CN116139284B - 一种可降解铋基无机纳米材料、其制备方法、其用途及其介导的可降解载药递送系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可降解铋基无机纳米材料、其制备方法、其用途及其介导的可降解载药递送系统，属于无机纳米材料技术领域。该可降解铋基无机纳米颗粒是以铋源、阳离子型表面活性剂、2‑甲基咪唑以及柠檬酸或其盐为原料制备得到的，所述铋源、阳离子型表面活性剂、2‑甲基咪唑、柠檬酸或其盐的质量比为（120‑685）：（100‑524）：（40‑90）：（50‑300）。该可降解铋基无机纳米材料可以在柠檬酸的作用下可控降解，解决了无机纳米颗粒无法降解的难题。该可降解铋基无机纳米材料是安全无毒的，其降解产物同样也是安全无毒的。本发明提供的可降解铋基无机纳米材料在制备药物递送系统和光声成像材料中具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于无机纳米材料技术领域，具体涉及一种可降解铋基无机纳米材料、其制备方法、其用途及其介导的可降解载药递送系统。
背景技术
无机纳米粒子作为一种通用的纳米平台，由于其固有的优越的物理化学性质（包括磁、热、光和催化性能）和优异的功能（例如成像、靶向递送和药物的受控释放）受到了广泛的关注。然而，在实际的生物应用中，无机纳米材料难以降解和排泄，在生物体内的滞留时间较长，可能引起炎症和组织囊肿等不良反应。因此，开发可生物降解的无机纳米材料对其生物医学应用具有重要意义。
铋（Bi）虽属于重金属，但其毒性低且不与机体发生活性反应，同时还具有高X射线衰减系数、高近红外吸收、高的光热转化效率和良好的抗菌性能，适合于体内应用。铋基纳米材料因其良好的生物相容性，优异的光学、电学等物理化学特性，以及易于控制的粒径和形貌，在药物递送、抗菌、组织工程、生物传感、肿瘤治疗等生物医学领域已被广泛研究和报道；特别地，铋基纳米材料在生物成像及癌症诊疗方面展现出广阔的应用潜力（铋基纳米材料的制备及其在肿瘤诊疗中的研究进展[J]. 纳米技术, 2021, 11(2): 19-26.）。但是，铋基纳米材料作为一种无机纳米材料，无法降解及排出机体仍然限制了其在临床上的应用。因此，开发出一种可降解铋基无机纳米材料及其介导的载药递送系统具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种可降解无机纳米材料及其介导的载药递送系统，在完成药物递送、治疗作用后可在体内完全降解并排出体外，突破无机纳米材料的局限。
本发明提供了一种可降解铋基无机纳米材料，它是以铋源、阳离子型表面活性剂、2-甲基咪唑以及柠檬酸或其盐为原料制备得到的，所述铋源、阳离子型表面活性剂、2-甲基咪唑、柠檬酸或其盐的质量比为（120-685）：（100-524）：（40-90）：（50-300）。
进一步地，所述铋源为三氯化铋、三氧化二铋、三硫化二铋、三硒化二铋、三碲化二铋、硝酸铋、铁酸铋、钨酸铋、钼酸铋、钒酸铋、磷酸二氢铋或铋二巯基丙醇。
进一步地，所述阳离子型表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵；所述柠檬酸的盐为柠檬酸钠。
进一步地，所述铋源、阳离子型表面活性剂、2-甲基咪唑、柠檬酸或其盐的质量比为（180-360）：（160-430）：（50-60）：（60-120）。
进一步地，所述铋源、阳离子型表面活性剂、2-甲基咪唑、柠檬酸或其盐的质量比为360：430：60：120。
本发明还提供了一种制备上述可降解铋基无机纳米材料的方法，所述方法包括以下步骤：将铋源、阳离子型表面活性剂、2-甲基咪唑、柠檬酸或其盐与有机溶剂混合均匀，反应，离心，保留沉淀，洗涤，得到可降解铋基无机纳米材料。
