CN116120271B - 一种京尼平衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种京尼平衍生物及其制备方法和应用；旨在提供一种具有神经保护活性的京尼平衍生物；其对京尼平进行了1位成醚增加化合物的稳定性，10位的酯化增加化合物的神经保护活性；该京尼平衍生物结构通式：
Figure ZY_1
；涉及药物化学及细胞生物学技术领域。

Description

一种京尼平衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学及细胞生物学技术领域，具体涉及一种京尼平衍生物，本发明还涉及该京尼平衍生物的制备方法和应用。
背景技术
脑卒中俗称“中风”，是一种神经系统疾病，分为缺血性、出血性脑卒中，其中大多数为缺血性脑卒中，具有很高的致残率、致死率和复发率。脑卒中后的神经损伤机制复杂，主要包括谷氨酸兴奋性中毒，氧化应激，免疫炎症损伤。其中兴奋性中毒的谷氨酸是一种兴奋性神经递质，中风后谷氨酸会病理性升高，诱导严重的神经损伤，如过度激活谷氨酸受体，持续兴奋，细胞内Ca2+流入增加，破坏钙稳态并启动一系列信号通路，导致NO产生，线粒体功能障碍，DNA损伤等，诱导细胞凋亡。因为有多种损伤机制，所以很可能存在多种神经保护机制。目前临床上使用的治疗药物较少。Rt-PA是一种溶栓药，也是FDA唯一批准用于缺血性脑中风的药物，但它的治疗时间窗窄(4.5h)，很多病人不能够及时溶栓，使其临床应用受限。依达拉奉(Eda)，丁苯酞(NBP)是分别在日本，中国上市的治疗脑中风的药物，但是Eda对肾功能有所损伤，丁苯酞目前的机制不清。以上可以看出，卒中患者数量多，损伤机制复杂，但目前仍然没有治疗的特效药。
京尼平（Genipin）是京尼平苷（Geniposide）的苷元，可由京尼平苷经β-葡萄糖苷酶水解而得到，属于环烯醚萜类化合物。京尼平具有广泛的生物活性，如抗癌、降血糖、抗病毒、抗焦虑、神经保护作用等，还可作为一种新型的天然交联剂，能够与蛋白质、明胶和壳聚糖等发生交联反应制备生物材料。但京尼平苷及京尼平具有剂量依赖的肝毒性，短期大剂量、长期小剂量使用均可致肝损伤。京尼平1-位具有半缩醛结构，不稳定，影响了其实际应用。由于其不稳定的性质，人们一直致力于开发具有改进生物活性的更稳定的京尼平衍生物。
目前，针对京尼平的改进开发，通常是在1-位羟基通过成酯键、成醚键、接糖基、成内酰胺等方式增加京尼平的稳定性，在稳定的前提下再通过10-位羟基的修饰如成酯、变氨基、成醚等方式改善活性，或将11-位甲酯敲除成羧酸后再成酯、酰胺改善活性。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有神经保护活性的京尼平衍生物。
本发明的目的之二在于提供京尼平衍生物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供京尼平衍生物在制备神经保护药物方面的应用。
为此，本发明提供的第一个技术方案为一种京尼平衍生物，具有式1结构通式：
Figure SMS_1
式1；
其中，R1为对氟苯甲基、间氟苯甲基、2-（三氟甲氧基）苯甲基、异烟基、3,4-(亚甲二氧基)苯乙烯基、3,5-二甲氧基苯丙烯基、环己甲基、丁基、3,4-（亚甲基二氧）苯乙基、3-氟苯乙基、对甲氧基苯乙基的其中之一。
本发明提供的第二个技术方案是这样的：
上述的京尼平衍生物的制备方法，依次包括下述步骤：
化合物2的合成
将0.88mmol化合物1、1.06mmol对甲苯磺酸溶解在5.28mmol3-甲氧基-1-丙醇溶液中，混合物在80℃搅拌，反应0.5h；在反应液中加入萃取剂进行萃取，收集有机层，常温干燥后浓缩，分离提纯，得到无色油状化合物2；
（2）化合物3a-3k的合成
将0.34mmol化合物2、0.40mmol4-二甲氧基吡啶、1.01mmol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐以及0.50mmol羧酸化合物溶于二氯甲烷中，室温反应3h后，加入萃取剂进行萃取，收集有机层，常温干燥后浓缩，分离提纯，得到化合物3a-3k。
合成路线如下：
Figure SMS_2
。
本发明最后一个技术方案是上述的京尼平衍生物在制备治疗神经保护药物方面的应用。
与现有技术相比，本发明的目的对京尼平进行了多位点修饰包括1位成醚增加化合物的稳定性，10位的酯化增加化合物的神经保护活性。通过谷氨酸诱导的HT-22细胞氧化应激模型来筛选化合物的神经保护活性，可以发现该化合物在0.01μM相较于模型组有较好的神经保护活性，并且可以降低谷氨酸诱导升高的LDH、MDA以及ROS水平，可以恢复谷氨酸诱导降低的细胞GSH,SOD含量，说明化合物该化合物具有一定的抗氧化应激能力。进一步地，该化合物通过抑制p38 MAPK和激活Nrf2/HO-1通路来达到神经保护的效果。
附图说明
图1为采用HPLC检测京尼平衍生物在DMEM溶液中的稳定性。
图2为京尼平衍生物对于谷氨酸诱导的HT-22细胞氧化应激损伤的保护活性。
图3为京尼平衍生物对于谷氨酸诱导的HT-22细胞氧化应激损伤的最佳浓度保护活性、乳酸脱氢酶含量变化、形态学变化及细胞毒性。
图4为采用共聚焦显微镜和流式细胞仪分析京尼平衍生物对于谷氨酸诱导的HT-22细胞氧化应激损伤的活性氧水平变化。
图5为京尼平衍生物对于谷氨酸诱导的HT-22细胞氧化应激损伤中的SOD、MDA及GSH含量影响。
图6为蛋白免疫印迹法评价京尼平衍生物治疗后对HT-22细胞内的蛋白含量变化。
实施方式
以下结合实施例和附图进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1 化合物3a-3k的合成
