～6元N杂芳基，更优选苯基、哌啶基、吡啶基，更优选苯基、吡啶基，更优选苯基；
进一步地，n1选自1～3的整数，优选1、2。
进一步地，本发明化合物具有式III-1、式III-2、式III-3、式VI-1、式VI-2、式VI-3中的任一式所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶；或者，
本发明化合物具有式III-1、式III-2、式III-3、式VI-1、式VI-2、式VI-3中的任一式所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
Figure BDA0003952360610000061
优选地，本发明化合物具有式III-1、式III-2、式III-3中的任一式所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶。
进一步优选地，本发明化合物具有式III-1、式III-2中的任一式所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶。
更优选地，本发明化合物具有式III-1所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶。
Figure BDA0003952360610000062
中R18的连接位点不固定，应当理解为R18可以是在环E上任意可取代位点，其余类似情况同理。
Figure BDA0003952360610000063
是环E的下位范围，因此，对/>
Figure BDA0003952360610000064
Figure BDA0003952360610000065
的限定也应当理解为是对环E的限定，其余类似情况同理。
可选地，R18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C9烷基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R19、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi，其中所述烷基任选地被一个或多个R25取代。
进一步地，R18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORi、-NRjRk，其中所述烷基任选地被一个或多个R25取代。
进一步地，R18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-NRjRk，其中所述烷基任选地被1～3个R25取代。
可选地，R18每次出现时独立选自F、CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CH2OH、CF2CH2OH、NH2、C(CH3)2OH，优选F、CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CH2OH、CF2CH2OH、NH2，更优选F、CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CF2CH2OH、NH2，更优选F、CHF2、CF3、CF2CH2OH、NH2，更优选F、CF2CH2OH。
可选地，
Figure BDA0003952360610000071
为如下结构：/>
Figure BDA0003952360610000072
Figure BDA0003952360610000073
选自如下结构：/>
Figure BDA0003952360610000074
优选/>
Figure BDA0003952360610000075
进一步优选/>
Figure BDA0003952360610000076
Figure BDA0003952360610000077
选自如下结构：/>
Figure BDA0003952360610000078
优选/>
Figure BDA0003952360610000079
R22、R23、R24、R28、R29分别独立选自H、卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R19、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi，R30选自H、C1～C6烷基，其中所述烷基任选地被1～3个R25取代。
进一步地，R22、R23、R24、R28、R29分别独立选自H、卤素、C1～C3烷基、-NRjRk，R30选自C1～C3烷基，其中所述烷基任选地被1～3个R25取代。
可选地，R22选自H、卤素，R28选自H、C1～C6烷基，R24、R29分别独立选自H、-NRjRk，R23、R30分别独立选自C1～C3烷基，其中所述烷基任选地被1～3个R25取代。
可选地，R22选自H、F；
R23选自C1～C3烷基、被卤素和/或羟基取代的C1～C3烷基，优选CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CF2CH2OH、C(CH3)2OH，优选CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CF2CH2OH，更优选CH3、CHF2、CF3、CF2CH2OH，更优选CHF2、CF3、CF2CH2OH，更优选CF2CH2OH；
R24、R29分别独立选自选自H、NH2，优选NH2；
R24优选H；
R29优选NH2；
R28选自H、CH3、CHF2，优选H；
R30选自-C1～C3烷基-OH，优选为CF2CH2OH。
R30优选为CH2CH2OH；
可选地，
Figure BDA0003952360610000081
选自如下结构：
Figure BDA0003952360610000082
优选/>
Figure BDA0003952360610000083
更优选
Figure BDA0003952360610000084
更优选/>
Figure BDA0003952360610000085
Figure BDA0003952360610000086
更优选/>
Figure BDA0003952360610000087
Figure BDA0003952360610000088
选自如下结构：/>
Figure BDA0003952360610000089
优选/>
Figure BDA00039523606100000810
更优选/>
Figure BDA00039523606100000811
Figure BDA00039523606100000812
选自如下结构：/>
Figure BDA00039523606100000813
优选/>
Figure BDA00039523606100000814
进一步地，R25每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C9烷基、C3～C9环烷基、3～9元脂杂环基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R26、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi；
进一步地，R25每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、4～6元脂杂环基、-ORi、-NRjRk；
可选地，R25每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORi、-NRjRk，优选F、甲基、羟基，更优选F、羟基。
进一步地，Ri、Rj、Rk每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、-C(O)R20，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基。
进一步地，Ri、Rj、Rk每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被1～3个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基。
可选地，Ri、Rj、Rk每次出现时独立选自H、甲基，优选H。
可选地，Ar选自6～10芳基、5～10元杂芳基、5～10元杂环烯酮基，所述芳基、杂芳基、杂环烯酮基任选地被一个或多个R8取代。
可选地，Ar选自6～10芳基或5～10元杂芳基，优选苯基或6～9元杂芳基，更优选苯基或6～9元N杂芳基，更优选苯基，其中，所述苯基、杂芳基任选地被一个或多个R8取代，当Ar为吡啶基时，Ar为被至少两个R8取代。
进一步地，Ar选自非取代或被1～3个R8取代的如下基团：苯基、2-嘧啶酮基、
Figure BDA0003952360610000091
或Ar为被2～3个R8取代吡啶基。
在本发明的一些具体实施方式中，Ar选自被1～2个R8取代的如下基团：苯基、2-嘧啶酮基、
Figure BDA0003952360610000092
优选苯基、2-嘧啶酮基、/>
Figure BDA0003952360610000093
更优选苯基、/>
Figure BDA0003952360610000094
或Ar为被2个R8取代的吡啶基。
可选地，Ar选自被2个R8取代的如下基团：苯基、
Figure BDA0003952360610000095
吡啶基，或被1个R8取代的/>
Figure BDA0003952360610000096
可选地，Ar选自被2个R8取代的苯基，优选被2个不同的R8取代。
可选地，R8每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6元环烷基、3～6元脂杂环基、-ORa、-NRbRc，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R11取代；
R11每次出现时独立选自C1～C6烷基、6～10元芳基、5～9元杂芳基、-C(O)R12、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，其中，所述烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R13取代；
R13每次出现时独立选自卤素、C1～C6烷基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R14、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa。
进一步地，R8每次出现时独立选自卤素、C1～C6烷基、-ORa、-NRbRc，其中，烷基任选地被一个或多个R11取代；
R11每次出现时独立选自5～6元杂芳基、-C(O)R12、-C(O)NRbRc、-C(O)OR，其中，所述杂芳基任选地被一个或多个R13取代；
R13每次出现时独立选自卤素、C1～C6烷基。
可选地，R8每次出现时独立选自C1～C3烷基、-ORa、-NRbRc，其中，烷基任选地被一个或多个R11取代；
R11每次出现时独立选自5元杂芳基、-C(O)NRbRc，优选噻唑基、咪唑基、-C(O)NRbRc，其中，所述杂芳基任选地被一个或多个R13取代；
R13每次出现时独立选自C1～C3烷基，优选甲基。
在本发明的具体实施方式中，R11中可选的噻唑基、咪唑基为如下结构：
Figure BDA0003952360610000101
可选地，R8每次出现时独立选自OH、OCH3、CH2CH3、N(CH3)2、NHCH3、CH2C(O)N(CH3)2、
Figure BDA0003952360610000102
优选OH、OCH3、N(CH3)2、CH2C(O)N(CH3)2、/>
Figure BDA0003952360610000103
更优选OH、OCH3、N(CH3)2、CH2C(O)N(CH3)2、/>
Figure BDA0003952360610000104
更优选OH、OCH3、N(CH3)2、CH2C(O)N(CH3)2，更优选OCH3、CH2C(O)N(CH3)2。
在本发明的具体实施方式中，Ar选自如下结构：
Figure BDA0003952360610000105
Figure BDA0003952360610000106
A5、A6分别独立选自CR27或N且不同时为CR27，其中R27选自H、C1～C3烷基，优选H；R21选自H、C1～C6烷基、-ORa、-NRbRc，优选C1～C3烷基、-ORa、-NRbRc，优选乙基、-ORa、-NRbRc，更优选-ORa。
优选地，Ar选自如下结构：
Figure BDA0003952360610000107
“A5、A6分别独立选自CR27或N且不同时为CR27”，即
Figure BDA0003952360610000108
的结构为如下之一：
Figure BDA0003952360610000109
可选地，
Figure BDA00039523606100001010
选自如下结构：
Figure BDA00039523606100001011
优选
Figure BDA0003952360610000111
优选/>
Figure BDA0003952360610000112
优选/>
Figure BDA0003952360610000113
Figure BDA0003952360610000114
选自如下结构：/>
Figure BDA0003952360610000115
Figure BDA0003952360610000116
优选/>
Figure BDA0003952360610000117
更优选/>
Figure BDA0003952360610000118
/>
Figure BDA0003952360610000119
选自如下结构：
Figure BDA00039523606100001110
，优选/>
Figure BDA00039523606100001111
更优选/>
Figure BDA00039523606100001112
更优选/>
Figure BDA00039523606100001113
Figure BDA00039523606100001114
选自如下结构：/>
Figure BDA00039523606100001115
优选/>
Figure BDA00039523606100001116
进一步地，
Figure BDA00039523606100001117
的结构为/>
Figure BDA00039523606100001118
可选地，Ra、Rb、Rc每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、-C(O)R20，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，Ra、Rb、Rc、Rd每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；
在本发明的具体实施方式中，Ra、Rb、Rc每次出现时独立选自H、甲基。
优选地，Ra为H，Rb为甲基，Rc为甲基。
优选地，Ra为甲基，Rb为甲基，Rc为甲基。
可选地，
Figure BDA0003952360610000121
选自如下结构：
Figure BDA0003952360610000122
Figure BDA0003952360610000123
优选：/>
Figure BDA0003952360610000124
Figure BDA0003952360610000125
，更优选：/>
Figure BDA0003952360610000126
，更优选：/>
Figure BDA0003952360610000127
更优选：/>
Figure BDA0003952360610000128
Figure BDA0003952360610000129
选自如下结构：
Figure BDA00039523606100001210
Figure BDA00039523606100001211
优选：
Figure BDA0003952360610000131
，优选：/>
Figure BDA0003952360610000132
Figure BDA0003952360610000133
更优选：
Figure BDA0003952360610000134
更优选：/>
Figure BDA0003952360610000135
Figure BDA0003952360610000136
选自如下结构：/>
Figure BDA0003952360610000137
更优选：
Figure BDA0003952360610000138
Figure BDA0003952360610000139
为：/>
Figure BDA00039523606100001310
可选地，R1选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R15、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe，其中，烷基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R17、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe。
进一步地，R1选自氢、卤素、氰基、C1～C3烷基、-ORe、-NRfRg，其中，烷基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORe、-NRfRg，优选F、羟基、氨基。
可选地，Re、Rf、Rg每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、-C(O)R20，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基。
可选地，Re、Rf、Rg每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基。
可选地，Re、Rf、Rg每次出现时独立选自H、甲基、乙基。
优选地，Re为H。
优选地，Rf为H，Rg为甲基。
可选地，R1选自H、Cl、Br、I、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、乙基、-CH2OH、-CH2NH2、-NHCH3、-OCH2CH3，优选H、Cl、羟基、氰基、甲基、-NHCH3、-OCH2CH3，更优选H、羟基、甲基，更优选H、甲基，更优选甲基。
在本发明的一些具体实施方式中，上述马库什中
Figure BDA0003952360610000141
为/>
Figure BDA0003952360610000142
键
Figure BDA0003952360610000143
或/>
Figure BDA0003952360610000144
仅是表明其所在的基团连接到本文所示的马库什中时，该键的空间构型基于纸面是朝上/>
Figure BDA0003952360610000145
或朝下/>
Figure BDA0003952360610000146
但不限定其手性碳的构型种类(构型R或S可根据连接处的基团或其自身结构上的取代基不同而改变)，其余类似情况同理。
进一步地，R10、R12、R14、R15、R17、R19、R20、R26每次出现时分别独立选自H、C1～C6烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基。
可选地，R10、R12、R14、R15、R17、R19、R20、R26每次出现时分别独立选自H、C1～C3烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1～C3烷基。
在本发明的具体实施方式中，所述化合物结构选自如下之一：
Figure BDA0003952360610000151
/>
Figure BDA0003952360610000161
/>
Figure BDA0003952360610000171
在本发明中，所述药学上可接受的盐指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括无机酸、有机酸、酸性氨基酸。此处应当理解为只限定了酸的种类，未限定酸的成盐方式和计量个数，上述及其它可与本发明化合物成盐的酸，以任意计量、任意成盐方式与本发明化合物得到的盐化合物，均属于本发明保护的范围。例如，盐酸可形成一盐酸盐或二盐酸盐等，硫酸可形成硫酸盐或硫酸氢盐等，均属于本发明盐的保护范围，其余酸同理。
在本发明的一些具体实施方式中，成盐的酸有甲酸、盐酸、三氟乙酸。
在本发明的一些具体实施方式中，一些化合物的制备分离流动相含有酸，因此得到的盐化合物，包括如下结构：
Figure BDA0003952360610000181
/>
Figure BDA0003952360610000191
本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物活性成份选自前述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶中的一种或两种以上的组合。
本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物活性成份选自前述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶中的一种或两种以上的组合。
本发明还提供了前述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶在制备SOS1抑制剂中的用途。
本发明还提供了前述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶在制备SOS1抑制剂中的用途。
本发明还提供了前述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶在制备用于治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了前述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶在制备用于治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途。
可选地，所述疾病选自：癌症、病原性皮疹病等。
可选地，所述癌症选自：非小细胞肺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、慢性粒细胞白血病、结直肠癌、脑癌、肝癌、肾癌、胃癌、及乳腺癌。
所述病原性皮疹病选自：努南综合症、心面皮肤综合症、I型遗传性牙龈纤维瘤病。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶在制备治疗致使SOS1蛋白过度表达的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶在制备治疗致使SOS1蛋白过度表达的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶在制备治疗SOS1蛋白过度表达所致疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶在制备治疗SOS1蛋白过度表达所致疾病的药物中的用途。
含有本发明化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶的药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。
本发明所述“互变异构体”是指因分子中某原子在两个位置移动而产生的官能团异构体，尤其是分子中存在机动的氢原子，例如酮式和烯醇式互变异构体。
本发明所述“立体异构体”是指分子中原子或原子团互相连接次序相同，但空间排列不同而产生的异构体，包括顺反异构体、旋光异构体、构象异构体。本发明所述立体异构体还包括两种或多种立体异构体的混合物形式，例如对映异构体和/或非对映异构体的任何比例的混合物。
本发明所述“同位素标记物”是指分子中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物可用于药物和/或底物组织分布研究，放射性同位素氚即3H和碳-14即14C因其易于掺入和方便的检测手段而特别可用于该目的，例如，本发明化合物可以富含1％、2％、5％、10％、25％、50％、75％、90％、95％或99％的指定同位素。此外，用较重的同位素例如氘即2H取代的本发明化合物可以提供某些治疗优势。
本发明所述“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明化合物所形成的适合用作药物的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括水、有机溶剂。
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
在本发明中，如无特别说明，其中：
“任选地被一个或多个···取代”是指可以被一个或多个指定的取代基取代，也可以为非取代；“一个或多个”中的“多个”，若未限定，则最小值为2，最大值为被取代基团的可取代位点的数值。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的基团所替换。
“元”代表构成环骨架的环原子数目。
本文所用的化学结构中的术语“氢”或“H”，除非另有说明外，应当被理解为不仅包括1H，还包括氘(2H，D)、氚(3H，T)或其混合。
“氘代同位素衍生物”，是指化合物中一个或多个H原子被D原子取代后得到的相应化合物。
“烷基”，是指脂肪族烃基团，指直链或支链的饱和烃基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。如另外指明，所述烷基可选地被一个或多个适合的取代基所取代。
本发明中使用的C1～Cn包括C1～C2、C1～C3……C1～Cn，n为大于一的整数；作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“C1～C6烷基”是指含有1个至6个碳原子的直链或支链的烷基。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。本发明中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是并环、螺环或桥环。
“环烷基”指具有单环或多环的饱和的碳环烃基。如另外指明，所述环烷基可选地被一个或多个适合的取代基所取代。
“杂环烷基”指具有单环或多环的饱和的环状基团，且其中至少有一个环原子为杂原子，其余环原子为碳。杂原子包括但不限于N、O、S、P、Si等，优选为N、O、S。如另外指明，所述杂环烷基可选地被一个或多个适合的取代基所取代。
“N杂环烷基”指环骨架上含有N原子的环烷基。
“脂杂环基”指环骨架上含有至少一个杂原子且不具备芳香性的杂环化合物形成的取代基团，“脂杂环基”中包含“杂环烷基”。
杂原子包括但不限于O、S、N、P、Si等。
典型的脂杂环基包括但不限于：
Figure BDA0003952360610000221
“芳基”，是指具有芳香性的全碳单环或全碳多环基团，其平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数；典型的芳基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。如另外指明，所述芳基可选地被一个或多个适合的取代基所取代。
“杂芳基”是指具有芳香性的单环或多环基团，且其至少有一个环原子为杂原子，其余环原子为碳。杂原子优选为N、O、S。如另外指明，所述杂芳基可选地被一个或多个适合的取代基所取代。
“N杂芳基”指环骨架上含有N原子的杂芳基。
典型的杂芳基或其互变异构体包括但不限于：
Figure BDA0003952360610000222
“杂环烯酮基”指环内含有至少一个双键，环上含有至少一个C＝O的非芳族的单环或多环基团，且其至少有一个环原子为杂原子，其余环原子为碳。杂原子包括但不限于N、O、S、P、Si等，优选为N、O、S。“5～10元杂环烯酮”例如可以是
Figure BDA0003952360610000231
如另外指明，所述杂环烯酮基可选地被一个或多个适合的取代基所取代。
“吡唑并环基”是指吡唑并单环或多环基团，包括但不限于
Figure BDA0003952360610000232
等。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“羟基”是指-OH。
“(O)”是指＝O，如-C(O)R10是指
Figure BDA0003952360610000233
其余类似情况同理。
“吡啶”结构式为
Figure BDA0003952360610000234
“吡唑”结构式为
Figure BDA0003952360610000235
/>
“吡啶酮”结构式为
Figure BDA0003952360610000236
“哒嗪酮”结构式为
Figure BDA0003952360610000237
“哌啶”结构式为
Figure BDA0003952360610000238
“噻唑”结构式为
Figure BDA0003952360610000239
“咪唑”结构式为
Figure BDA00039523606100002310