进一步地，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；
所述反应的温度为90-110℃，反应的时间为10-14h，反应的条件为惰性气体保护。
本发明还提供了一种可降解载药递送系统，它是以上述可降解铋基无机纳米材料包载药物后得到的。
进一步地，所述药物为雷公藤红素或阿霉素。
本发明还提供了上述可降解铋基无机纳米材料在制备可降解载药递送系统或可降解声光成像材料中的用途。
本发明中，铋源可以是三氯化铋（BiCl3），三氧化二铋（Bi2O3），三硫化二铋（Bi2S3），三硒化二铋（Bi2Se3），三碲化二铋（Bi2Te3），硝酸铋（Bi (NO3)3），铁酸铋（BiFeO3），钨酸铋（Bi2WO6），钼酸铋（Bi2MoO6），钒酸铋（BiVO4），磷酸二氢铋（BiPO4），铋二巯基丙醇（BisBAL）。
惰性气体可以是氩气、氮气、氦气。
与现有技术相比，本发明取得了以下有益效果：
1.本发明提供的可降解无机纳米颗粒Bi-MEI（简称MEI）可以在柠檬酸（简称CA）的作用下降解，解决了无机纳米颗粒无法降解的难题。
柠檬酸广泛存在于自然界及人类生活中，安全且无毒，通过口服、静脉等途径摄入柠檬酸可以使无机纳米材料降解。
本发明提供的无机纳米材料在特定的条件下会降解，而降解的条件是通过摄入柠檬酸或富含柠檬酸的食物等。柠檬酸含量与降解速度成正比，同时只有在富含柠檬酸的条件下，无机纳米材料才可降解，这使得无机纳米材料降解的时间及速率可以控制。因此，可以根据需要（例如在完成药物递送、药物释放后）开始摄入柠檬酸或富含柠檬酸的食物，使纳米材料降解、排出体外。
2.无机纳米材料代谢后产物的安全性也是一个重要问题。本发明将无机纳米材料降解后溶液进行细胞毒性试验，发现其不存在细胞毒性。本发明无机纳米材料是安全无毒的，其降解产物同样也是安全无毒的。
3.本发明提供的可降解无机纳米颗粒MEI在制备药物递送系统和光声成像材料中具有广阔的应用前景。
本发明提供的可降解无机纳米颗粒MEI具有纳米颗粒的高渗透长滞留效应（EPR效应），粒径80 nm左右，更容易渗透进入肿瘤组织并长期滞留，同时MEI具有网状孔状结构，利于药物、小分子的吸附完成载药，也利于药物的释放。利用其EPR效应和结构的特殊性可以用于制备可降解药物递送系统。
Bi具有高X射线衰减系数、高近红外吸收、高的光热转化效率和良好的抗菌性能。本发明提供的可降解无机纳米颗粒MEI是一种可降解铋基纳米材料，具有潜在的光声成像的能力。结合EPR效应，可以完成肿瘤成像。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1所得MEI的扫描电子显微镜（SEM）图片。
图2为实施例1所得MEI与2-甲基咪唑、柠檬酸的红外吸收图谱。
图3为实施例1所得载药递送系统CS+MEI与MEI、CS的紫外吸收图。
图4为实施例1所得载药递送系统DOX+MEI与MEI、DOX的紫外吸收图。
图5为实施例1所得MEI在使用柠檬酸降解前、后的紫外吸收峰图谱。
图6为实施例1所得MEI在使用柠檬酸降解前（左图）、后（右图）的丁达尔效应图。
图7为在不同浓度的柠檬酸溶液中，实施例1所得MEI纳米颗粒的溶解曲线图。图7的方程y=a+b*x中，y表示纵坐标溶解时间，x表示横坐标柠檬酸浓度，a表示截距，b表示斜率。
图8为实施例1所得载药递送系统CS+MEI和DOX+MEI对人肝癌细胞HCC-LM3的毒性实验结果图。
图9为实施例1所得MEI在柠檬酸作用下所得降解溶液（记为MEI（CA））对细胞的毒性实验结果图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：制备可降解铋基无机纳米颗粒及其介导的载药递送系统
一、制备可降解铋基无机纳米颗粒