如合成路线1所示，以京尼平为起始原料，在对甲苯磺酸中与3-甲氧基-1-丙醇溶液反应生成化合物2，然后化合物2的10号位在4-二甲氧基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和二氯甲烷溶液条件下与相应的羧酸化合物反应可以得到化合物3a-3k。
合成路线1中反应条件与试剂： (a) 对甲苯磺酸，3-甲氧基-1-丙醇，80℃加热回流；(b) 羧酸化合物，4-二甲氧基吡啶，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，二氯甲烷，室温。
Figure SMS_3
。
合成路线
具体步骤如下：
（1）化合物2的合成
将京尼平(200mg, 0.88mmol)、对甲苯磺酸(202mg, 1.06mmol)溶解在3-甲氧基-1-丙醇(0.52ml, 5.28mmol)溶液中，混合物在80℃搅拌，反应0.5h；在反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水(体积比1:1)进行萃取，得到有机层，用无水硫酸钠在常温条件下干燥12h后浓缩，使用柱层析方法柱对残留物进行分离提纯，得到168mg无色油状产物2，产率64%；化合物2的结构、外观、比旋光度、核磁共振谱图数据以及高分辨质谱数据如下所示：
化合物2结构式如下：
Figure SMS_4
化合物2：无色油状（64%），[α]25 D 42.6 (c 1.4, CH3OH); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H, H-3), 5.83 (s, 1H, H-7), 4.55 (d, J = 8.4Hz, 1H, H-1), 4.26 (s, 2H, H-10), 4.08 – 4.03 (m, 1H, H-1’a), 3.73 (s, 3H, -COOCH3), 3.71 - 3.65 (m, 1H, H-1’b), 3.53 – 3.42 (m, 2H, H-3’), 3.34 (s, 3H,H-4’), 3.23 – 3.16 (m, 1H, H-5), 2.93 - 2.85 (m, 1H, H-6a), 2.64 - 2.60 (m,1H, H-9), 2.14 – 2.01 (m, 1H, H-6b), 1.97 – 1.82 (m, 2H, H-2’). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 167.8 (C-11), 152.2 (C-3), 143.2 (C-8), 128.8 (C-7), 110.9 (C-4), 101.8 (C-1), 69.3 (C-3’), 67.1 (C-1’), 61.3 (C-10), 58.7 (C-4’), 51.3 (C-12), 46.4 (C-9), 39.0 (C-6), 36.1 (C-5), 29.8 (C-2’). HRMS (ESI, m/z) calcdfor C15H22O6Na, 321.1309 [M + Na]+; found, 321.1322。
（2）化合物3a-3k的合成
将化合物2(100mg, 0.34mmol)、4-二甲氧基吡啶(49mg, 0.40mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(193mg, 1.01mmol)以及羧酸化合物(0.50mmol)溶于二氯甲烷中，室温反应3h后，加入乙酸乙酯和饱和食盐水(体积比1:1)进行萃取，得到有机层，用无水硫酸钠在常温条件下干燥12h后浓缩，使用柱层析方法柱对残留物进行分离提纯，分别得到纯产物3a-3k中的其中一种；
其中：合成3a使用对氟苯甲酸，3b使用间氟苯甲酸，3c使用2-（三氟甲氧基）苯甲酸，3d使用异烟酸，3e使用3,4-（亚甲二氧）肉桂酸，3f使用3,5-二甲氧基肉桂酸，3g使用环己甲酸，3h使用丁酸，3i使用3,4-（亚甲基二氧）苯乙酸，3j使用3-氟苯乙酸，3k使用对甲氧基苯乙酸。
化合物3a-3k的结构、外观、比旋光度、核磁共振谱图数据如下所示：
化合物3a结构式如下：
Figure SMS_5
化合物3a：无色油状（65%），[α]25 D 70.5 (c 2.6, CH3OH); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.14 – 8.01 (m, 2H, Ar-H), 7.53 (d, J = 0.6 Hz, 1H, H-3), 7.21 –7.04 (m, 2H, Ar-H), 5.94 (s, 1H, H-7), 5.03 – 4.98 (m, 1H, H-10a), 4.95 –4.82 (m, 1H, H-10b), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-1), 4.06 -4.00 (m, 1H, H-1’a), 3.73 (s, 3H, -COOCH3), 3.70 – 3.61 (m, 1H, H-1’b), 3.49 – 3.41 (m, 2H, H-3’), 3.32 (s, 3H, H-4’), 3.28 – 3.18 (m, 1H, H-5), 2.95 – 2.89 (m, 1H, H-6a),2.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-9), 2.19 – 2.05 (m, 1H, H-6b), 1.90 (p, J = 6.3Hz, 2H, H-2’). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.8 (C-11), 167.1 (Ar-H), 165.2 (-COOCH2), 152.3 (C-3), 138.2 (C-8), 132.2 (Ar-H), 132.1 (Ar-H), 130.5 (C-7),126.4 (Ar-H), 115.7 (Ar-H), 115.5 (Ar-H), 110.7 (C-4), 101.8 (C-1), 69.2 (C-3’), 67.0 (C-1’), 63.2 (C-10), 58.7 (C-4’), 51.3 (C-12), 46.3 (C-9), 39.0 (C-6), 35.7 (C-5), 29.9 (C-2’). HRMS (ESI, m/z) calcd for C22H25O7FNa, 443.1477 [M+ Na]+; found, 443.1458。