本发明的有益效果是：本发明提供了一系列对SOS1蛋白具有明显的抑制作用的化合物，且用药安全性更高，为以SOS1为治疗的靶点的疾病如癌症、病原性皮疹病等的治疗提供新的方案，可用于制备治疗相关疾病的药物，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR的化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用AVANCE NEO 400MHzBruker仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定是用ISQ-EC Thermo Fisher LC-MS仪器。Prep-HPLC是GX-281Gilson色谱仪，分离方法有：(方法1)Sun Fire Prep C18 OBDTM 5S，30×150mmColumn，0.04％ HCl水溶液/乙腈；(方法2)Sun Fire Prep C18 OBDTM 5S，30x150mmColumn，0.02％ TFA水溶液/乙腈；(方法3)Sun Fire Prep C18 OBDTM 5μL，30x150mmColumn，0.06％甲酸水溶液/乙腈；(方法4)Xbridge Prep C18 OBDTM 55μ，30x150mmColumn，10mM NH4HCO3水溶液/乙腈。
本发明实施例中的起始原料是已知的，并且可以在市场上买到，或者可以按照本领域的已知方法合成得到。
本发明所使用的溶剂，若无特殊说明，是指可经市售获得。
实施例中若无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
本发明中涉及的化学缩写简称具有以下意义：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
LiHMDS：双(三甲基硅基)胺基锂
DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
BOP：苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐
T3P：1-丙基磷酸酐
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Prep-HPLC：制备型高效液相色谱仪
实施例1(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000251
步骤a):1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮的制备
将1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯(10.0g,37.184mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(17.4g,48.045mmol)、Pd(PPh3)Cl2(2.6g,3.716mmol)、三乙胺(7.5g,74.257mmol)加入1,4二氧六环(100mL)中，氮气置换三次，升温至80℃反应过夜。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入2M的稀盐酸调至pH＝2-3，室温搅拌1h，浓缩除去溶剂，将饱和碳酸氢钠水溶液加入混合物中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，以饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1)，得1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮，产率95.2％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.73(s,1H),8.64(s,1H),2.77(s,3H)。
步骤b):(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮(8.2g,35.193mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.1g,42.149mmol)和THF(100mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，室温下加入钛酸四乙酯(18.5g，52.632mmol，65％)，加毕，升温至回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加水(100mL)，析出大量固体，过滤，滤液以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，以饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：337.2[M+H]+。
步骤c)：(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐的制备
将(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚硫酰胺(10.8g,32.143mmol)和四氢呋喃/水混合液(100mL,v/v＝98/2)加入反应瓶中，搅拌溶解，在-78℃搅拌条件下，缓慢加入NaBH4(2.4g,63.158mmol)，加毕，维持-78℃反应1h。反应结束后，自然升温至室温，加入饱和食盐水(100mL)淬灭反应，分液，有机相再用饱和氯化钠水溶液洗一次，干燥浓缩，残余物硅胶柱层析纯化收集目标成分，所得中间体溶于THF(50mL)中，加盐酸二氧六环溶液(4M,30mL)，室温搅拌3h，将溶剂减压浓缩干，所得固体加乙酸乙酯室温打1h，过滤收集固体得(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐，产率49.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,3H),8.79(s,1H),8.51(s,2H),4.75(s,1H),1.60(d,J＝8.0Hz,3H)。
步骤d)：2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酸(5.0g,20.492mmol)、二甲胺盐酸盐(2.0g,24.691mmol)、T3P(20.0g,30.488mmol，50wt％乙酸乙酯溶液)加入二氯甲烷(60mL)中，冰水浴下滴加DIPEA(8.0g,62.016mmol),加毕，自然升至室温，继续搅拌反应1h。反应结束后，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，1M稀盐酸(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)，得2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率90.2％；ESI-MS(m/z)：272.0[M+H]+。
步骤e)：2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(1.5g，5.535mmol)和联硼酸频那醇酯溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(440.0mg,0.603mmol)和醋酸钾(1.1g,11.224mmol)，氮气置换三次进行氮气保护，升温至95℃油浴中反应5h。反应结束后，冷却至至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)，得2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率80.5％；ESI-MS(m/z)：320.2[M+H]+。
步骤f)：6-溴-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(8.0g，34.934mmol)和乙腈(4.4g,104.802mmol)加入到耐压封口反应瓶中，加盐酸的二氧六环溶液(4M，40mL)，密封后升温至100℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，所得固体加入甲基叔丁基醚，用稀氨水调至碱性，充分搅拌除去未反应完全的原料。过滤，滤饼减压真空干燥，得6-溴-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，产率91.3％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.14(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),1.60(s,3H)；ESI-MS(m/z)：239.0[M+H]+。
步骤g):2-(2-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将6-溴-2-甲基喹唑啉-4(1.8g，7.563mmol)、2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(2.4g，9.076mmol)、1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)混合溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解，加入Pd(PPh3)4(810mg,0.701mmol)和Cs2CO3(5.0g,15.337mmol)，氮气保护下升温至90℃反应3h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，有大量固体析出，在室温下充分搅拌1h，过滤，滤饼用水淋洗(20mL×2)，真空干燥，得2-(2-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率46.2％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-7.28(m,3H),3.89(s,3H),3.64(s,2H),3.04(s,3H),2.85(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：352.2[M+H]+。
步骤h):2-(4-(4-氯2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(2-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(0.46g，1.311mmol)和甲苯(5mL)中，氮气保护下加入三氯氧磷(320mg,2.105mmol)和DIPEA(250.0mg,1.938mmol)，加毕，升温至回流反应2h。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8-9，用乙酸乙酯萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)，得2-(4-(4-氯2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率95.2％；ESI-MS(m/z)：370.1[M+H]+。
步骤i)：(R)-2-(2-甲氧基-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基(苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(4-(4-氯2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(300mg，0.813mmol)和(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(270mg,0.996mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，加入DIPEA(310mg,2.403mmol)，加毕，升温至80℃反应2h。反应结束后，冷却至室温，加饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)，得(R)-2-(2-甲氧基-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基(苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率89.1％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,2H),8.12(s,2H),7.67-7.75(m,2H),6.96-7.08(m,3H),4.28-4.33(m,3H),3.79(s,3H),3.62(s,2H),2.98(s,3H),2.89(s,3H),2.45(s,3H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：568.2[M+H]+。
步骤j-k)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将(R)-2-(2-甲氧基-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基(苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(410mg，0.723mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下加入BBr3(1M,3.6mL,3.615mmol)，加毕，升温至室温反应2h。反应结束后，在搅拌条件下将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将所得残余物溶于甲醇(10mL)中，加入铁粉(157.0mg，2.804mmol)和饱和氯化铵水溶液(3mL)，升温至回流反应3h。结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率55.6％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),9.78(s,1H),8.61(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz，1H),8.14(s,1H),7.92-7.95(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz，1H),7.18-7.2(m,3H),6.89(d,J＝8.0Hz，2H),6.67(s,1H),5.54-5.62(m,3H),3.65(s,2H),3.05(s,3H),2.86(s,3H),2.42(s,3H),1.58(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：524.2[M+H]+。
实施例2(S)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000281
制备方法参考实施1，得(S)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率45.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),9.78(s,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,3H),6.88(d,J＝11.6Hz,2H),6.70(s,1H),5.59(t,J＝7.2Hz,1H),5.53(s,2H),3.65(s,2H),3.05(s,3H),2.86(s,3H),2.41(s,3H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：524.2[M+H]+。
实施例3(R)-2-(2-羟基-4-(2-间乙基-4-((1-(间甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000282
步骤a)：(R)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将1-(间甲苯基)乙烷-1-酮(5.0g,37.313mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.4g,44.628mmol)溶解在THF(100mL)中，室温下加入含量为65％的钛酸四乙酯(17.1g，48.684mmol)，加毕，升温至回流反应过夜。反应结束后，将反应液冷却至室温，加水(100mL)淬灭反应，有大量固体析出，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用食盐水洗涤(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(R)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺，产率86.2％；ESI-MS(m/z)：238.1[M+H]+。
步骤b)：(R)-1-(间甲苯基)乙烷-1-胺盐酸盐的制备
将(R)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)亚乙基)丙烷-2-亚硫酰胺(7.6g，32.068mmol)溶于四氢呋喃/水混合溶剂(100mL,v/v＝98/2)中，-78℃搅拌条件下缓慢加入NaBH4(2.4g,50.000mmol)，加毕，维持-78℃反应1h。反应结束后，将反应液升至室温，加入饱和食盐水(50mL)，分液，有机相再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，收集目标成分。将所得产品溶于THF(50mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4M,20mL)，室温搅拌反应3h，将溶剂减压浓缩干，所得固体用乙酸乙酯(50mL)室温打浆1h，过滤，真空干燥，得(R)-1-(间甲苯基)乙烷-1-胺盐酸盐，产率73.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,3H),7.17-7.35(m,4H),2.32(s,3H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：136.1[M+H]+。
步骤c):(R)-2-(2-甲氧基-4-(2-间乙基-4-((1-(间甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(4-(4-氯2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(180mg，0.488mmol)和(R)-1-(间甲苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(103mg,0.602mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，加入DIPEA(194mg,1.504mmol)，加毕，升温至80℃反应2h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)，得(R)-2-(2-甲氧基-4-(2-间乙基-4-((1-(间甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率90.3％；ESI-MS(m/z)：469.3[M+H]+。
步骤d):(R)-2-(2-羟基-4-)2-间乙基-4-((1-(间甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将(R)-2-(2-甲氧基-4-(2-间乙基-4-((1-(间甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(210mg，0.449mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，0℃搅拌条件下加入BBr3(1M,2.0mL,2.000mmol)加毕，室温反应2h。将反应液倒入冰水中淬灭，用二氯甲烷(20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(2-羟基-4-)2-间乙基-4-((1-(间甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率41.4％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.69(s,1H),9.78(s,1H),8.61(s,1H),8.49(d,J＝8.0Hz，1H),8.14(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz，1H),7.63(d,J＝8.0Hz，1H),7.17-7.28(m,6H),7.03(d,J＝8.0Hz，1H),5.63-5.70(m,1H),3.65(s,2H),3.05(s,3H),2.86(s,3H),2.41(s,3H),2.29(s,3H),1.5(d,J＝8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：455.2[M+H]+。
实施例4(R)-2-(二甲基氨基)-6-(2-甲基-4-((1-(间甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-醇甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000301
步骤a)：6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺的制备
将2-氨基-3-甲氧基-5-溴吡啶(3.0g，14.778mmol)、异硫氰酰甲酸乙酯(1.9g，14.778mmol)和1,4-二氧六环(30mL)加入反应瓶中，室温反应2h，反应结束后，向反应液中加入石油醚(30mL)，搅拌10min，有固体析出，过滤，收集滤饼，干燥，得淡黄色固体备用。将盐酸羟胺(5.1g，73.891mmol)和甲醇/乙醇混合液(1:1,50mL)加入反应瓶中，室温搅拌条件下滴加DIPEA(5.7g，44.335mmol)，滴加完毕，保持室温搅拌10min，全量加入之前步骤所得的淡黄色固体，将反应液升温至60℃，搅拌反应2h，将反应液冷却至室温后，减压浓缩，残余物中加水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(120mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物以硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:3)，得6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺，产率77.9％；ESI-MS(m/z)：242.9[M+H]+。
步骤b)：6-溴-8-甲氧基-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺的制备
将6-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g，4.132mmol)和DMF(10mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，0℃搅拌条件下缓慢加入氢化钠(580mg，14.463mmol)，保持0℃下搅拌15min，滴加碘甲烷(1.3g，9.909mmol)，滴加完毕后，将反应液升温至室温，搅拌反应30min，加入冰水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(120mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入石油醚/乙酸乙酯混合液(20mL,v/v＝10/1)，搅拌30min，过滤，滤饼室温真空干燥，得6-溴-8-甲氧基-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺，产率98.2％；ESI-MS(m/z)：271.0[M+H]+。
步骤c)：6-(2-(二甲基氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将6-溴-8-甲氧基-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺(1.1g，4.074mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.4g，4.889mmol)、Cs2CO3(2.7g,8.148mmol)、Pd(PPh3)4(474mg,0.407mmol)溶解在1.4-二氧六环(15mL)和水(3mL)中，氮气置换三次，将反应液升温至90℃搅拌反应4h，反应结束后，将反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(120mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物以硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:20)，得6-(2-(二甲基氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，产率90.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.70(s,1H),8.35(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(s,1H),4.05(s,3H),3.04(s,6H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：351.1[M+H]+。
步骤d):6-(4-氯-2-甲基喹唑啉-6-基)-8-甲氧基-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的制备
将6-(2-(二甲基氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，1.428mmol)、DIPEA(272mg，2.142mmol)和甲苯(5mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入三氯氧磷(352mg,2.285mmol),氮气置换三次，将反应升温至回流搅拌反应2h，冷却至室温，冰水浴下加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得6-(4-氯-2-甲基喹唑啉-6-基)-8-甲氧基-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；产率93.2％；ESI-MS(m/z)：369.1[M+H]+。
步骤e)：(R)-6-(2-(二甲基氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
将6-(4-氯-2-甲基喹唑啉-6-基)-8-甲氧基-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(245mg,0.664mmol)、(R)-1-(间甲苯基)乙-1-胺盐酸盐(126mg,0.732mmol)和DIPEA(214mg,1.653mmol)溶解在DMSO(3mL)中，将反应液升温至80℃搅拌反应2h，反应结束后，将反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得(R)-6-(2-(二甲基氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺，产率51.8％；ESI-MS(m/z):468.2[M+H]+。
步骤f)：(R)-2-(二甲基氨基)-6-(2-甲基-4-((1-(间甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-醇甲酸盐的制备
将氢化钠(40mg，1.000mmol)和DMF(1mL)加入反应瓶中，加入乙硫醇(106mg，2.000mmol)，室温搅拌30min，加入(R)-6-(2-(二甲基氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.214mmol)，将反应液升温到65℃搅拌3h，将反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(二甲基氨基)-6-(2-甲基-4-((1-(间甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-8-醇甲酸盐，产率36.0％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.65(s,1H),8.75(s,1H),8.72(s,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.19(m,4H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),5.69(t,J＝7.6Hz,1H),3.06(s,6H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：454.2[M+H]+。
