CN116082423A - 高溶解度泰万菌素有机酸盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种高溶解度泰万菌素有机酸盐及其制备方法，该制备方法，通过以温度为70～80℃、pH为3.5～4.5的热水两次淋洗的主要操作，降低混入泰万菌素结晶中的杂质的含量，提升了所制得的泰万菌素有机酸盐的溶解度，克服了现有泰万菌素有机酸盐在室温水中溶解度不足1％的问题。本申请所提供的高溶解度泰万菌素有机酸盐，室温(25±2℃)条件下的溶解度在1.2～4％，克服了现有方法所制得的泰万菌素有机酸盐的溶液浓度小于1％的弊端，而在室温条件下也可制备出较高浓度的泰万菌素有机酸盐溶液制剂，便于工业操作，同时也具有节约能量的优点。

Description

高溶解度泰万菌素有机酸盐及其制备方法
技术领域
本申请涉及兽用药物生产技术领域，尤其涉及一种高溶解度泰万菌素有机酸盐及其制备方法。
背景技术
泰万菌素，之前称为乙酰异戊酰泰乐菌素(简称TAT)，为大环内酯类抗生素。由英国伊科动物保健品有限公司开发，常使用其酒石酸盐。2004年9月9日经欧盟批准用于预防和治疗由猪肺炎支原体引起的猪气喘病、由猪痢疾短螺旋体引起的猪痢疾、由胞内劳森氏菌引起的猪增生性肠炎和由鸡毒支原体引起的鸡支气管感染III；2012年7月6日经由FDA批准用于预防由胞内劳森氏菌引起的猪增生性肠炎。
目前国内已批准酒石酸泰万菌素预混剂和可溶性粉，用于治疗猪、鸡支原体感染和猪血痢短螺旋体以及其他敏感细菌的感染。泰万菌素具有高效、低毒、低残留等优点，并且不会产生大环内酯类抗生素之间的交叉耐药，是一种较好的治疗呼吸道和消化道感染的大环内酯类抗生素。
泰万菌素及其有机酸盐，特别是泰万菌素酒石酸盐，具有在水中的溶解度随温度升高而降低的特性，在室温(25℃)水中的溶解度往往低于1％，这使得在室温或更高温度条件下生产泰万菌素有机酸盐制剂时需要更多的水，或是需要降低水温，从而导致在室温或更高温度下生产泰万菌素有机酸盐制剂极为不便，且随着泰万菌素用量增加，人们对泰万菌素有机酸盐在室温温度下的溶解度要求提升，因而亟需一种高溶解度的泰万菌素有机酸盐。
发明内容
本申请提供一种高溶解度泰万菌素有机酸盐及其制备方法，用以解决现有泰万菌素有机酸盐在室温水中溶解度低于1％的问题。
第一方面，本申请提供一种高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，包括如下步骤：
a)将粗品泰万菌素固体置于过滤装置中，用温度为70～80℃、pH为3.5～4.5的热水淋洗，得到一次结晶粗品；
b)将一次结晶粗品分散于温度为25～30℃的水中，加入稀酸使得一次结晶粗品完全溶解，再加入碱液调节pH为5.0～5.5，升温至50～55℃，搅拌后过滤，得到二次结晶粗品；
c)将二次粗品结晶置于过滤装置中，重复a)步骤，得到二次结晶；
d)将二次结晶使用有机酸水溶液溶解，经过喷雾干燥，得到泰万菌素有机酸盐成品。
本申请的高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，通过以温度为70～80℃、pH为3.5～4.5的热水两次淋洗的主要操作，降低混入泰万菌素结晶中的杂质的含量，提升了所制得的泰万菌素有机酸盐的溶解度，克服了现有泰万菌素有机酸盐在室温水中溶解度不足1％的问题，提供了一种制备高溶解度泰万菌素有机酸盐的方法。
可选地，粗品泰万菌素固体采用如下方法得到：
将泰万菌素发酵液使用稀硫酸酸化，调节泰万菌素发酵液的pH为4.2～4.5，再将酸化后的发酵液过滤，得到泰万菌素滤液；
将泰万菌素滤液利用碱液调节至pH为5.0～5.5，再升温至50～55℃，以50～55rpm的转速搅拌14～15h，过滤得到粗品泰万菌素固体；
稀硫酸的浓度为5～8wt％。
可选地，有机酸水溶液为浓度为5～20wt％的酒石酸、柠檬酸或马来酸的水溶液。
可选地，喷雾干燥具体操作如下：
将溶解有二次结晶的有机酸水溶液，加入喷雾制料机中进行干燥，喷雾制料机的进口温度为160～185℃，出口温度为55～75℃，进料流量为45～70ml/min，喷头压力为100～150bar。
可选地，步骤a)中每吨粗品泰万菌素使用19～21t热水淋洗，淋洗的流量为110～180kg/min。
可选地，步骤b)中的搅拌操作具体为：
以50～60rpm的转速搅拌13～16h。
可选地，稀酸为浓度为5～10wt％的盐酸或硫酸水溶液。
可选地，碱液为浓度为5～10wt％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