化合物3b结构式如下：
Figure SMS_6
化合物3b：无色油状（50%），[α]25 D 22.5 (c 2.1, CH3OH); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.79 – 7.68 (m, 1H, Ar-H), 7.53 (s,1H, H-3), 7.46 - 7.40 (m, 1H, Ar-H), 7.30 - 7.25 (m, 1H, Ar-H), 5.95 (s, 1H,H-7), 5.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H, H-10), 4.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H, H-10) , 4.59(d, J = 8.2 Hz, 1H, H-1), 4.06 - 4.01 (m, 1H, H-1’a), 3.74 (s, 3H, -COOCH3),3.71-3.65 (m, 1H, H-1’b), 3.49-3.42 (m, 2H, H-3’), 3.34 (s, 3H, H-4’), 3.27-3.21 (m, 1H, H-5), 2.92 - 2.90 (m, 1H, H-6a), 2.72 - 2.68 (m, 1H, H-9), 2.14- 2.08 (m, 1H, H-6b), 1.91 (p, J = 6.3 Hz, 1H, H-2’). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 167.8 (C-11), 165.1 (-COOCH2), 163.8 and 161.3 (C-1" in Ph), 152.3 (C-3),138.1 (C-8), 132.4 and 132.3 (C-3" in Ph), 130.1 (C-7), 130.1 and 130.0 (C-5"in Ph), 125.4 and 125.4 (C-4" in Ph), 120.2 and 120.0 (C-2" in Ph), 116.6 and116.4 (C-6" in Ph), 110.7 (C-4), 101.8 (C-1), 69.2 (C-3’), 67.1 (C-1’), 63.4(C-10), 58.7 (C-4’), 51.3 (C-12), 46.2 (C-9), 39.0 (C-6), 35.7 (C-5), 31.5 (-CH2-Ph), 29.9 (C-2’). HRMS (ESI, m/z) calcd for C22H25O7FNa, 443.1477 [M + Na]+; found, 443.1460。
化合物3c结构式如下：
Figure SMS_7
化合物3c：无色油状（65%），[α]25 D 37.3 (c 1.1, CH3OH); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.59 - 7.55 (m, 1H, Ar-H),7.52 (s, 1H, H-3), 7.46 – 7.31 (m, 2H, Ar-H), 5.97 (s, 1H, H-7), 5.04 - 4.92(m, 2H, H-10), 4.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-1), 4.05 - 4.00 (m, 1H, H-1’a),3.73 (s, 3H, -COOCH3), 3.70 - 3.64 (m, 1H, H-1’b), 3.52 – 3.39 (m, 2H, H-3’),3.32 (s, 3H, H-4’), 3.28 – 3.18 (m, 1H, H-5), 2.95 - 2.89 (m, 1H, H-6a), 2.71- 2.67 (m, 1H, H-9), 2.15 – 2.04 (m, 1H, H-6b), 1.90 (p, J = 6.3 Hz, 2H, H-2’). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.9 (-COOCH2), 164.2 (C-11), 152.4 (C-3),147.7 (Ar-H), 137.8 (C-8), 133.6 (Ar-H), 132.1 (Ar-H), 131.2 (C-7), 127.0 (-CF3), 125.0 (Ar-H), 122.6 (Ar-H), 120.9 (Ar-H), 110.8 (C-4), 101.8 (C-1),69.2 (C-3’), 67.0 (C-1’), 63.7 (C-10), 58.6 (C-4’), 51.3 (C-12), 46.1 (C-9),39.1 (C-6), 35.7 (C-5), 29.9 (C-2’). HRMS (ESI, m/z) calcd for C23H25F3O8Na,509.1394 [M + Na]+; found, 509.1375。
化合物3d结构式如下：
Figure SMS_8