实施例5(R)-6-(4-(((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(二甲氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-醇甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000321
制备方法参考实施例1的步骤i-k，得(R)-6-(4-(((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(二甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-醇甲酸盐，两步总产率7.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),10.65(s,1H),8.75(s,1H),8.69(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,2H),6.70(s,1H),5.64-5.51(m,3H),3.06(s,6H),2.42(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：523.2[M+H]+。
实施例6(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶基-6-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000331
将(R)-6-(2-(二甲基氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(80mg,0.141mmol)和甲醇(2mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，依次加入铁粉(40mg,0.705mmol)和饱和氯化铵水溶液(2mL)，将反应液升温至回流搅拌反应4h，反应结束后，将反应液冷却至室温，加水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，铺硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶基-6-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐，产率36.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.87(s,1H),8.73(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,2H),6.71(s,1H),5.61-5.54(m,3H),4.07(s,3H),3.05(s,6H),2.42(s,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z):537.2[M+H]+。
实施例7(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000332
步骤a)：2-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)乙腈的制备
将5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(10.0g，45.949mmol)、乙腈(1.8g，45.949mmol)和干燥四氢呋喃(100mL)加入反应瓶中，氮气置换3次，滴加LiHMDS的四氢呋喃溶液(90mL,1N)，滴加完毕后，反应液在室温搅拌1h。再次加入乙腈(1.8g，45.949mmol)，滴加LiHMDS四氢呋喃溶液(90mL,1N)，反应液在室温搅拌2h，反应结束后，将反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝5/1)，得2-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)乙腈，产率52.7％；ESI-MS(m/z)：226.9[M+H]+。
步骤b)：6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的制备
将O-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(10.2g，35.894mmol)和1,4-二氧六环(25mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，氮气置换3次，将反应液冷却至0℃，加入70％高氯酸(4.2mL，47.788mmol)，反应液在0℃搅拌30min，加入冰水(100mL)，过滤，将滤饼溶于二氯甲烷中(120mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入2-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)乙腈(5.4g，23.893mmol)，室温搅拌2h，减压浓缩，残余物加甲醇(150mL)将其全部溶解，加入碳酸钾(10.1g，71.681mmol)，搅拌2h，加水(150mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，得6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，产率22.0％；ESI-MS(m/z)：242.0[M+H]+
步骤c)：6-溴-4-甲氧基-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的制备
将6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.9g，7.884mmol)，碘甲烷(3.9g,27.594mmol)，DIPEA(3.6g,27.594mmol)和DMF(20mL)加入厚壁耐压封口反应瓶中，将反应液升温至90℃搅拌2h，反应结束后，将反应液冷却至室温，加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(120mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得6-溴-4-甲氧基-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，产率46.1％；ESI-MS(m/z)270.0[M+H]+。
步骤d)：6-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将6-溴-4-甲氧基-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g,3.717mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.3g,4.461mmol)、Cs2CO3(2.4g,7.434mmol)、Pd(PPh3)4(215mg,0.186mmol)、1.4-二氧六环(15mL)和水(3mL)加入反应瓶中，氮气置换三次，将反应液升温至90℃搅拌4h，将反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(120mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得6-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，产率98.5％；ESI-MS(m/z)：350.2[M+H]+。
步骤e-g)：(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
制备方法参考实施例1的相应步骤，得(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐，产率55.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.73(d,J＝5.2Hz,2H),8.47(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,2H),6.71(s,1H),5.93(s,1H),5.62(t,J＝7.2Hz,1H),5.56(s,2H),4.03(s,3H),2.93(s,6H),2.43(s,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：536.1[M+H]+。
实施例8(R)-6-(4-(((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000351
将氢化钠(30mg，0.750mmol)和DMF(1mL)加入反应瓶中，加入乙硫醇(106mg，1.500mmol)，在室温搅拌30min后，加入(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺(50mg，0.092mmol)，将反应液升温至70℃搅拌过夜。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-6-(4-(((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇甲酸盐，产率16.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),10.30(s,1H),8.61(s,2H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.88(s,2H),6.70(s,1H),5.93(s,1H),5.60(s,1H),5.55(s,2H),2.92(s,6H),2.41(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：522.1[M+H]+。
实施例9(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000352
步骤a)：(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
将(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(700mg，1.542mmol)、联硼酸频那醇酯(470mg，1.850mmol)、醋酸钾(302mg,3.084mmol)和Pd(dppf)Cl2(113mg,0.154mmol)和1,4-二氧六环(10mL)加入反应瓶中，氮气置换三次，将反应液升温至90℃搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-胺，产率88.6％；ESI-MS(m/z)：503.2[M+H]+。
步骤b)：4-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺的制备
将2-氨基-4,6-二氯吡啶(10.0g，67.012mmol)、氢氧化钠(16.2g，0.407mol)和甲醇(100mL)加入反应瓶中，将反应液升温至回流状态搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残余物加水(250mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得4-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺，产率43.4％；ESI-MS(m/z)：159.0[M+H]+。
步骤c)：N-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺的制备
将4-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺(4.6g，29.003mmol)、对甲苯磺酰氯(6.1g，31.904mmol)溶于吡啶(30mL)中，将反应液升温至80℃搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残余物加水(150mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得N-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺，产率99.2％；ESI-MS(m/z)：313.0[M+H]+。
步骤d)：(E)-2-(4-氯-6-甲氧基-2-(甲苯磺酸基)吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将N-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(5.0g,15.990mmol)溶于DMF(50mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(959mg，23.985mmol)，反应液在0℃搅拌30min，加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(6.6g，39.974mmol)，将反应液升温至50℃反应3h。反应结束后，冷却至室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得(E)-2-(4-氯-6-甲氧基-2-(甲苯磺酸基)吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率91.2％；ESI-MS(m/z)：398.0[M+H]+。
步骤e)：7-氯-5-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺的制备
将(E)-2-(4-氯-6-甲氧基-2-(甲苯磺酸基)吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺(5.8g，14.580mmol)、三氟乙酸酐(25mL)和二氯甲烷(50mL)加入反应瓶中，反应液在35℃搅拌24h。反应结束后，减压浓缩除去三氟乙酸酐，残余物加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(200ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得7-氯-5-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺，产率39.5％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(s,1H),5.95(d,J＝1.6Hz,1H),4.05(s,3H),2.79(s,6H)；ESI-MS(m/z)：226.0[M+H]+。
步骤f)：(R)-6-(2-(二甲基氨基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
将7-氯-5-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(124mg，0.546mmol)、(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-胺(250mg，0.497mmol)、碳酸铯(327mg，0.994mmol)和Pd(pph3)4(58mg，0.050mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，氮气置换三次，将反应液升温至90℃搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得(R)-6-(2-(二甲基氨基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺，产率53.4％；ESI-MS(m/z)：566.2[M+H]+。
步骤g)：(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
将(R)-6-(2-(二甲基氨基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(150mg，0.265mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入铁粉(75mg，1.325mmol)和饱和氯化铵水溶液(2mL)，将反应液升温至回流搅拌反应2h。反应结束后，冷却至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐，产率89.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.14(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.15(s,1H),6.90(d,J＝11.6Hz,2H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(s,1H),5.62(t,J＝7.2Hz,1H),5.56(s,2H),4.17(s,3H),2.75(s,6H),2.42(s,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：536.2[M+H]+。
实施例10(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000381
步骤a)：N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺的制备
将5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(3.0g，14.775mmol)和吡啶(30mL)加入反应瓶中，室温下加入对甲苯磺酰氯(3.1g，16.253mmol)，维持80℃搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残余物加二氯甲烷(100mL)溶解，饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺，产率73.9％；ESI-MS(m/z)：356.9[M+H]+。
步骤b)：2-(5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将氢化钠(655mg，16.397mmol，60％)和DMF(8mL)加入反应瓶中，氮气置换三次，室温搅拌5min，冰水浴下将N-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(3.9g，10.918mmol)的DMF(20mL)溶液滴加到反应液中，保持冰水浴继续搅拌30min。将N,N-二甲基-1-溴乙酰胺(3.6g，21.836mmol)的DMF(10mL)溶液滴加到反应液中，自然升至室温搅拌过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得2-(5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺，无需进一步纯化直接用于下一步反应；ESI-MS(m/z)：442.3[M+H]+。
步骤c)：6-溴-8-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺的制备
将2-(5-溴-3-甲氧基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺(12.0g，10.918mmol，粗品)和二氯甲烷(50mL)加入反应瓶中，室温搅拌下加入三氟乙酸酐(5.7g，27.295mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，将反应液减压浓缩干，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝7/3)，得6-溴-8-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺，产率30.5％；ESI-MS(m/z)：270.2[M+H]+。
步骤d-e)：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
制备方法参考实施例9的步骤f-g，得(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐，产率15.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.67(brs,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.98(s,1H),6.92(s,1H),6.88(s,1H),6.70(s,1H),5.69-5.59(m,1H),5.55(s,2H),4.06(s,3H),2.78(s,6H),2.43(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：536.2[M+H]+。
实施例11(R)-6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003952360610000391
步骤a)：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将6-溴-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(3.00g,12.549mmol)和DMF(30mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入双联频哪醇硼酸酯(5.42g,21.344mmol)、醋酸钾(2.46g,25.066mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.46g,0.629mmol)和二氧六环(30mL)，氮气置换3次，升温至90℃反应15h，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品硅胶柱纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/50)，再以乙酸乙酯/石油醚＝1/5混合溶剂打浆30min，抽滤，滤饼50℃减压干燥1h，得2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮，产率20.3％；ESI-MS(m/z)：287.1[M+H]+。
步骤b)：6-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺的制备
将4,6-二氯吡啶-2-胺(12.00g,73.620mmol)和甲醇(150mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入氢氧化钠(20.61g,515.250mmol)，升温至回流反应48h，反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)，滴加1M盐酸溶液至pH＝6-7，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得6-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺，产率54.8％；ESI-MS m/z：159.0[M+H]+。
步骤c)：N-(6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺的制备
将6-氯-4-甲氧基吡啶-2-胺(6.398g,40.343mmol)溶于吡啶(30mL)中，加入对甲苯磺酰氯(9.229g,48.411mmol)，升温至80℃反应7h，反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释，分液，有机相依次用1M氯化氢水溶液(50mL×2)、饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/10)，得N-(6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺，产率84.9％；ESI-MS(m/z)：313.0[M+H]+。
步骤d)：(E)-2-(6-氯-4-甲氧基-2-(甲苯基氨基)吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将N-(6-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(5.00g,15.986mmol)溶于DMF(60mL)中，氮气置换3次，0℃搅拌5min，加入NaH(0.768g,19.200mmol)，0℃搅拌30min，加入N,N-二甲基溴乙酰胺(6.63g,39.935mmol)，加毕，升温至50℃反应2h，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释，分液，有机相依次用水(30mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得(E)-2-(6-氯-4-甲氧基-2-(甲苯基氨基)吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率92.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(m,J＝8.0Hz,2H),7.40(m,J＝8.0Hz,2H),6.85(s,1H),6.73(s,1H),4.85(s,2H),3.81(s,3H),3.07(s,3H),2.83(s,3H),2.38(s,3H)；ESI-MS(m/z)：398.0[M+H]+。
步骤e)：5-氯-7-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺的制备
将(E)-2-(6-氯-4-甲氧基-2-(甲苯基氨基)吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺(5.914g,14.864mmol)和二氯甲烷(100mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入三氟乙酸酐(18mL)，升温至回流反应48h，冷却至室温，将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)、饱和食盐水洗涤(50ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得粗品硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得5-氯-7-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺，产率65.3％；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.17(s,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(s,1H),3.85(s,3H),2.78(s,6H)；ESI-MS(m/z)：226.0[M+H]+。
步骤f)：6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将5-氯-7-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(1.00g,4.431mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)中，再依次加入2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.82g,6.360mmol)、碳酸铯(2.89g,8.870mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.48g,0.656mmol)和水(5mL)，升温至100℃反应20h，将反应液冷却至室温，加水(50mL)和二氯甲烷(100mL)稀释，抽滤，滤液分液，有机相依次用饱和氯化铵水溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得粗品经硅胶柱纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，产率83.5％；ESI-MS(m/z)：350.1[M+H]+。
步骤g)：5-(4-氯-2-甲基喹唑啉-6-基)-7-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺的制备