先取30 mL二甲基甲酰胺加入100 mL烧瓶中，再加入360 mg Bi2O3搅拌至完全溶解，之后依次加入430 mg十六烷基三甲基溴化铵和60 mg 2-甲基咪唑，搅拌至溶液呈乳白色，最后加入120 mg柠檬酸搅拌5 min。使用油浴加热至100 °C，氮气保护冷凝回流反应12h。反应结束后，10000 rpm离心5 min，收集沉淀，用乙醇洗涤三次，将洗涤后的沉淀重新分散在乙醇中，在50 ℃烘箱烘干，得到Bi-MEI纳米颗粒，简称MEI。研磨后备用。
本实施例所得MEI的SEM图片和红外吸收图谱如图1和图2所示。
二、制备载药递送系统
取 15 mg MEI加入至20 ml乙醇中，另取10 mg药物雷公藤红素（简称CS）加入，45℃搅拌72 h，10000 rpm离心5 min后去上清，得到载药递送系统CS+ MEI。
取10 mg MEI加入至20 ml乙醇中，另取20 mg药物阿霉素（简称DOX）加入，45 ℃搅拌72 h，10000 rpm离心5 min后去上清，得到载药递送系统DOX+MEI。
本实施例所得载药递送系统CS+MEI 的紫外吸收图谱如图3所示，本实施例所得载药递送系统DOX+MEI 的紫外吸收图谱如图4所示。
实施例2：制备可降解铋基无机纳米颗粒-2及其介导的载药递送系统-2
一、制备可降解铋基无机纳米颗粒-2
先取40 mL二甲基甲酰胺加入100 mL烧瓶中，再加入230 mg Bi (NO3)3搅拌至完全溶解，之后依次加入220 mg十六烷基三甲基溴化铵和60 mg 2-甲基咪唑，搅拌至溶液呈乳白色，最后加入80 mg柠檬酸搅拌5 min。使用油浴加热至100 °C，氮气保护冷凝回流反应12h。反应结束后，10000 rpm离心 5 min，收集沉淀，用乙醇洗涤三次，将洗涤后的沉淀重新分散在乙醇中，在50℃烘箱烘干，得到Bi-MEI纳米颗粒-2，简称MEI-2。研磨后备用。
二、制备载药递送系统-2
参照实施例1的方法，制备载药递送系统CS+MEI-2和载药递送系统DOX+MEI-2。
实施例3：制备可降解铋基无机纳米颗粒-3及其介导的载药递送系统-3
一、制备可降解铋基无机纳米颗粒-3
先取30 mL二甲基甲酰胺加入100 mL烧瓶中，再加入180 mg BiCl3搅拌至完全溶解，之后依次加入160 mg十六烷基三甲基溴化铵和50 mg 2-甲基咪唑，搅拌至溶液呈乳白色，最后加入60 mg 柠檬酸搅拌5 min。使用油浴加热至100 °C，氮气保护冷凝回流反应12h。反应结束后，10000 rpm离心5 min，收集沉淀，用乙醇洗涤三次，将洗涤后的沉淀重新分散在乙醇中，在50℃烘箱烘干，得到Bi-MEI纳米颗粒-3，简称MEI-3。研磨后备用。
二、制备载药递送系统-3
参照实施例1的方法，制备载药递送系统CS+MEI-3和载药递送系统DOX+MEI-3。
以下通过试验例证明本发明的有益效果。
试验例1：降解实验
1、实验方法
取适量柠檬酸加入PBS溶液，分别形成浓度为0.1 mM、0.06 mM、0.025 mM的柠檬酸溶液，加入2 mg实施例1所得MEI纳米颗粒，搅拌观察材料降解情况。
2、实验结果
在浓度为0.1 mM的柠檬酸溶液中搅拌3 min后，观察到MEI纳米颗粒溶解。实施例1所得MEI纳米颗粒在使用柠檬酸降解前、后的紫外吸收峰图谱如图5所示，实施例1所得MEI在使用柠檬酸降解前、后的丁达尔效应图如图6所示。降解后的 MEI紫外吸收特征峰消失，以及降解后的 MEI丁达尔效应消失，提示材料降解为溶液。
在不同浓度的柠檬酸溶液中，MEI纳米颗粒溶解的曲线如图7所示。可以看出，MEI纳米颗粒在不同浓度的柠檬酸溶液中的降解速度不同。
上述实验结果表明，在柠檬酸的作用下，MEI可降解，解决了无机纳米颗粒无法降解的难题，并且这种降解是可控的，可以根据需要选择降解时间、降解速度。
试验例2：细胞毒性实验
1、实验方法