化合物3d：无色油状（47%），[α]25 D 41.7 (c 1.2, CH3OH); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H, 2 × -CH in pyridine ring), 7.88 (dd, J =4.5, 1.5 Hz, 2H, 2 × -CH in pyridine ring), 7.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H-3),5.97 (s, 1H, H-7), 5.07 - 4.96 (m, 2H, H-10), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-1),4.06 - 4.00 (m, 1H, H-1’a), 3.74 (s, 1H, -COOCH3), 3.71 - 3.65 (m, 1H, H-1’b), 3.53 – 3.40 (m, 1H, H-3’), 3.32 (s, 3H, H-4’), 3.30 – 3.16 (m, 1H, H-5),2.97 -2.90 (m, 1H, H-6), 2.71 - 2.67 (m, 1H, H-9), 2.19 – 2.06 (m, 1H, H-6b),1.91 (p, J = 6.3 Hz, 2H, H-2’). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.8 (C-11),164.7 (-COOCH2), 152.3 (C-3), 150.6 (-CH-N), 150.6 (-CH-N) 137.7 (C-8), 137.4(-C-CH-CH-N), 131.2 (C-7), 122.9 (-CH-CH-N), 122.9 (-CH-CH-N), 110.7 (C-4),101.8 (C-1), 69.2 (C-3’), 67.1 (C-1’), 63.8 (C-10), 58.7 (C-4’), 51.3 (C-12),46.2 (C-9), 39.0 (C-6), 35.7 (C-5), 29.9 (C-2’). HRMS (ESI, m/z) calcd forC21H25NO7Na, 426.1523 [M + Na]+; found, 426.1531。
化合物3e结构式如下：
Figure SMS_9
化合物3e：无色油状物（88%），[α]25 D 46.4 (c 1.5, CH3OH); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H, -CH=CH-COO), 7.52 (s, 1H, H-3), 7.09– 6.96 (m, 2H, Ar-H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.30 (d, J = 15.9 Hz,1H, -CH=CH-COO), 6.01 (s, 2H, -O-CH2-O), 5.91 (s, 1H, H-7), 4.91 - 4.56 (m,2H, H-10), 4.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H-1), 4.05 - 4.00 (m, 1H, H-1’a), 3.73(s, 3H, -COOCH3), 3.70 - 3.65 (m, 1H, H-1’b), 3.53 – 3.42 (m, 2H, H-3’), 3.33(s, 3H, H-4’), 3.23 (q, J = 8.3 Hz, 1H, H-5), 2.94 - 2.88 (m, 1H, H-6), 2.66(t, J = 7.9 Hz, 1H, H-9), 2.19 – 2.03 (m, 1H, H-6b), 1.95 – 1.86 (m, 2H, H-2’). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.8 (-COOCH2), 166.7 (C-11), 152.3 (C-3),149.7 (Ar-H), 148.4 (Ar-H), 144.8 (-CH=CH-COO), 138.5 (C-8), 130.4 (C-7),128.8 (Ar-H), 124.5 (Ar-H), 115.8 (-CH=CH-COO), 110.8 (C-4), 108.5 (Ar-H),106.5 (Ar-H), 101.8 (-O-CH2-O), 101.6 (C-1), 69.2 (C-3’), 67.0 (C-1’), 62.5(C-10), 58.6 (C-4’), 51.2 (C-12), 46.2 (C-9), 39.0 (C-6), 35.7 (C-5), 29.9(C-2’). HRMS (ESI, m/z) calcd for C25H28O9Na, 495.1626 [M + Na]+; found,495.1605。
化合物3f结构式：
Figure SMS_10
化合物3f：无色油状（45%），[α]25 D 50.1 (c 1.5, CH3OH); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H, -CH=CH-COO), 7.52 (s, 1H, H-3), 6.67 (d, J= 1.9 Hz, 2H, 2 × Ar-H), 6.50 (s, 1H, Ar-H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H, -CH=CH-COO), 5.92 (s, 1H, H-7), 4.92 - 4.80 (m, 2H, H-10), 4.57 (d, J = 8.2 Hz,1H, H-1), 4.05 - 4.00 (m, 1H, H-1’a), 3.81 (s, 6H, 2 × Ph-OCH3), 3.74 (s,3H, -COOCH3), 3.71 - 3.63 (m, 1H, H-1’b), 3.55 – 3.41 (m, 2H, H-3’), 3.33 (s,3H, H-4’), 3.26 - 3.20 (m, 1H, H-5), 2.95 - 2.88 (m, 1H, H-6a), 2.69 - 2.65(m, 1H, H-9), 2.13 - 2.06 (m, 1H, H-6b), 1.91 (p, J = 6.3 Hz, 2H, H-2’). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.9 (-COOCH2), 166.5 (C-11), 161.0 (-CH-OCH3), 161.0(Ar-H), 152.3 (C-3), 145.1 (-CH=CH-COO), 138.4 (C-8), 136.2 (-CH-CH=CH),130.6 (C-7), 118.4 (-CH=CH-COO), 110.8 (C-4), 106.0 (Ar-H), 106.0 (Ar-H),102.7 (Ar-H), 101.8 (C-1), 69.3 (C-3’), 67.1 (C-1’), 62.7 (C-10), 58.7 (C-4’), 55.5 (Ph-OCH3), 55.5 (Ph-OCH3), 51.3 (C-12), 46.2 (C-9), 39.0 (C-6), 35.7(C-5), 29.9 (C-2’). HRMS (ESI, m/z) calcd for C26H32O9Na, 511.1939 [M + Na]+;found, 511.1919。
化合物3g结构式：
Figure SMS_11
化合物3g：无色油状物（88%），[α]25 D 46.8 (c 1.8, CH3OH); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H, H-3), 5.83 (s, 1H, H-7), 4,77 - 4.65(m, 2H, H-10), 4.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-1), 4.03 - 3.98 (m, 1H, H-1’a),3.73 (s, 3H, -COOCH3), 3.73 - 3.62 (m, 1H, H-1’b), 3.53 – 3.41 (m, 2H, H-3’),3.33 (s, 3H, H-4’), 3.23 - 3.16 (m, 1H, H-5), 2.92 - 2.86 (m, 1H, H-6a), 2.61(t, J = 7.5 Hz, 1H, H-9), 2.37 - 2.31 (m, 1H, -CH-COO), 2.13 – 1.98 (m, 1H,H-6b), 1.97 – 1.84 (m, 4H, overlap, H-2’, -CH2 in cyclohexane), 1.80 – 1.71(m, 2H, -CH2 in cyclohexane), 1.53 – 1.40 (m, 2H, -CH2 in cyclohexane), 1.34– 1.18 (m, 4H, overlap, 2 × -CH2 in cyclohexane). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ175.6 (-COOCH2), 167.9 (C-11), 152.3 (C-3), 138.6 (C-8), 129.8 (C-7), 110.8(C-4), 101.8 (C-1), 69.2 (C-3’), 67.0 (C-1’), 62.3 (C-10), 58.7 (C-4’), 51.2(C-12), 46.1 (C-9), 43.3 (-CH in cyclohexane), 39.0 (C-6), 35.6 (C-5), 29.9(C-2’), 29.1 (-CH2 in cyclohexane), 29.1 (-CH2 in cyclohexane), 25.8(-CH2 incyclohexane), 25.5 (-CH2 in cyclohexane), 25.4 (-CH2 in cyclohexane). HRMS(ESI, m/z) calcd for C22H32O7Na, 431.2040 [M + Na]+; found, 431.2030。
化合物3h结构式：
Figure SMS_12
化合物3h：无色油状物（12%），[α]25 D 53.1 (c 1.2, CH3OH); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H, H-3), 5.85 (s, 1H, H-7), 4.83 – 4.67(m, 2H, H-10), 4.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H, H-1), 4.04 - 3.98 (m, 1H, H-1’a),3.73 (s, 3H, -COOCH3), 3.68 - 3.62 (m, 1H, H-1’b), 3.55 – 3.41 (m, 2H, H-3’),3.33 (s, 3H, H-4’), 3.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-5), 2.92 -2.86 (m, 1H, H-6),2.