将6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(85mg,0.243mmol)和甲苯(2mL)加入反应瓶中，再加入N,N-二异丙基乙胺(173mg,1.339mmol)，三氯氧磷(56mg,0.365mmol)，氮气置换3次，升温至90℃反应1h，将反应液冷却至室温，倾入冰水(10mL)中，加二氯甲烷(20mL)萃取，有机相以饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得5-(4-氯-2-甲基喹唑啉-6-基)-7-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺，产率92.1％；ESI-MS(m/z)：368.1[M+H]+。
步骤h)：(R)-6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
将5-(4-氯-2-甲基喹唑啉-6-基)-7-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(82mg,0.223mmol)和二甲基亚砜(1mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入(R)-1-(间甲苯基)乙-1-胺盐酸盐(38mg,0.221mmol)，N,N-二异丙基乙胺(72mg,0.557mmol)，氮气置换3次，升温至80℃反应1h，50℃反应48h，反应结束后，加乙酸乙酯(20mL)和饱和食盐水(20ml)稀释，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得粗品经制备薄层层析纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得(R)-6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺，产率33.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,2H),7.96(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),7.17-7.24(m,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.65(q,J＝7.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.33(s,6H),2.47(s,3H),2.26(s,3H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：467.3[M+H]+。
实施例12(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000421
步骤a)：(R)-6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
将5-氯-7-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(124mg,0.549mmol)加入1,4-二氧六环(2mL)中，再依次加入(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-胺(250mg,0.498mmol)、碳酸铯(326mg,1.000mmol)、Pd(PPh3)4(58mg,0.050mmol)和水(0.5mL)，氮气置换3次，升温至90℃反应15h，反应结束后，将反应液冷却至室温，加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，抽滤，滤液分液，有机相以饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得(R)-6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺，产率52.7％；ESI-MS(m/z)：566.2[M+H]+。
步骤b)：(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
将(R)-6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(162mg,0.286mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入铁粉(80mg,1.432mmol)和饱和氯化铵水溶液(2ml)，升温至回流反应1h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，抽滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-N-(1-(3-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲基氨基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐，产率41.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.54(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),6.68(s,1H),6.62(s,1H),5.48-5.61(m,3H),3.86(s,3H),3.33(s,6H),2.44(s,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：536.1[M+H]+。
实施例13(R)-6-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(二甲氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000431
将(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(2-(二甲氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基喹唑啉-4-胺(120mg，0.224mmol)和二氯甲烷(4mL)加入到反应瓶中，在冰水浴下缓慢滴加三溴化硼(560mg，2.241mmol)。滴加完毕后，维持室温搅拌反应1h。反应结束后，加甲醇(10mL)淬灭反应，将反应液减压浓缩干，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-6-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(二甲氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇甲酸盐，产率59.5％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(brs,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.97(s,1H),6.91(s,1H),6.88(s,1H),6.70(s,1H),5.65-5.58(m,1H),5.55(s,2H),2.79(s,6H),2.42(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：522.2[M+H]+。
实施例14(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基-4-(噻唑-2-基甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000432
步骤a):2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺的制备
将2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙腈(2.0g，8.889mmol)和浓盐酸(5mL)加入反应瓶中，升温至90℃反应2h。反应结束后，冷却至室温，加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：244.0[M+H]+。
步骤b):2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙硫酰胺的制备
将2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(1.5g，6.173mmol)，Lawesson’s reagent(3.0g，7.426mmol)和THF(30mL)加入到反应瓶中，升温至60℃反应1h，反应结束后，加水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙硫酰胺，产率87.5％；ESI-MS(m/z)：260.1[M+H]+。
步骤c):2-(4-溴-2-甲氧基苄基)噻唑的制备
将2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙硫酰胺(0.9g，3.475mmol)、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(0.7g，4.167mmol)加入乙醇(10mL)和浓盐酸(1mL)混合溶剂中，升温至70℃反应5h。反应结束后，减压蒸除乙醇，加水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)，得2-(4-溴-2-甲氧基苄基)噻唑，产率86.7％，ESI-MS(m/z)：284.1[M+H]+。
步骤d):6-(3-甲氧基-4-(噻唑-2-基甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将2-(4-溴-2-甲氧基苄基)噻唑(450mg，1.591mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(501mg，1.751mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入Pd(PPh3)4(185mg,0.160mmol)和Cs2CO3(1.1g,3.500mmol)，氮气置换三次，升温至90℃反应。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，有大量固体析出，在室温下充分搅拌1h，过滤，滤饼用水淋洗(20mL×2)，真空干燥得6-(3-甲氧基-4-(噻唑-2-基甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，产率60.0％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.02-7.18(m,4H),4.30(s,2H),3.83(s,3H)；ESI-MS(m/z)：364.1[M+H]+。
步骤e):2-(4-(4-氯-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苄基)噻唑的制备
将6-(3-甲氧基-4-(噻唑-2-基甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(311mg，0.853mmol)和DIPEA(167mg，0.129mmol)溶解在甲苯(5mL)中，加入POCl3(209mg,0.136mmol)，氮气置换三次后，升温至120℃搅拌反应2h。反应结束后，冷却至0℃加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)萃灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得2-(4-(4-氯-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苄基)噻唑，产率92.2％；ESI-MS(m/z)：381.1[M+H]+。
步骤f):(R)-6-(3-甲氧基-4-(噻唑-2-基甲基)苯基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
将2-(4-(4-氯-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苄基)噻唑(302mg,0.793mmol)、(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(235mg,0.871mmol)、DIPEA(256mg,1.983mmol)和DMSO(3mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，升温至至80℃反应2h。反应结束后，冷却至室温，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝20:1)，得(R)-6-(3-甲氧基-4-(噻唑-2-基甲基)苯基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺，产率30.5％；ESI-MS(m/z):579.1[M+H]+。
步骤g)：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基-4-(噻唑-2-基甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
将(R)-6-(3-甲氧基-4-(噻唑-2-基甲基)苯基)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(150mg，0.259mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入铁粉(73mg，1.295mmol)和饱和氯化铵水溶液(2mL)，升温至回流搅拌2h。反应结束后，冷却至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)，铺硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基-4-(噻唑-2-基甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐，产率73.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.66(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝10.4Hz,2H),7.53(s,1H),7.42(s,2H),7.37(s,1H),6.9(s,1H),6.87(s,1H),6.69(s,1H),5.61(t,J＝7.2Hz,7.2Hz,1H),5.54(s,2H),4.33(s,2H),3.92(s,3H),2.42(s,3H),1.58(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：550.0[M+H]+。
实施例15(R)-5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(噻唑-2-基甲基)苯酚甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000451
制备方法参考实施例13，得(R)-5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(噻唑-2-基甲基)苯酚甲酸盐，产率28.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),9.87(s,1H),8.62(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.62(m,2H),7.53(s,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,1H),6.86(d,1H),6.69(s,1H),5.59(t,J＝7.6Hz,7.6Hz,1H),5.54(s,2H),4.29(s,2H),2.41(d,J＝2.4Hz,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：535.2[M+H]+。
实施例16(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000461
步骤a)：乙基2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酰亚胺盐酸盐的制备
将2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙腈(2.0g，8.889mmol)、乙酰氯(3.4g，44.444mmol)和乙醇(20mL)加入反应瓶中，氮气保护下室温搅拌反应3h。反应结束后，减压蒸除乙醇，残余物中加入甲基叔丁基醚(50mL)，室温下充分搅拌1h，过滤，滤饼减压干燥得2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酰氨基甲酸乙酯盐酸盐，产率88.8％，ESI-MS(m/z)：272.0[M+H]+。
步骤b)：2-(4-溴-2-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑的制备
将乙基2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酰亚胺盐酸盐(1.1g，3.583mmol)，甲氨基乙醛缩二甲醇(512mg，4.300mmol)溶于乙醇(15mL)中，将反应液升温至回流搅拌反应1h，加浓盐酸(2mL)，继续搅拌2h。反应结束后，将反应液冷却到室温，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯(100mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得2-(4-溴-2-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，产率42.9％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.99(m,3H),6.79-6.83(m,2H),3.98(s,2H)，3.82(s,3H)，3.47(s,3H)；ESI-MS(m/z)：281.0[M+H]+。
步骤c-f)：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
制备方法参考实施例14，得(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4-胺甲酸盐，产率23.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.62(s,1H),8.41(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(s,2H),7.05(s,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.87(s,1H),6.78(s,1H),6.69(s,1H),5.66-5.49(m,3H),4.01(s,2H),3.94(s,3H),3.54(s,3H),2.41(s,3H),1.57(d,J＝5.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：547.2[M+H]+。
实施例17(R)-5-(4-(((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)苯酚甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000471
制备方法参考实施例13，得(R)-5-(4-(((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)苯酚甲酸盐，产率15.6％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),11.42(s,1H),8.60(s,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,2H),6.91-6.78(m,3H),6.69(s,1H),5.59(t,J＝7.2Hz,7.2Hz,1H),5.54(s,2H),4.01(s,2H),3.59(s,3H),2.41(s,3H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：533.2[M+H]+。
实施例18(R)-2-(5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000472
步骤a)：(R)-N,N-二甲基-2-(5-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺的制备
将(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯硼-2-基)喹唑啉-4-胺(130mg,0.259mmol)、2-(5-溴-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺(88mg，0.337mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)和Cs2CO3(169mg，0.518mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)中，氮气置换三次，升温至90℃反应。反应结束后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相以饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得(R)-N,N-二甲基-2-(5-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺，产率94.4％；ESI-MS(m/z)：556.2[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐的制备
将(R)-N,N-二甲基-2-(5-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺(136.2mg，0.246mmol)和甲醇(5mL)加入反应瓶中，加入铁粉(55.1mg，0.984mmol)和饱和氯化铵水溶液(1mL)，将反应液升温至回流状态搅拌2h，反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤，滤液再加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法1)，得(R)-2-(5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐，产率50.4％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.93(s,1H),10.69(s,1H),9.33(s,1H),9.27(s,1H),9.05(s,1H),8.27-29(m,1H),7.92(s,1H),7.30(s,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),5.76-5.81(m,1H),4.95(s,4H),3.09(s,3H),2.89(s,3H),2.66(s,3H),1.72(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：526.2[M+H]+。
实施例19(R)-6-(2-(二甲氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(1-间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺甲酸盐制备
Figure BDA0003952360610000481
将6-(4-氯-2-甲基喹唑啉-6-基)-8-甲氧基-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(245mg，0.665mmol)、(R)-1-(间甲苯基)乙基-1-胺盐酸盐(125mg，0.731mmol)、DIPEA(214mg，1.663mmol)溶解在DMSO(3mL)中，将反应体系升温至80℃反应2h。反应结束后，冷却至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-6-(2-(二甲氨基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(1-间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺甲酸盐，产率51.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.87(s,1H),8.72(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.31-7.19(m,3H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),5.68(m,1H),4.07(s,3H),3.05(s,6H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：468.2[M+H]+。
实施例20(R)-6-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000482
制备方法参考实施例19，得(R)-6-(2-(二甲氨基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(1-(间-甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺甲酸盐，产率99.2％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.72(d,J＝10.4Hz,2H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.15(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.19(m,3H),7.07-6.99(m,2H),5.93(s,1H),5.68(q,J＝7.6Hz,1H),4.03(s,3H),2.93(s,6H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：467.2[M+H]+。
实施例21(R)-2-(二甲氨基)-6-(2-甲基-4-((1-(间甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000491
制备方法参考实施例8，得(R)-2-(二甲氨基)-6-(2-甲基-4-((1-(间-甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇甲酸盐，产率31.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.29(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.20(m,3H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(s,1H),5.93(s,1H),5.67(q,J＝7.2Hz,1H),2.92(s,6H),2.41(s,3H),2.29(s,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：453.2[M+H]+。
实施例22(R)-7-(4-((1-(3-胺-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(二甲氨基)吲哚嗪-5-醇甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000492
制备方法参考实施例8，得(R)-7-(4-((1-(3-胺-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(二甲氨基)吲哚嗪-5-醇甲酸盐，产率12.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),11.98(s,1H),8.78(s,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.89(d,J＝12.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.34(s,1H),6.09(s,1H),5.63(t,J＝7.2Hz,1H),5.56(s,2H),2.77(s,6H),2.45(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：522.2[M+H]+。