（1）先取对数生长期的HCC-LM3人肝癌细胞，用胰酶消化后形成细胞悬液，用细胞计数板计算出细胞密度。将细胞按照7000 Cells/孔的密度接种到96孔板中，正常培养24h。24 h后分别将实施例1制得的载药递送系统CS+MEI和DOX+MEI按梯度浓度加入已培养24h的96孔板中，继续培养24 h。24 h后吸出旧培养基，每孔用100 μl PBS洗涤细胞，再用无血清培养基配比10%CCK-8溶液处理细胞，37 ℃温室孵育1.5 h后，用酶标仪在主波450 nm，辅波630 nm下记录吸光值。利用GraphPad计算半抑制浓度（IC50）和绘图。
（2）按照步骤（1）的方法，测试实施例1制得的MEI纳米颗粒在浓度为0.1 mM的柠檬酸溶液中搅拌3 min后所得降解溶液对细胞的毒性。
2、实验结果
载药递送系统CS+MEI和DOX+MEI对人肝癌细胞HCC-LM3的细胞毒性实验结果如图8所示。可以看出，本发明载药递送系统能够有效杀死肿瘤细胞，载药递送系统CS+MEI和DOX+MEI对人肝癌细胞HCC-LM3的IC50分别为 59.39 μg/ml和 27.85 μg/ml。
MEI纳米颗粒在柠檬酸作用下所得降解溶液对细胞的毒性试验结果如图9所示，可以看出MEI纳米颗粒降解后的产物对细胞没有毒性，是安全无毒的。
综上，本发明提供了一种可降解无机纳米材料及其介导的载药递送系统，该可降解无机纳米材料可以在柠檬酸的作用下可控降解，解决了无机纳米颗粒无法降解的难题；该可降解无机纳米材料是安全无毒的，其降解产物同样也是安全无毒的。本发明提供的可降解无机纳米材料在制备药物递送系统和光声成像材料中具有广阔的应用前景。
Claims (9)
1.一种可降解铋基无机纳米材料，其特征在于，它是以铋源、阳离子型表面活性剂、2-甲基咪唑以及柠檬酸或其盐为原料制备得到的，所述铋源、阳离子型表面活性剂、2-甲基咪唑、柠檬酸或其盐的质量比为（120-685）：（100-524）：（40-90）：（50-300）；
所述铋源为三氧化二铋；
所述阳离子型表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵。
2.根据权利要求1所述的可降解铋基无机纳米材料，其特征在于，所述柠檬酸的盐为柠檬酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的可降解铋基无机纳米材料，其特征在于，所述铋源、阳离子型表面活性剂、2-甲基咪唑、柠檬酸或其盐的质量比为（180-360）：（160-430）：（50-60）：（60-120）。
4.根据权利要求3所述的可降解铋基无机纳米材料，其特征在于，所述铋源、阳离子型表面活性剂、2-甲基咪唑、柠檬酸或其盐的质量比为360：430：60：120。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述可降解铋基无机纳米材料的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将铋源、阳离子型表面活性剂、2-甲基咪唑、柠檬酸或其盐与有机溶剂混合均匀，反应，离心，保留沉淀，洗涤，得到可降解铋基无机纳米材料。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；
所述反应的温度为90-110℃，反应的时间为10-14h，反应的条件为惰性气体保护。
7.一种可降解载药递送系统，其特征在于，它是以权利要求1-4任一项所述可降解铋基无机纳米材料包载药物后得到的。
8.根据权利要求7所述的可降解载药递送系统，其特征在于，所述药物为雷公藤红素或阿霉素。
9.权利要求1-4任一项所述可降解铋基无机纳米材料在制备可降解载药递送系统或可降解声光成像材料中的用途。
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