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-9), 2.35 - 2.31 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3), 2.14 – 2.01(m, 1H, H-6b), 1.89 (p, J = 6.3 Hz, 2H, H-2’), 1.81 – 1.63 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ173.3 (-COOCH2), 167.8 (C-11), 152.3 (C-3), 138.5 (C-8), 130.2 (C-7), 110.7(C-4), 101.8 (C-1), 69.2 (C-3’), 67.0 (C-1’), 62.3 (C-10), 58.6 (C-4’), 51.2(C-12), 46.1 (C-9), 39.0 (C-6), 36.2 (-CH2-CH2-CH3), 35.6 (C-5), 29.9 (C-2’),18.5 (-CH2-CH2-CH3), 13.7 (-CH2-CH2-CH3). HRMS (ESI, m/z) calcd forC19H28O7Na, 391.1727 [M + Na]+; found, 391.1742。
化合物3i结构式：
Figure SMS_13
化合物3i：无色油状物（51%），[α]25 D 37.9 (c 1.3, CH3OH); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H, H-3), 6.86 – 6.58 (m, 3H, overlap, 3 × Ar-H),5.94 (s, 2H, -O-CH2-O), 5.78 (s, 1H, H-7), 4.79 – 4.68 (m, 2H, H-10), 4.51(d, J = 8.1 Hz, 1H, H-1), 4.01 - 3.96 (m, 1H, H-1’a), 3.72 (s, 3H, -COOCH3),3.65 - 3.60 (m, 1H, H-1’b), 3.56 (s, 2H, -CH2-COO), 3.51 – 3.37 (m, 2H, H-3’), 3.29 (s, 3H, H-4’), 3.20 – 3.14 (m, 1H, H-5), 2.90 – 2.84 (m, 1H, H-6),2.59 - 2.55 (m, 1H, H-9), 2.08 – 2.02 (m, 1H, H-6b), 1.87 (p, J = 6.3 Hz, 1H,H-2’). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.2 (-COOCH2), 167.8 (C-11), 152.3 (C-3),147.8 (Ar-H), 146.7 (Ar-H), 138.1 (C-8), 130.4 (C-7), 127.5 (Ar-H), 122.4(Ar-H), 110.7 (C-4), 109.8 (Ar-H), 108.3 (Ar-H), 101.7 (C-1), 101.0 (-O-CH2-O), 69.2 (C-3’), 67.0 (C-1’), 62.9 (C-10), 58.6 (C-4’), 51.2 (C-12), 46.2 (C-9), 41.0 (-CH2-COO), 39.0 (C-6), 35.6 (C-5), 29.9 (C-2’). HRMS (ESI, m/z)calcd for C24H28O9Na, 483.1626 [M + Na]+; found, 483.1605。
化合物3j结构式：
Figure SMS_14
化合物3j：无色油状物（53%），[α]25 D 80.0 (c 0.8, CH3OH); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H, H-3), 7.33 – 7.27 (m, 1H, Ar-H), 7.16 – 6.90 (m,3H, Ar-H), 5.78 (s, 1H, H-7), 4.80 - 4.70 (m, 2H, H-10), 4.51 (d, J = 8.1 Hz,1H, H-1), 4.00 - 3.96 (m, 1H, H-1’a), 3.73 (s, 3H, -COOCH3), 3.65 (s, 2H, -CH2-Ph), 3.64 – 3.58 (m, 1H, H-1’b), 3.45 - 3.41 (m, 2H, H-3’), 3.31 (s, 3H,H-4’), 3.20 - 3.14 (m, 1H, H-5), 2.90 - 2.84 (m, 1H, H-6), 2.59 - 2.55 (m,1H, H-9), 2.08 - 2.02 (m, 1H, H-6b), 1.90 - 1.84 (m, 2H, H-2’). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 170.54 (-COOCH2), 167.8 (C-11), 164.0 and 161.6 (C-1" in Ph),152.3 (C-3), 138.0 (C-8), 136.2 and 136.2 (C-3" in Ph), 130.6 (C-7), 130.1and 130.0 (C-5" in Ph), 125.0 and 125.0 (C-4" in Ph), 116.5 and 116.2 (C-6"in Ph), 114.2 and 114.0 (C-2" in Ph), 110.7 (C-4), 101.7 (C-1), 69.2 (C-3’),67.0 (C-1’), 63.1 (C-10), 58.6 (C-4’), 51.2 (C-12), 46.1 (C-9), 41.0 (-CH2-Ph), 39.0 (C-6), 35.6 (C-5), 29.9 (C-2’). HRMS (ESI, m/z) calcd forC23H27FO7Na, 457.1639 [M + Na]+; found, 457.1633。
化合物3k结构式：