实施例23(R)-5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(二甲氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000493
制备方法参考实施例8，得(R)-5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(二甲氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇甲酸盐，产率13.2％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),10.14(s,1H),8.54(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.86(d,J＝9.6Hz,2H),6.68(s,2H),6.52(s,1H),5.64-5.46(m,3H),3.33(s,6H),2.44(s,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：522.2[M+H]+。
实施例24(R)-6-(2-(二甲氨基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003952360610000501
步骤a)：(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-胺的制备
将(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(1.3g，3.662mmol)、联硼酸频那醇酯(1.2g，4.761mmol)、醋酸钾(717.5mg，7.322mmol)，Pd(dppf)Cl2(267.5mg，0.366mmol)和1,4-二氧六环(10mL)加入反应瓶中，氮气置换三次，升温至90℃搅拌过夜。结束后，将反应液冷却至室温，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(R)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(1-(间苯基)乙基)喹唑啉-4-胺，产率56.3％；ESI-MS(m/z)：404.2[M+H]+。
步骤b)：(R)-6-(2-(二甲氨基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
将(R)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(1-(间苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(300mg，0.744mmol)，7-氯-5-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(184mg，0.891mmol)，碳酸铯(485mg，1.488mmol)，Pd(pph3)4(86mg，0.074mmol)、1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)加入反应瓶中，氮气置换三次，升温至90℃搅拌过夜。结束后，将反应液冷却至室温，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得(R)-6-(2-(二甲氨基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基-N-(1-(间甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺，产率46.1％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝10.8Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.30(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(s,1H),5.69(p,J＝7.2Hz,1H),4.16(s,3H),2.75(s,6H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：467.2[M+H]+。
实施例25(R)-6-(2-(二甲氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(1-(间-甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure BDA0003952360610000511
将6-溴-8-甲氧基-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(134mg，0.496mmol)、(R)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-N-(1-(间-甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.496mmol)、K2CO3(206mg，1.488mmol)、Pd(dppf)Cl2(36.3mg，0.070mmol)、乙腈(6mL)和水(2mL)加入到反应瓶中，氮气置换三次，80℃搅拌反应6h。反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)萃取，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得(R)-6-(2-(二甲氨基)-8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-甲基-N-(1-(间-甲苯基)乙基)喹唑啉-4-胺，产率19.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(brs,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.19(m,4H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(s,1H),5.73-5.65(m,1H),4.06(s,3H),2.78(s,6H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：467.2[M+H]+。
实施例26(R)-2-(二甲氨基)-6-(2-甲基-4-((1-(间-甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)咪唑[1,2-a]吡啶-8-醇甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000512
制备方法参考实施例13，得(R)-2-(二甲氨基)-6-(2-甲基-4-((1-(间-甲苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)咪唑[1,2-a]吡啶-8-醇甲酸盐，产率21.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(brs,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.29-7.19(m,4H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(s,1H),5.72-5.65(m,1H),2.79(s,6H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：453.2[M+H]+。
实施例27(R)-2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-((1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000513
将(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)喹唑啉-4-胺(220mg，0.616mmol)、2-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(255.3mg，0.800mmol)、碳酸铯(401.6mg，1.232mmol)、四三苯基膦钯(71.2mg，0.062mmol)、1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)加入反应瓶中，氮气置换3次，80℃搅拌16h，将反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-((1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率38.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.71(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.60(m,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.27-7.22(m,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),5.69-5.62(m,1H),3.91(s,3H),3.66(s,2H),3.04(s,3H),2.86(s,3H),2.48(s,3H),2.40(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：470.0[M+H]+。
实施例28(R)-2-(2-羟基-5-(2-甲基-4-((1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000521
制备方法参考实施例13，得(R)-2-(2-羟基-5-(2-甲基-4-((1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率24.2％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.85(s,1H),8.68(s,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.26-7.18(m,4H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),5.69-5.62(m,1H),3.66(s,2H),3.06(s,3H),2.86(s,3H),2.48(s,3H),2.39(s,3H),1.62(d,J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：456.4[M+H]+。
实施例29(R)-2-(5-(4-((1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000522
将2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-氧代-3,4,4a,8a-四氢喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(124.0mg，0.435mmol)、(R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-胺盐酸盐(99.4mg，0.478mmol)、DBU(292.4mg，1.920mmol)和DMF(5mL)加入反应瓶中，室温搅拌4h。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(5-(4-((1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率29％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.81(s,1H),8.59-8.55(m,2H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(t,J＝52.0Hz,1H),5.72-5.65(m,1H),3.82(s,3H),3.70(s,2H),3.07(s,3H),2.84(s,3H),2.39(s,3H),1.68(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：506.3[M+H]+。
实施例30(R)-2-(5-(4-((1-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000531
制备方法参考实施例29，得(R)-2-(5-(4-((1-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率35％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.60(m,2H),7.99-7.92(m,2H),7.73(dd,J1＝8.0,J2＝2.4Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.57-7.55(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(t,J＝52.0Hz,1H),5.74-5.66(m,1H),3.82(s,3H),3.70(s,2H),3.07(s,3H),2.84(s,3H),2.36(s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：506.2[M+H]+。
实施例31(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0003952360610000532
步骤a):(R)-6-溴-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(243.5mg，1.000mmol)、(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(271mg，1.000mmol)和DIPEA(388mg，3.000mmol)溶解在DMSO(5mL)中，将反应液加热至80℃搅拌1h，反应结束后，将反应液冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得(R)-6-溴-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺，产率83.4％；ESI-MS(m/z)：442.2[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(2-甲氧基-4-(4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将(R)-6-溴-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(368mg,0.834mmol)，2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(399mg,1.250mmol)、Pd(PPh3)4(96mg,0.083mmol)、碳酸铯(544.1mg,1.67mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)加入至反应瓶中，氮气置换3次，中升温至100℃反应2h。反应完毕，将反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得(R)-2-(2-甲氧基-4-(4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率84.8％；ESI-MS(m/z)：554.5[M+H]+。
步骤c)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将(R)-2-(2-甲氧基-4-(4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(370mg，0.668mmol)、铁粉(336mg，6.000mmol)，氯化铵(321mg，6.000mmol)、水(10mL)和甲醇(10mL)加入到反应瓶中，氮气置换三次，升温至90℃搅拌反应2h。反应结束后，加水(25mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，所得粗品经Prep-HPLC(方法4)纯化，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率65.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝12.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(s,1H),5.59-5.54(m,3H),3.91(s,3H),3.66(s,2H),3.04(s,3H),2.85(s,3H),1.59(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：524.5[M+H]+。
实施例32(R)-2-(4-(4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0003952360610000541
制备方法参考实施例13，得(R)-2-(4-(4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率65.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.69(s,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.20(m,3H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(s,1H),5.56-5.52(m,3H),3.66(s,2H),3.06(s,3H),2.86(s,3H),1.58(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：510.5[M+H]+。
实施例33(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-氯喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000551
步骤a)：2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(4-溴-2-甲氧苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(500mg，1.837mmol)、乙酸钾(541mg，5.512mmol)、联硼酸频那醇酯(700mg，2.756mmol)和1,4-二氧六环(10mL)加入到反应瓶中，最后加入Pd(dppf)Cl2(134.6mg，0.184mmol)，氮气置换三次，维持80℃搅拌反应6h。反应结束后，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相减压浓缩干，残余物经硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率66.8％；ESI-MS(m/z)：320.2[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将(R)-6-溴-2-氯-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(89mg，0.187mmol)、2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(60mg，0.187mmol)、K2CO3(77.5mg，0.561mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg，0.037mmol)，乙腈(5mL)和水(1mL)加入到反应瓶中，氮气置换三次，80℃搅拌反应6h。反应结束后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，得(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率47.2％；ESI-MS(m/z)：584.2[M+H]+。
步骤c)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-氯喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将乙醇(2mL)、水(2mL)、(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(60mg，0.126mmol)、铁粉(28mg，0.505mmol)和氯化铵(27mg，0.505mmol)加入到反应瓶中，维持80℃搅拌反应2h。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL×3)淋洗，滤液分液，水相用乙酸乙酯(5mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-氯喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率37.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),9.00(d,J＝7.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),6.72(s,1H),5.58(s,1H),5.53-5.46(m,1H),3.90(s,3H),3.66(s,2H),3.03(s,3H),2.85(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：558.0[M+H]+。
实施例34(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-氯喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000561
步骤a)：(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(4-(2,4-二氯喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(320mg，0.820mmol)、(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-胺基盐酸盐(240.5mg，0.889mmol)、DIPEA(227.5mg，1.760mmol)加入反应瓶中，80℃反应2h。结束后，将反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)搅拌，分液，有机相用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率80.9％；ESI-MS(m/z)：588.1[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(390mg，0.663mmol)、三氯化硼的二氯甲烷溶液(2mL，1M)、和二氯甲烷(5mL)加入反应瓶中，室温反应5h。反应结束后，加甲醇(2mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)搅拌，分液，有机相以饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率91.9％；ESI-MS(m/z)：574.1[M+H]+。
步骤c)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-氯喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(100mg，0.174mmol)溶于甲醇(2mL)中、加入铁粉(49.2mg，0.881mmol)和饱和氯化铵水溶液(0.5mL)，90℃反应0.5h。结束后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，过滤，滤液分液，有机相经用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-氯喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率26.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),9.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.16(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,3H),6.88(s,1H),6.84(s,1H),6.72(s,1H),5.58(s,2H),5.50-5.47(m,1H),3.66(s,2H),3.05(s,3H),2.86(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：544.3[M+H]+。
实施例35(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000571
步骤a)：(R)-2-(2-羟基-4-(2-(甲氨基)-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(100mg，0.175mmol)、甲胺盐酸盐(117mg，1.733mmol)、DIPEA(337.5mg，2.611mmol)和DMSO(2mL)加入反应瓶中，100℃反应16h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)搅拌，分液，有机相经饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品直接进行下一步反应，产率96.0％；ESI-MS(m/z)：569.2[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将(R)-2-(2-羟基-4-(2-(甲氨基)-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(95mg，0.167mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入铁粉(47.2mg，0.845mmol)和饱和氯化铵水溶液(0.5mL)，90℃反应0.5h。结束后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)搅拌，过滤，滤液分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率11.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.41(s,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.13(m,3H),6.85(s,2H),6.69(s,1H),6.42(s,1H),5.56-5.47(m,3H),3.63(s,2H),3.05(s,3H),2.85(s,3H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：539.2[M+H]+。
实施例36(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000581
制备方法参考实施例35，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率23.2％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),7.25(s,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,2H),6.69(s,1H),6.52(s,1H),5.58-5.46(s,3H),3.88(s,3H),3.63(s,2H),3.02(s,3H),2.85(s,3H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：553.0[M+H]+。
实施例37(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-氰基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000582
步骤a)：(R)-2-(4-(2-氰基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(50mg，0.085mmol)、氰化锌(24mg，0.205mmol)、Pd(PPh3)4(20.6mg，0.018mmol)和NMP(3mL)加入反应瓶中，120℃反应20h。反应结束后，冷却至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)搅拌，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品直接进行下一步反应，产率98.0％；ESI-MS(m/z)：579.2[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-氰基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
制备方法参考实施例36的步骤b，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-氰基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率11.1％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝7.2Hz,1H),8.80(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.86(s,1H),6.73(s,1H),5.63-5.49(m,3H),3.90(s,3H),3.67(s,2H),3.04(s,3H),2.85(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：549.0[M+H]+。
实施例38(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000591
步骤a)：(R)-2-(4-(2-乙氧基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(50mg，0.085mmol)、乙醇钠(93mg，1.367mmol)和乙醇(4mL)加入反应瓶中，80℃反应4.5h。结束后，将反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)搅拌，分液，有机相用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品直接进行下一步反应，产率94.5％；ESI-MS(m/z)：598.2[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
制备方法参考实施例36的步骤b，得(R)-2-(4-(2-乙氧基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率11.0％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.29(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(s,1H),6.70(s,1H),5.55(s,2H),5.49-5.43(m,1H),4.36-4.22(m,2H),3.90(s,3H),3.65(s,2H),3.03(s,3H),2.85(s,3H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：568.0[M+H]+。
实施例39(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-羟基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000601
步骤a)：(R)-2-(4-(2-羟基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将(R)-2-(4-(2-氯-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(100mg，0.170mmol)和乙酸(1mL)加入反应瓶中，80℃反应4h。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)搅拌，分液，有机相经饱和食盐水洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品直接进行下一步反应，产率82.5％；ESI-MS(m/z)：570.2[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-羟基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
制备方法参考实施例36的步骤b，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-羟基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率33.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.56-8.43(m,2H),8.14(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.24-7.18(m,3H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(s,1H),5.61-5.46(m,3H),3.87(s,3H),3.63(s,2H),3.02(s,3H),2.84(s,3H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：540.0[M+H]+。
实施例40(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000602
步骤a)：2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙酸(8.0g，32.644mmol)、二甲胺盐酸盐(4.0g，48.966mmol)、DIPEA(8.4g，65.288mmol)和二氯甲烷(100mL)加入反应瓶中，室温搅拌条件下加入T3P(31.1g，48.966mmol，50％乙酸乙酯溶液)，维持室温搅拌反应2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率90.8％；ESI-MS(m/z)：272.0[M+H]+。
步骤b)：2-(4-溴-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(2.5g，9.186mmol)和二氯甲烷(50mL)加入到反应瓶中，0℃下缓慢滴加三溴化硼(23.0g，91.864mmol)，室温搅拌反应1h。反应结束后，冰水浴下向反应液中加入甲醇(30mL)淬灭反应，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得2-(4-溴-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率97.0％；ESI-MS(m/z)：258.2[M+H]+。
步骤c)：2-(2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(4-溴-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(2.3g，8.911mmol)、乙酸钾(2.6g，26.732mmol)、联硼酸频那醇酯(3.4g，13.367mmol)和1,4-二氧六环(45mL)加入到反应瓶中，最后加入Pd(dppf)Cl2(326mg，0.446mmol)，氮气置换三次，维持80℃搅拌反应6h。反应结束后，冷却至室温，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相减压浓缩干，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得2-(2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率66.8％；ESI-MS(m/z)：320.2[M+H]+。
步骤d)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基喹唑啉-4-胺(180mg，0.439mmol)、2-(2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(140mg，0.439mmol)、K2CO3(129mg，1.317mmol)、Pd(dppf)Cl2(32mg，0.044mmol)、乙腈(6mL)和水(2mL)加入到反应瓶中，氮气置换三次，80℃搅拌反应6h。将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(20mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率52.2％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.64-8.60(m,2H),8.14(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.10(m,5H),5.88-5.81(m,1H),3.66(s,2H),3.06(s,3H),2.86(s,3H),2.37(s,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：509.0[M+H]+。
实施例41(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000621
步骤a)：(R)-6-溴-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-N2-甲基喹唑啉-2,4-二胺的制备
将(R)-6-溴-2-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(379mg,0.880mmol)，甲胺盐酸盐(594mg，8.880mmol)，Cs2CO3(4.3g，133.200mmol)，X-Phos(42mg，0.088mmol)，Pd(dba)2(25mg，0.044mmol)和甲苯(10mL)加入反应瓶中，氮气置换三次，升温至100℃搅拌反应16h。反应结束后，加水(25mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相减压浓缩干，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得(R)-6-溴-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-N2-甲基喹唑啉-2,4-二胺，产率71.9％；ESI-MS(m/z)：426.0[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将(R)-6-溴-N4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-N2-甲基喹唑啉-2,4-二胺(106mg,0.250mmol)、2-(2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(76mg,0.250mmol)、Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)、碳酸铯(162mg,0.500mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)加入反应瓶中，氮气置换3次，升温至100℃反应2h。反应完毕，将反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率48.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.46(s,1H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),7.76-7.70(m,2H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.09(m,6H),6.47(s,1H)，5.78-5.74(m,1H),3.65(s,2H),3.06(s,3H),2.87(s,3H),2.73(s,3H),1.62(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：524.5[M+H]+。
实施例42(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0003952360610000631
制备方法参考实施例41，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率43.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.86(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.10(m,9H),5.88-5.80(m,1H),3.81(s,3H),3.66(s,2H),3.22(s,3H),3.05(s,3H),2.86(s,3H),1.71(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：538.5[M+H]+。
实施例43(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0003952360610000632
将2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(210mg，0.597mmol)、(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(154.7mg，0.733mmol)、DBU(272.2mg，1.791mmol)和BOP(528.1mg，1.194mmol)溶解在DMF(5mL)中，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率45.0％；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.59(m,4H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.11-6.97(m,2H),5.91-5.86(m,1H),3.88(s,3H),3.69(s,2H),3.16(s,3H),2.99(s,3H),2.61(s,3H),2.46(t,J＝12.0Hz,3H),1.65(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：519.6[M+H]+。
实施例44(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0003952360610000641
步骤a)：2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-4-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯乙酸酯的制备
将2-(2-羟基-5-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(337mg,1.000mmol)、三乙胺(304mg，3.000mmol)和四氢呋喃(10mL)加入到反应瓶中，滴加醋酸酐(306mg，3.000mmol)，加毕，升温至40℃搅拌反应1h。反应结束后，加水(25mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-4-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯乙酸酯，产率90.9％；ESI-MS(m/z)：380.4[M+H]+。
步骤b)：(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)苯乙酸酯的制备
将2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-4-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯乙酸酯(226.5mg，0.597mmol)、(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基-1-胺盐酸盐(155mg，0.733mmol)、DBU(272.2mg，1.791mmol)和卡特缩合剂(528mg，1.194mmol)和DMF(5mL)加入反应瓶中，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)苯乙酸酯，产率45.0％；ESI-MS(m/z)：547.6[M+H]+。
步骤c)：(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)苯乙酸酯(137mg，0.250mmol)溶解在甲醇(5mL)和水(5mL)中，加入碳酸铯(544mg,1.670mmol)，室温搅拌反应2h。反应结束后，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率55.0％；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.53(m,4H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.11-6.93(m,2H),5.94-5.87(m,1H),3.81(s,2H),3.20(s,3H),3.00(s,3H),2.62(s,3H),2.46(t,J＝12.0Hz,3H),1.66(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：505.5[M+H]+。
实施例45(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000651
制备方法参考实施例19，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐；产率25.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.67(s,1H),8.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.20(m,5H),5.83(q,J＝7.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.66(s,2H),3.04(s,3H),2.85(s,3H),2.37(s,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：523.2[M+H]+。
实施例46(R)-2-(5-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000652
制备方法参考实施例40，得(R)-2-(5-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率73.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.58-8.51(m,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.85(q,J＝7.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.73(s,2H),3.10(s,3H),2.86(s,3H),2.36(s,3H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：524.2[M+H]+。
实施例47(R)-2-(5-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000661
/>
将(R)-2-(5-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙酰胺(70mg，0.133mmol)溶于溴化氢的乙酸溶液(3mL，33％)中，80℃搅拌反应20min。结束后，将反应液冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(5-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率21.2％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.53 -8.47(m,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.84-7.78(m,2H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),5.84(q,J＝7.2Hz,1H),3.55(s,2H),3.09(s,3H),2.84(s,3H),2.35(s,3H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：510.2[M+H]+。
实施例48(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000662
将2-(5-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(200mg，0.570mmol)、(R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(164.2mg，0.685mmol)、DBU(173.5mg，1.140mmol)、BOP(629mg，1.422mmol)和DMF(4mL)加入反应瓶中，室温搅拌1h。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)搅拌，分液，有机相经饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/15)，所得粗品再经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率8.2％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.86-7.60(m,4H),7.56(s,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),5.92-5.86(m,1H),3.83(s,3H),3.71(s,2H),3.08(s,3H),2.85(s,3H),2.44(s,3H),2.09-1.98(m,3H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：537.2[M+H]+。
实施例49(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000671
制备方法参考实施例48，得(S)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率4.92％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.19-8.10(m,2H),7.79-7.67(m,4H),7.57(s,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),5.95-5.86(m,1H),3.83(s,3H),3.71(s,2H),3.08(s,3H),2.85(s,3H),2.44(s,3H),2.10-1.98(m,3H),1.68(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：537.2[M+H]+。
实施例50(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000672
步骤a)：2-(2-羟基-5-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(5-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(300mg，0.855mmol)，三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，6mL)和二氯甲烷(3mL)加入反应瓶中，室温反应16h。反应结束后，加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，过滤，收集滤饼，真空干燥，所得粗品直接进行下一步反应，产率83.3％；ESI-MS(m/z)：338.1[M+H]+
步骤b)：(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(2-羟基-5-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(100.2mg，0.297mmol)，(R)-1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(85.2mg，0.355mmol)，DBU(180mg，1.182mmol)，BOP(262.2mg，0.593mmol)和DMF(2mL)加入反应瓶中，室温搅拌2h。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)搅拌，分液，有机相经饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品以甲醇(5mL)溶解，加入碳酸钾(61.2mg，0.443mmol)，90℃搅拌16h。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率30.7％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.56(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.71-7.53(m,3H),7.51(s,1H),7.43(t,J＝6.8Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.90(m,1H),5.85-5.82(m,2H),3.69(s,2H),3.09(s,3H),2.85(s,3H),2.36(m,3H),2.09-1.98(m,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：523.0[M+H]+。
实施例51(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)–N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000681
步骤a)：(R)-2-(3-(1-((6-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸的制备
将(R)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯盐酸盐(131.1mg，0.469mmol)、2-(5-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(150mg，0.445mmol)、DBU(325mg，2.135mmol)、BOP(379mg，0.856mmol)和DMF(2mL)加入反应瓶中，50℃反应0.5h。结束后，将反应液冷却至室温，加水(10mL)、盐酸(1M，10mL)和乙酸乙酯(20mL)搅拌，分液，有机相经饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得(R)-2-(3-(1-((6-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸，产率98.3％；ESI-MS(m/z)：549.1[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(3-(1-((6-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基))-2,2-二氟乙酸甲酯的制备