Figure SMS_15
化合物3k：无色油状物（41%），[α]25 D 53.2 (c 1.7, CH3OH); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H-3), 7.25 – 7.17 (m, 2H, 2 × Ar-H),6.91 – 6.79 (m, 2H, 2 × Ar-H), 5.76 (s, 1H, H-7), 4.79 - 4.67 (m, 2H, H-10),4.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H-1), 4.01 - 3.95 (m, 1H, H-1’a), 3.80 (s, 3H, -Ph-OCH3), 3.72 (s, 3H, -COOCH3), 3.66 – 3.60 (m, 1H, H-1’b), 3.59 (s, 2H, -CH2-COO), 3.45 - 3.40 (m, 2H, H-3’), 3.30 (s, 3H, H-4’), 3.19 – 3.28 (m, 1H, H-5), 2.89 - 2.83 (m, 1H, H-6a), 2.58 - 2.55 (m, 1H, H-9), 2.10 – 1.98 (m, 1H,H-6b), 1.87 (p, J = 6.3 Hz, 2H, H-2’). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5 (-COOCH2), 167.8 (C-11), 158.7 (Ar-H), 152.3 (C-3), 138.2 (C-8), 130.3 (Ar-H),130.3 (Ar-H), 130.2 (C-7), 126.1 (Ar-H), 114.0 (Ar-H), 114.0 (Ar-H), 110.7(C-4), 101.7 (C-1), 69.2 (C-3’), 67.0 (C-1’), 62.9 (C-10), 58.6 (C-4’), 55.3(Ph-OCH3), 51.2 (C-12), 46.2 (C-9), 40.5 (-CH2-COO), 39.0 (C-6), 35.6 (C-5),29.8 (C-2’). HRMS (ESI, m/z) calcd for C24H30O8Na, 469.1833 [M + Na]+; found,469.1810。
为了证明本申请提供的技术方案的优点，下面给出本申请提供的技术方案实施例。
试验例1 化合物3e的稳定性探索
化合物3e的稳定性：使用HPLC探究京尼平、化合物2以及3e在DMEM溶液中0h，2h，4h，8h，16h，24h，32h的稳定性。结果如图1所示，随着共孵育的时间越长，京尼平变得越来越少，4h后剩下60%左右，而在24h后基本消失。而化合物2和3e与京尼平相比相对稳定，说明修饰后的化合物稳定性有所提高。
试验例2 化合物2、3a-3k进行细胞活性探究及化合物3e的机制探索
（1）HT22细胞培养：细胞复苏后，使用含有10%胎牛血清和1%的青链霉素双抗的DMEM培养基重悬细胞，并接种于细胞培养皿中，培养条件为37℃、5%CO2。待细胞铺满80~90%，即可进行传代或细胞活性筛选。
（2）药物的细胞活性筛选：为了模拟脑缺血时会有大量的兴奋性神经递质谷氨酸释放，从而造成细胞的氧化应激损伤，使用谷氨酸作为造模药。取一定数目的细胞，用完全培养基中混匀，并铺于96孔板中。其中，一孔5000个细胞，共100μL溶液。用完全培养基配制相应的0.001μM，0.005μM，0.01μM浓度的药物，细胞培养12小时后，弃置孔板内溶液，加入100μL配好的受试药物，预处理2小时后，吸弃孔中的溶液，加入10mM的谷氨酸盐酸盐溶液进行损伤。再培养12小时后，弃置孔板内溶液并加入mtt溶液，孵育4小时后，加入100μL的DMSO溶解结晶并用酶标仪中测量570nm的吸光度。结果由细胞存活率表示，如图2所示，细胞保护活性数据显示，相比于阳性对照药依达拉奉（Eda）和母体化合物京尼平，化合物3e在0.01μM时具有较好的神经保护活性，能减轻谷氨酸诱导的细胞损伤。进一步用更细分的浓度来探究化合物3e的最优保护浓度（0.001，0.005，0.01，0.1，1，10μM），结果如图3A所示，化合物3e对谷氨酸诱导的氧化应激在0.01μM时具有最好的保护活性。
（3）将HT-22细胞铺于96孔板中，一孔5000个细胞。培养12小时后，配置相应的化合物3e浓度（0.001，0.005，0.01μM），弃置孔板内溶液，再加入含受试化合物的完全培养基，处理2小时后加入10mM的谷氨酸溶液。谷氨酸处理12h后使用LDH检测试剂盒对LDH酶活性进行检测，在酶标仪450nm测量吸光度。结果如图3B所示，细胞死亡或者受到损伤会导致细胞膜受到损害，LDH会被释放到细胞外，而模型组明显相较于正常细胞组的LDH酶含量升高，而使用化合物3e（0.001，0.005，0.01μM）预处理后，LDH酶含量会有所下降，也说明了药物的治疗效果。
（4）取一定数目的HT-22细胞，用完全培养基中混匀，并铺于12孔板中，一孔12万个细胞，每孔1mL。细胞培养12h后给予化合物3e进行预处理两小时，再加入1mL谷氨酸盐酸盐溶液处理12h。随后使用倒置荧光显微镜进行观察并拍照。如图3C所示，谷氨酸模型组的细胞相较于正常组的细胞在形态上发生皱缩，说明谷氨酸对HT-22细胞造成了损伤。而给予化合物3e（0.001，0.005，0.01μM）治疗后，细胞皱缩有所改善，说明化合物3e对谷氨酸诱导的氧化应激有改善的效果。
（5）化合物3e的细胞毒性：取一定数目的HT-22细胞，用完全培养基中混匀，并铺于96孔板中，一孔5000个细胞。培养12小时后，配置相应的化合物3e浓度（0.001，0.005，0.01，0.1，1，10μM），弃置孔板内溶液，再加入含受试化合物的完全培养基，处理24小时后，使用mtt法检测细胞存活率，结果如图3D所示，实验中所使用的浓度中对HT-22细胞的存活率没有显著的影响，即化合物3e的低细胞毒性。