将(R)-2-(3-(1-((6-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸(230mg，0.419mmol)、氯化亚砜(1mL)和甲醇(10mL)加入反应瓶中，室温搅拌0.5h。将反应液减压浓缩，所得粗品直接进行下一步反应，产率99.6％；ESI-MS(m/z)：563.2[M+H]+。
步骤c)：(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将(R)-2-(3-(1-((6-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基))-2,2-二氟乙酸甲酯(235mg，0.418mmol)、THF(8mL)和水(0.5mL)加入反应瓶中，搅拌混匀，-78℃下加入硼氢化钠(0.1g，2.643mmol)，室温反应3h。结束后，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率31.4％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.56(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.58(m,3H),7.54(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),5.74-5.68(m,1H),5.58(t,J＝6.4Hz,1H),3.90-3.78(m,5H),3.70(s,2H),3.07(s,3H),2.84(s,3H),2.41(s,3H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：535.2[M+H]+。
实施例52(R)-2-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000691
步骤a)：(R)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇的制备
将乙基(R)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-哌啶-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸酯(100mg，0.216mmol)溶解在THF(2mL)中，加入硼氢化钠(16.3mg，0.432mmol)，室温搅拌20min，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得(R)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇，产率95％；ESI-MS(m/z)：422.1[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将(R)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(70mg，0.166mmol)、2-(2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(61mg，0.200mmol)、Cs2CO3(111.2mg，0.342mmol)、Pd(PPh3)4(22mg，0.019mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)加入反应瓶中，氮气置换三次，升温至80℃搅拌反应3h。结束后，将反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率24.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),9.78(s,1H),8.60(s,1H),8.13(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.59(m,3H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,3H),5.74-5.66(m,1H),5.59(t,J＝8.0Hz,1H),5.71-5.61(m,2H),3.65(s,2H),3.05(s,3H),2.86(s,3H),2.41(s,3H),1.62(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：521.2[M+H]+。
实施例53(R)-2-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000701
将(R)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇(70mg，0.166mmol)、2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(64mg，0.201mmol)、Cs2CO3(111.2mg，0.342mmol)、Pd(PPh3)4(21.9mg，0.019mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)加入反应瓶中，氮气置换三次，升温至80℃搅拌反应3h。结束后，将反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率34.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.63(s,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.08(d,J＝8.0,1H),7.67-7.64(m,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.31(s,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.75-5.67(m,1H),5.59(s,1H),3.90(s,3H),3.83(t,J＝16.0Hz,2H),3.65(s,2H),3.03(s,3H),2.85(s,3H),2.42(s,3H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：535.2[M+H]+。
实施例54(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000702
步骤a)：乙基(R)-2-(3-(1-((6-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯的制备
将(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(125mg，0.420mmol)、2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-氧基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(162.4mg，0.462mmol)、DBU(191.5mg，1.261mmol)、BOP(371.3mg，0.840mmol)和DMF(2mL)加入反应瓶中，室温搅拌2h。反应结束后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)搅拌，分液，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，所得粗品直接进行下一步反应，产率71.4％；ESI-MS(m/z)：595.3[M+H]+。
步骤b)：(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将乙基(R)-2-(3-(1-((6-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(100mg，0.168mmol)，THF(2mL)和水(0.1mL)加入反应瓶中，-78℃下向反应液中加入硼氢化钠(9.6mg，0.252mmol)，维持-78℃搅拌30min，升至室温再搅拌1h。反应结束后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)搅拌，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率35.4％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.65(m,3H),7.56(s,1H),7.42(t,J＝6.4Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.89-5.84(m,1H),5.70(t,J＝6.4Hz,1H),4.00-3.91(m,2H),3.84(s,3H),3.71(s,2H),3.08(s,3H),2.86(s,3H),2.37(s,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：553.2[M+H]+。
实施例55(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000711
步骤a)：(R)-2-(3-(1-((6-(4-乙酰氧基-3-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯的制备
将2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-4-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)苯乙酸酯(226.5mg，0.597mmol)、(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯盐酸盐(218.2mg，0.733mmol)、DBU(272.2mg，1.791mmol)和卡特缩合剂(528.1mg，1.194mmol)和DMF(5mL)加入反应瓶中，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得(R)-2-(3-(1-((6-(4-乙酰氧基-3-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯，产率45.9％；ESI-MS(m/z)：623.6[M+H]+。
步骤b)：((R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(149.6mg,0.240mmol)和四氢呋喃/水混合液(10mL,v/v＝50/1)加入反应瓶中，搅拌溶解，在0℃搅拌条件下，缓慢加入NaBH4(93.8mg,2.480mmol)，维持0℃反应1h。反应结束后，自然升温至室温，加入饱和食盐水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相再用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得((R)-2-(5-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-羟基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率55.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),9.80(s,1H),8.64(s,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H)，7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.27-7.19(m,4H),5.88-5.81(m,1H),5.71(s,1H),3.95(t,J＝12.0Hz,2H),3.66(s,2H),3.06(s,3H),2.87(s,3H),2.38(s,3H),1.62(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：539.6[M+H]+。
实施例56(R)-2-(5-(4-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000721
步骤a)：(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(5-硝基吡啶-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
将6-溴-4-氯-2-甲基喹唑啉(188.7mg，0.733mmol)、(R)-1-(5-硝基吡啶-3-基)乙基-1-胺盐酸盐(149.2mg，0.733mmol)和DIPEA(283.5mg，2.198mmol)溶解在DMSO(5mL)中，将反应液加热至80℃搅拌1h，反应结束后，将反应液冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(5-硝基吡啶-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺，产率92.3％；ESI-MS(m/z)：389.2[M+H]+。
步骤b):(R)-2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-((1-(5-硝基吡啶-3-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(5-硝基吡啶-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺(97.1mg,0.250mmol)、2-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(79.7mg,0.250mmol)、Pd(PPh3)4(28.9mg,0.025mmol)、碳酸铯(161.9mg,0.500mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)加入至反应瓶中，氮气置换3次，升温至100℃反应2h。反应完毕，将反应液冷却至室温，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得(R)-2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-((1-(5-硝基吡啶-3-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率80.9％；ESI-MS(m/z)：501.5[M+H]+。
步骤c)：(R)-2-(5-(4-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
将(R)-2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-((1-(5-硝基吡啶-3-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(100.1mg,0.200mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入铁粉(75.0mg,1.350mmol)和饱和氯化铵水溶液(2mL)，将反应液升温至回流反应1h，待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，抽滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，以饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法3)，得(R)-2-(5-(4-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率78.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.57(s,1H),8.45(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(s,1H),5.65-5.57(m,1H),5.25(s,2H),3.83(s,3H)，3.70(s,2H),3.08(s,3H),2.85(s,3H),2.42(s,3H),1.60(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：471.6[M+H]+。
实施例57(R)-2-(5-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)(甲基)氨基)-2-羟苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000731
制备方法参考实施例13，得(R)-2-(5-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)(甲基)氨基)-2-羟苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率68.2％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.46(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.89-6.85(m,2H),5.57-5.50(m,1H),5.17(s,2H),3.61(s,2H),3.02(s,3H),2.78(s,3H),2.34(s,3H),1.52(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：457.6[M+H]+。
实施例58(R)-2-(5-(4-((1-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0003952360610000741
步骤a)：4-乙酰基哌啶盐酸盐的制备
将4-乙酰哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，8.799mmol)和氯化氢乙酸乙酯溶液(4M，20mL)加入到反应瓶中，维持室温搅拌反应1h。将反应液减压浓缩干，得4-乙酰基哌啶盐酸盐，未经进一步纯化，直接用于下一步反应；ESI-MS(m/z)：128.2[M+H]+。
步骤b)：4-乙酰哌啶-1-羧酸苄酯的制备
将4-乙酰基哌啶盐酸盐(1.5g，9.166mmol)、氯甲酸苄酯(2.3g，13.749mmol)、二氯甲烷(30mL)和三乙胺(2.8g，27.498mmol)加入到反应瓶中室温搅拌反应2h。反应结束后，加二氯甲烷(50mL)稀释，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得4-乙酰哌啶-1-羧酸苄酯，两步总产率43.5％；ESI-MS(m/z)：262.3[M+H]+。
步骤c)：(R)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
将4-乙酰哌啶-1-羧酸苄酯(1.0g，3.827mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(557mg，4.592mmol)和THF(20mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，室温下加入钛酸四乙酯(1.1g，4.975mmol)，80℃搅拌反应16h。反应结束后，冷却至室温，加水(20mL)，室温搅拌10min，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)淋洗，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得(R)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯，产率57.4％；ESI-MS(m/z)：365.1[M+H]+。
步骤d):4-(1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
将(R)-4-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(800mg，2.194mmol)和四氢呋喃/水混合液(16mL，v/v＝15/1)加入反应瓶中，搅拌溶解，在-78℃搅拌条件下，缓慢加入NaBH4(208.5mg，5.487mmol)，维持-78℃反应1h。反应结束后，将反应液自然升温至室温，加入饱和食盐水(10mL)淬灭，分液，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，得4-(1-((叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯，产率98.1％；ESI-MS(m/z)：367.2[M+H]+。
步骤e):4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐的制备
将4-(1-((叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(800mg，2.183mmol)，THF(8mL)和氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，8mL)加入反应瓶中，室温搅拌2h。将溶剂减压浓缩干，所得固体加乙酸乙酯/石油醚(10mL，v/v＝1/1)室温打浆1h，过滤，所得固体真空干燥得4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐，产率46.0％；ESI-MS(m/z)：263.2[M+H]+。
步骤f):4-(1-((6-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
将4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸苄酯盐酸盐(290mg，0.971mmol)、2-(5-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(341mg，0.971mmol)、DBU(444mg，2.913mmol)和DMF(6mL)加入反应瓶中，室温搅拌下加入BOP(644mg，1.457mmol)，在室温下维持反应3h。反应结束后，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(10mL×2)洗涤，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，得4-(1-((6-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯，产率69.2％；ESI-MS(m/z)：596.2[M+H]+。
步骤g):2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-((1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将4-(1-((6-(3-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(390mg，0.655mmol)、甲醇(8mL)和钯碳(200mg，10％)加入反应瓶中，氢气置换三次，在氢气氛下室温搅拌反应8h。过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗(10mL×2)，滤液减压浓缩，得2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-((1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率76.1％；ESI-MS(m/z)：461.2[M+H]+。
步骤h):2-(5-(4-((1-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺的制备
将2-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-((1-(哌啶-4-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(220mg，0.477mmol)，四氢呋喃(4mL)，碳酸钾(198mg，1.430mmol)和2-溴乙醇(71.5mg，0.572mmol)加入到反应瓶中，室温搅拌反应2h，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩干，所得粗品经Prep-HPLC纯化(分离方法4)，得2-(5-(4-((1-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺，产率36.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),3.82(s,3H),3.69(s,2H),3.47(t,J＝6.0Hz,1H),3.07(s,3H),3.01-2.89(m,2H),2.84(s,3H),2.43(s,3H),2.40-2.32(m,2H),1.95(brs,2H),1.74(t,J＝15.1Hz,2H),1.56(brs,1H),1.28-1.22(m,5H)；ESI-MS(m/z)：506.0[M+H]+。
实施例59 2-(2-羟基-5-(4-((1-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐的制备
Figure BDA0003952360610000761
/>
制备方法参考实施例13，得,2-(2-羟基-5-(4-((1-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺甲酸盐，产率23.4％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.41(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),3.68(s,2H),3.47(brs,2H),3.08(s,3H),2.91-2.66(m,5H),2.42-2.32(m,5H),1.91-1.56(m,5H),1.27-1.15(m,5H)；ESI-MS(m/z)：492.0[M+H]+。
生物活性测试
试验例1：SOS1抑制活性测定
通过均相时间分辨荧光技术(HTRF)检测SOS1抑制剂对SOS1与KRAS蛋白之间相互作用的影响，从而评估其对SOS1蛋白的抑制水平。所用蛋白和检测试剂采用KRAS-G12D/SOS1 BINDING ASSAY KITS(Cisbio)，首先将2mM受试化合物母液用Diluent试剂稀释20倍(100μM)，再用Diluent试剂(5％ DMSO)逐次进行5倍浓度梯度稀释，得到受试化合物工作液共8个浓度。在384孔板中，每孔依次加入4μLtag2-KRASG12D蛋白(含50μM GTP)、2μL受试化合物、4μL tag1-SOS1蛋白，双复孔，室温孵育15min。每孔依次加入Anti-tag1-Tb3+工作液和Anti-tag2-XL665工作液各5μL，在4℃孵育3h。将384孔板置于多功能酶标仪上读值，设置激发光波长为337nm，记录620nm和665nm的读值。数据结果以每孔665nm信号值与620nm信号值的比值呈现，即：Ratio＝104×665nm信号值/620nm信号值。通过下面公式计算抑制率：
Figure BDA0003952360610000762
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算。每个化合物每次测定2个复孔，每组实验独立重复三次。本发明化合物抑制SOS1活性的IC50值在20μM以下，其中优势化合物的IC50值为2.9～5139nM，部分实施例化合物测试数据如表1所示：
表1
Figure BDA0003952360610000771
/>
Figure BDA0003952360610000781
试验例2：CYP3A4抑制活性测定
药物代谢的主要场所是肝脏，而肝脏中存在的混合功能氧化酶系的主要成分是CYP450酶，该酶系引起了临床上大多数药物的相互作用，进而导致药物不良反应发生率提高。CYP450是一组由许多同工酶组成的超基因大家族，其中CYP3A4作为主要代谢酶，参与了临床上将近一半药物的代谢。因此，早期通过测试化合物对CYP3A4的抑制活性，可评判发生药物-药物相互作用的风险，提高用药安全性。
在本发明中，采用人肝微粒体作为CYP3A4酶源，以咪达唑仑和睾酮为CYP3A4的特异性探针底物(分别用CYP3A4-M和CYP3A4-T表示)，分别与一系列浓度的受试化合物在辅因子NADPH存在的条件下孵育。使用LC-MS/MS测定孵育体系中探针底物的代谢产物的生成量，计算受试化合物对CYP3A4的IC50值，评价其对CYP3A4的抑制作用。实验时，在孵育体系中依次加入49μL PBS，50μL探针底物，50μL人肝微粒体工作液，然后加入1μL各个浓度的受试化合物工作液，混合均匀；在37℃预孵5min后，加入50μL NADPH启动反应。孵育相应时间后，加入适量含内标的冰乙腈终止反应，涡旋混匀，离心取上清，进样LC-MS/MS检测探针底物的代谢产物的生成量。以0浓度点酶活性(以代谢产物生成量表征)为100％，计算不同受试化合物浓度下代谢产物的剩余酶活百分比。IC50通过剩余酶活由Graphpad Prism软件进行计算。以咪达唑仑为CYP3A4的特异性探针底物进行测试，本发明化合物的IC50值>50μM；以睾酮为CYP3A4的特异性探针底物进行测试，本发明化合物的IC50值>8.9μM；部分实施例中化合物测试数据如表2所示：
表2
Figure BDA0003952360610000791
阳性参照化合物采用的是如下结构化合物(BI-3406)：
Figure BDA0003952360610000792
BI-3406已被报道具有SOS1抑制活性，与曲美替尼(MEKi)联用可抑制不同亚型KRAS突变的结直肠癌、胰腺癌的生长，且疗效优于SOSi或MEKi单用(2020年AACR大会：DOI：10.1158/1538-7445.AM2020-1091 Published August 2020；DOI：10.1158/2159-8290.CD-20-0142)。
从以上数据可以看出，本发明化合物对SOS1具有明显的抑制作用，可用作SOS1抑制剂，在由SOS1蛋白介导的癌症、病原性皮疹病等疾病等领域具有广阔的应用前景。此外，部分化合物对CYP3A4-T的抑制活性弱于参照化合物BI-3406，有利于降低药物-药物相互作用的风险。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (23)

1.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
Figure FDA0003952360600000011
其中：
A1为CR1，A2为N；或A1为N，A2为CH；
R2、R3、R4分别独立选自H、烷基；
Ar选自芳基或杂芳基，但不为吡唑基、吡唑并环基、吡啶酮基、哒嗪酮基，其中，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代，当Ar为吡啶基时，Ar为被至少两个R8取代；
R8每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R10、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R11取代；
R11每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R12、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R13取代；
R13每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R14、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa；
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R15、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R17、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe；
环E选自环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基；
n1选自0～5的整数；
R18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R19、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi，其中所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R25取代；
R25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R26、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi；
Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、Ri、Rj、Rk每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R20，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R10、R12、R14、R15、R17、R19、R20、R26每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
或，
所述化合物为如下结构：
Figure FDA0003952360600000021
2.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
Figure FDA0003952360600000022
其中：
A1为CR1，A2为N；或A1为N，A2为CH；
R2、R3、R4分别独立选自H、烷基；
Ar选自芳基、杂芳基、杂环烯酮基，但不为吡唑基、吡唑并环基、吡啶酮基、哒嗪酮基，其中，所述芳基、杂芳基、杂环烯酮基任选地被一个或多个R8取代，当Ar为吡啶基时，Ar被至少两个R8取代；
R8每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R10、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R11取代；
R11每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R12、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R13取代；
R13每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R14、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa；
R1选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R15、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R17、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe；
环E选自环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基；
n1选自0～5的整数；
R18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R19、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi，其中所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R25取代；
R25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R26、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi；
Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、Ri、Rj、Rk每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R20，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R10、R12、R14、R15、R17、R19、R20、R26每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。
3.根据权利要求1或2所述化合物，其特征在于，R2、R3、R4分别独立选自H、C1～C6烷基，优选H、C1～C3烷基，更优选H、甲基；优选地，R2为H，R3为H，R4为甲基。
4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物，其特征在于，具有式II-1或式II-2所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶；进一步地，具有式II-1所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
Figure FDA0003952360600000031
环E选自C3～C6环烷基、4～7元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，优选5～7元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基，进一步优选6元N杂环烷基、苯基、5～6元N杂芳基，更优选苯基、哌啶基、吡啶基，更优选苯基、吡啶基，更优选苯基；
进一步地，n1选自1～3的整数，优选1、2。
5.根据权利要求1～4任意一项所述化合物，其特征在于，具有式III-1、式III-2、式III-3、式VI-1、式VI-2、式VI-3中的任一式所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
Figure FDA0003952360600000041
/>
优选地，具有式III-1、式III-2、式III-3中的任一式所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶；
进一步优选地，具有式III-1、式III-2中的任一式所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶；
更优选地，具有式III-1所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶。
6.根据权利要求1～5任意一项所述化合物，其特征在于，R18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C9烷基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R19、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi，其中所述烷基任选地被一个或多个R25取代；
进一步地，R18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORi、-NRjRk，其中所述烷基任选地被一个或多个R25取代；
进一步地，R18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-NRjRk，其中所述烷基任选地被1～3个R25取代；
进一步地，R18每次出现时独立选自F、CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CH2OH、CF2CH2OH、NH2、C(CH3)2OH，优选F、CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CH2OH、CF2CH2OH、NH2，更优选F、CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CF2CH2OH、NH2，更优选F、CHF2、CF3、CF2CH2OH、NH2，更优选F、CF2CH2OH。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003952360600000042
为如下结构：
Figure FDA0003952360600000043
Figure FDA0003952360600000051
选自如下结构：/>
Figure FDA0003952360600000052
优选/>
Figure FDA0003952360600000053
进一步优选/>
Figure FDA0003952360600000054
Figure FDA0003952360600000055
选自如下结构：/>
Figure FDA0003952360600000056
优选/>
Figure FDA0003952360600000057
R22、R23、R24、R28、R29分别独立选自H、卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R19、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi，R30选自H、C1～C6烷基，其中所述烷基任选地被1～3个R25取代；
进一步地，R22、R23、R24、R28、R29分别独立选自H、卤素、C1～C3烷基、-NRjRk，R30选自C1～C3烷基，其中所述烷基任选地被1～3个R25取代；
进一步地，R22选自H、卤素，R28选自H、C1～C6烷基，R24、R29分别独立选自H、-NRjRk，R23、R30分别独立选自C1～C3烷基，其中所述烷基任选地被1～3个R25取代；
进一步地，R22选自H、F；
R23选自C1～C3烷基、被卤素和/或羟基取代的C1～C3烷基，优选CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CF2CH2OH、C(CH3)2OH，优选CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CF2CH2OH，更优选CH3、CHF2、CF3、CF2CH2OH，更优选CHF2、CF3、CF2CH2OH，更优选CF2CH2OH；
R24、R29分别独立选自选自H、NH2，优选NH2；
R24优选H；
R29优选NH2；
R28选自H、CH3、CHF2，优选H；
R30选自-C1～C3烷基-OH，优选为CF2CH2OH；
R30优选为CH2CH2OH；
进一步地，
Figure FDA0003952360600000058
选自如下结构：
Figure FDA0003952360600000059
优选
Figure FDA00039523606000000510
更优选
Figure FDA0003952360600000061
更优选/>
Figure FDA0003952360600000062
Figure FDA0003952360600000063
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Figure FDA0003952360600000064
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Figure FDA0003952360600000066
优选/>
Figure FDA0003952360600000067
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Figure FDA0003952360600000068
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选自如下结构：/>
Figure FDA00039523606000000610
优选/>
Figure FDA00039523606000000611
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物，其特征在于，R25每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C9烷基、C3～C9环烷基、3～9元脂杂环基、-ORi、-NRjRk、-C(O)R26、-C(O)NRjRk、-C(O)ORi；
进一步地，R25每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、4～6元脂杂环基、-ORi、-NRjRk；
进一步地，R25每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORi、-NRjRk，优选F、甲基、羟基，更优选F、羟基。
9.根据权利要求1～8任一项所述的化合物，其特征在于，Ri、Rj、Rk每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、-C(O)R20，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，Ri、Rj、Rk每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被1～3个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；
更进一步地，Ri、Rj、Rk每次出现时独立选自H、甲基，优选H。
10.根据权利要求1～9任意一项所述化合物，其特征在于，Ar选自6～10芳基、5～10元杂芳基、5～10元杂环烯酮基，所述芳基、杂芳基、杂环烯酮基任选地被一个或多个R8取代；
进一步地，Ar选自6～10芳基或5～10元杂芳基，优选苯基或6～9元杂芳基，更优选苯基或6～9元N杂芳基，更优选苯基，其中，所述苯基、杂芳基任选地被一个或多个R8取代，当Ar为吡啶基时，Ar为被至少两个R8取代；
进一步地，Ar选自非取代或被1～3个R8取代的如下基团：苯基、2-嘧啶酮基、
Figure FDA00039523606000000612
或Ar为被2～3个R8取代吡啶基；
进一步地，Ar选自被1～2个R8取代的如下基团：苯基、2-嘧啶酮基、
Figure FDA0003952360600000071
Figure FDA0003952360600000072
优选苯基、2-嘧啶酮基、/>
Figure FDA0003952360600000073
更优选苯基、/>
Figure FDA0003952360600000074
Figure FDA0003952360600000075
或Ar为被2个R8取代的吡啶基；
进一步地，Ar选自被2个R8取代的如下基团：苯基、
Figure FDA0003952360600000076
吡啶基，或被1个R8取代的
Figure FDA0003952360600000077
进一步地，Ar选自被2个R8取代的苯基，优选被2个不同的R8取代。
11.根据权利要求1～10任意一项所述化合物，其特征在于，R8每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6元环烷基、3～6元脂杂环基、-ORa、-NRbRc，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R11取代；
R11每次出现时独立选自C1～C6烷基、6～10元芳基、5～9元杂芳基、-C(O)R12、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa，其中，所述烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R13取代；
R13每次出现时独立选自卤素、C1～C6烷基、-ORa、-NRbRc、-C(O)R14、-C(O)NRbRc、-C(O)ORa；
进一步地，R8每次出现时独立选自卤素、C1～C6烷基、-ORa、-NRbRc，其中，烷基任选地被一个或多个R11取代；
R11每次出现时独立选自5～6元杂芳基、-C(O)R12、-C(O)NRbRc、-C(O)OR，其中，所述杂芳基任选地被一个或多个R13取代；
R13每次出现时独立选自卤素、C1～C6烷基；
进一步地，R8每次出现时独立选自C1～C3烷基、-ORa、-NRbRc，其中，烷基任选地被一个或多个R11取代；
R11每次出现时独立选自5元杂芳基、-C(O)NRbRc，优选噻唑基、咪唑基、-C(O)NRbRc，其中，所述杂芳基任选地被一个或多个R13取代；
R13每次出现时独立选自C1～C3烷基，优选甲基；
进一步地，R11中可选的噻唑基、咪唑基为如下结构：
Figure FDA0003952360600000078
进一步地，R8每次出现时独立选自OH、OCH3、CH2CH3、N(CH3)2、NHCH3、CH2C(O)N(CH3)2、
Figure FDA0003952360600000081
优选OH、OCH3、N(CH3)2、CH2C(O)N(CH3)2、/>
Figure FDA0003952360600000082
更优选OH、OCH3、N(CH3)2、CH2C(O)N(CH3)2、/>
Figure FDA0003952360600000083
更优选OH、OCH3、N(CH3)2、CH2C(O)N(CH3)2，更优选OCH3、CH2C(O)N(CH3)2。
12.根据权利要求1～11任意一项所述化合物，其特征在于，Ar选自如下结构：
Figure FDA0003952360600000084
A5、A6分别独立选自CR27或N且不同时为CR27，其中R27选自H、C1～C3烷基，优选H；R21选自H、C1～C6烷基、-ORa、-NRbRc，优选C1～C3烷基、-ORa、-NRbRc，优选乙基、-ORa、-NRbRc，更优选-ORa；优选地，Ar选自如下结构：
Figure FDA0003952360600000085
进一步地，
Figure FDA0003952360600000086
选自如下结构：
Figure FDA0003952360600000087
优选
Figure FDA0003952360600000088
优选/>
Figure FDA0003952360600000089
优选/>
Figure FDA00039523606000000810
Figure FDA00039523606000000811
选自如下结构：/>
Figure FDA00039523606000000812
/>
Figure FDA00039523606000000813
优选/>
Figure FDA00039523606000000814
更优选
Figure FDA00039523606000000815
Figure FDA0003952360600000091
选自如下结构：
Figure FDA0003952360600000092
优选
Figure FDA0003952360600000093
更优选/>
Figure FDA0003952360600000094
更优选/>
Figure FDA0003952360600000095
Figure FDA0003952360600000096
选自如下结构：/>
Figure FDA0003952360600000097
优选/>
Figure FDA0003952360600000098
进一步地，
Figure FDA0003952360600000099
的结构为/>
Figure FDA00039523606000000910
13.根据权利要求1～12任意一项所述化合物，其特征在于，Ra、Rb、Rc每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、-C(O)R20，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，Ra、Rb、Rc、Rd每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；
更进一步地，Ra、Rb、Rc每次出现时独立选自H、甲基；
优选地，Ra为H，Rb为甲基，Rc为甲基；
优选地，Ra为甲基，Rb为甲基，Rc为甲基。
14.根据权利要求12所述化合物，其特征在于，
Figure FDA00039523606000000911
选自如下结构：
Figure FDA00039523606000000912
/>
Figure FDA00039523606000000913
优选：/>
Figure FDA00039523606000000914
Figure FDA00039523606000000915
更优选：
Figure FDA0003952360600000101
更优选：
Figure FDA0003952360600000102
更优选：/>
Figure FDA0003952360600000103
Figure FDA0003952360600000104
选自如下结构：
Figure FDA0003952360600000105
Figure FDA0003952360600000106
优选：
Figure FDA0003952360600000107
优选：
Figure FDA0003952360600000108
/>
Figure FDA0003952360600000109
更优选：
Figure FDA0003952360600000111
更优选：/>
Figure FDA0003952360600000112
Figure FDA0003952360600000113
选自如下结构：/>
Figure FDA0003952360600000114
更优选：/>
Figure FDA0003952360600000115
Figure FDA0003952360600000116
为：/>
Figure FDA0003952360600000117
15.根据权利要求1～14任意一项所述化合物，其特征在于，R1选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R15、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe，其中，烷基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-ORe、-NRfRg、-C(O)R17、-C(O)NRfRg、-C(O)ORe；
进一步地，R1选自氢、卤素、氰基、C1～C3烷基、-ORe、-NRfRg，其中，烷基任选地被一个或多个R16取代；
R16每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-ORe、-NRfRg，优选F、羟基、氨基；
进一步地，Re、Rf、Rg每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、-C(O)R20，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，Re、Rf、Rg每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；
更进一步地，Re、Rf、Rg每次出现时独立选自H、甲基、乙基；
优选地，Re为H；
优选地，Rf为H，Rg为甲基；
进一步地，R1选自H、Cl、Br、I、羟基、氰基、甲基、二氟甲基、乙基、-CH2OH、-CH2NH2、-NHCH3、-OCH2CH3，优选H、Cl、羟基、氰基、甲基、-NHCH3、-OCH2CH3，更优选H、羟基、甲基，更优选H、甲基，更优选甲基。
16.根据权利要求1～15任意一项所述化合物，其特征在于，
Figure FDA0003952360600000118
为/>
Figure FDA0003952360600000119
17.根据权利要求1～16任意一项所述化合物，其特征在于，R10、R12、R14、R15、R17、R19、R20、R26每次出现时分别独立选自H、C1～C6烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，R10、R12、R14、R15、R17、R19、R20、R26每次出现时分别独立选自H、C1～C3烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1～C3烷基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物结构选自如下之一：
Figure FDA0003952360600000121
/>
Figure FDA0003952360600000131
/>
Figure FDA0003952360600000141
19.一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成份选自权利要求1～18任意一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶中的一种或两种以上的组合。
20.权利要求1～18任意一项所述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶在制备SOS1抑制剂中的用途。
21.权利要求1～18任意一项所述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶在制备用于治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求21所述用途，其特征在于，所述疾病选自：癌症、病原性皮疹病。
23.根据权利要求22所述用途，其特征在于，所述癌症选自：非小细胞肺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、慢性粒细胞白血病、结直肠癌、脑癌、肝癌、肾癌、胃癌、及乳腺癌；
所述病原性皮疹病选自：努南综合症、心面皮肤综合症、I型遗传性牙龈纤维瘤病。
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