（6）共聚焦显微镜对细胞内活性氧（ROS）的评估：使用10μmol/L DCFH-DA测定细胞内活性氧水平。取一定数目的HT-22细胞，用完全培养基中混匀，并铺于12孔板中，一孔12万个细胞，每孔1mL。细胞培养12h后给予化合物3e（0.001，0.005，0.01μM）进行预处理两小时，再加入1mL谷氨酸盐酸盐溶液处理12h。然后吸出孔板中的溶液，加入PBS清洗3次后加入10μmol/L DCFH-DA染料，在37℃培养箱中孵育30分钟。然后吸出染料，并用PBS清洗3次。随后在共聚焦显微镜观察并拍照，结果如图4A所示，与正常细胞组相比，谷氨酸处理组的细胞绿色荧光强度更高，这表明谷氨酸可以诱导活性氧水平的过量产生，而化合物3e处理的HT-22细胞的荧光强度明显减弱，说明化合物3e能够减低谷氨酸诱导升高的活性氧水平。
（7）流式细胞仪对细胞内活性氧（ROS）的评估：同样的，使用10μmol/L DCFH-DA测定细胞内活性氧水平。取一定数目的HT-22细胞，用完全培养基中混匀，并铺于12孔板中，一孔12万个细胞，每孔1mL。细胞培养12h后给予化合物3e（0.001，0.005，0.01μM）进行预处理两小时，再加入1mL谷氨酸盐酸盐溶液处理12h。使用胰酶收集细胞离心后，加入PBS清洗3次，用DMEM稀释至最终浓度10μmol/L的DCFH-DA并加入HT-22细胞中。将混合物在37℃下培养30分钟。然后离心去除染料，并用PBS清洗3次。然后用流式细胞仪检测细胞的活性氧水平。如图4B所示，与正常细胞组相比，谷氨酸处理组的荧光曲线右移说明细胞的活性氧水平升高，而化合物3e处理的HT-22细胞的荧光曲线相较于谷氨酸组左移，说明化合物3e能够减低谷氨酸诱导升高的活性氧水平，从而减轻细胞的氧化应激损伤。
（8）SOD，MDA，GSH含量的测定：取一定数目的HT-22细胞，用完全培养基中混匀，并铺于12孔板中，一孔12万个细胞，每孔1mL。细胞培养12h后给予化合物3e（0.001，0.005，0.01μM）进行预处理两小时，再加入1mL谷氨酸盐酸盐溶液处理12h。随后收集细胞，分别按照SOD，MDA，GSH检测试剂盒对SOD，MDA，GSH的含量进行测定。结果如图5所示，谷氨酸模型组的SOD和GSH含量均比正常组有所下降，而化合物3e处理后SOD和GSH的含量有所恢复，同时模型组的过氧化物产物MDA含量相对于正常组有较大的的升高，药物预处理治疗后能下降谷氨酸诱导升高的MDA含量。结果说明化合物3e能够减弱谷氨酸诱导的氧化应激产物的变化，表现出一定的神经保护效果。
（9）蛋白免疫印迹：药物处理后收集细胞，并进行裂解提取蛋白，使用BCA蛋白浓度测定试剂盒（Biosharp）测定蛋白浓度。以每孔20μg总蛋白的用量进行蛋白凝胶电泳。结果如图6所示，谷氨酸模型组中，与正常组相比，p-P38 MAPK/p38 MAPK含量升高说明谷氨酸处理激活了磷酸化的p38 MAPK蛋白，诱导细胞凋亡，然而化合物3e的预处理能够减少磷酸化的p38蛋白；同时，谷氨酸模型组降低了总的Nrf2和HO-1蛋白水平，说明抑制了Nrf2/HO-1信号通路，而药物3e处理后对总的Nrf2和HO-1蛋白有所恢复，保护细胞免受凋亡。

Claims (8)

1.一种京尼平衍生物，其特征在于，具有式1结构通式：
Figure QLYQS_1
；
式1；
式1选自如下化合物的其中之一：
Figure QLYQS_2
或者/>
Figure QLYQS_3
或者/>
Figure QLYQS_4
。
2.权利要求1所述的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：
化合物2的合成
将0.88mmol化合物1、1.06mmol对甲苯磺酸溶解在5.28mmol 3-甲氧基-1-丙醇溶液中，混合物在80℃搅拌，反应0.5h；在反应液中加入萃取剂进行萃取，收集有机层，常温干燥后浓缩，分离提纯，得到无色油状化合物2；
（2）化合物3e-3g的合成
将0.34mmol化合物2、0.40mmol 4-二甲氧基吡啶、1.01mmol1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐以及0.50mmol羧酸化合物溶于二氯甲烷中，室温反应3h后，加入萃取剂进行萃取，收集有机层，常温干燥后浓缩，分离提纯，得到化合物3e-3g；
其反应式如下：
Figure QLYQS_5
。
3.根据权利要求2所述的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（2）所述的萃取剂均为乙酸乙酯和饱和食盐水的混合物。
4.根据权利要求3所述的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，所述的食盐水为饱和食盐水。
5.根据权利要求2所述的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（2）所述的干燥均采用无水硫酸钠干燥。
6.根据权利要求2所述的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（2）所述的分离提纯均采用柱层析方法对残留物进行分离提纯。
7.根据权利要求2所述的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）羧酸化合物为3,4-（亚甲二氧）肉桂酸、3,5-二甲氧基肉桂酸、环己甲酸的其中之一或者任意组合。
8.权利要求1所述的京尼平衍生物在制备神经保护药物中的应用。
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