第二方面，本申请提供一种高溶解度泰万菌素有机酸盐，该泰万菌素有机酸盐在25±2℃的水中的溶解度为1.2～4％。
可选地，泰万菌素有机酸盐包括泰万菌素酒石酸盐、泰万菌素柠檬酸盐和泰万菌素马来酸盐。
本申请所提供的高溶解度泰万菌素有机酸盐(包括泰万菌素酒石酸盐、泰万菌素柠檬酸盐和泰万菌素马来酸盐)，室温(25±2℃)条件下在水中的溶解度在1.2～4％，克服了现有方法所制得的泰万菌素有机酸盐的溶液浓度小于1％的弊端，无需将水温降低至低于室温条件下，而在室温条件下也可制备万菌素有机酸盐溶液制剂，便于工业操作，同时也节省了降低水温所需要的制冷剂量，具有节约能量的优点。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，也属于本申请保护的范围。
第一方面，本申请提供一种高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，包括如下步骤：
a)将粗品泰万菌素固体置于过滤装置中，用温度为70～80℃、pH为3.5～4.5的热水淋洗，得到一次结晶粗品。
可选地，步骤a)中每吨粗品泰万菌素使用19～21t热水淋洗，淋洗的流量为110～180kg/min。
本申请中，采用足够量的热水(温度为70～80℃、pH为3.5～4.5)，对泰万菌素的相应结晶进行淋洗，是因为在生产过程中发现，泰万菌素提取过程中，存在一些杂质(这些杂质难以用常规的色谱手段，比如高效液相色谱等与泰万菌素分离)，为两性物质，其溶解性与泰万菌素几乎相同，特别是在低pH、低温条件下极易与泰万菌素共同析出，在这些杂质的存在下，泰万菌素的溶解度会受到影响，即这些杂质的存在会导致泰万菌素的溶解度降低；而在泰万菌素升温结晶过程中，这些杂质和泰万菌素共同析出时存在温度和pH值的临界点，也即在此临界点，这些杂质的溶解的量大于其析出的量。通过试验，找到该杂质与泰万菌素溶解度的临界点，使用温度为70～80℃、pH为3.5～4.5的热水进行淋洗，可以有效去除该杂质，提升泰万菌素的溶解性，从而进一步地制备高溶解度的泰万菌素有机酸盐。
本申请中，采用淋洗的方式进行洗涤，这种方式相比于搅拌洗涤可进一步减少泰万菌素在洗涤过程中的损耗。
b)将一次结晶粗品分散于温度为25～30℃的水中，加入稀酸使得一次结晶粗品完全溶解，再加入碱液调节pH为5.0～5.5，升温至50～55℃，搅拌后过滤，得到二次结晶粗品。
可选地，步骤b)中的搅拌操作具体为：
以50～60rpm的转速搅拌13～16h。
本申请中，因为泰万菌素的溶解度会随着温度的上升而降低，当将泰万菌素一次结晶粗品的溶液升温至50～55℃并保温13～16h的过程中，泰万菌素会逐渐析出结晶，为避免析出的结晶颗粒过大，影响后续溶解等过程，需要在析晶过程中不断地搅拌溶液，以避免生成大颗粒的晶体，保温13～16h可使溶液中的泰万菌素充分析出，减少原料损失。
c)将二次粗品结晶置于过滤装置中，重复a)步骤，得到二次结晶。
本申请中，步骤c)重复a)步骤，可进一步地将泰万菌素中混有的杂质除掉，若淋洗超过两次，则泰万菌素的损失较大，且对所制得的泰万菌素有机酸盐的溶解度提升有限，考虑到实用性洗涤两次为宜。
d)将二次结晶使用有机酸水溶液溶解，经过喷雾干燥，得到泰万菌素有机酸盐成品。
可选地，喷雾干燥具体操作如下：
将溶解有二次结晶的有机酸水溶液，加入喷雾制料机中进行干燥，喷雾制料机的进口温度为160～185℃，出口温度为55～75℃，进料流量为45～70ml/min，喷头压力为100～150bar。
本申请中，喷雾干燥是通过用热气体快速干燥液体或浆料而制备干粉的方法，适用于热敏物质，因为喷雾干燥是将待干燥液体先雾化成液滴，后再迅速脱除其中的水分，因而喷雾干燥可获得粒径均一的产品(本申请中为泰万菌素的有机酸盐)，其中喷雾制料机的进口温度为160～185℃，出口温度为55～75℃，可保证泰万菌素的有机酸盐在喷雾干燥过程中不易因温度过高分解，进料流量为45～70ml/min，喷头压力为100～150bar可保证喷出的雾滴粒径适宜，而不会因雾化后的液滴过大，而导致干燥不完全，或雾滴过小，导致得到的泰万菌素有机酸盐固体颗粒过于细小。
本申请的高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，通过以温度为70～80℃、pH为3.5～4.5的热水两次淋洗的主要操作，降低混入泰万菌素结晶中的杂质的含量，提升了所制得的泰万菌素有机酸盐的溶解度，克服了现有泰万菌素有机酸盐在室温水中溶解度不足1％的问题。
可选地，粗品泰万菌素固体采用如下方法得到：
将泰万菌素发酵液使用稀硫酸酸化，调节泰万菌素发酵液的pH为4.2～4.5，再将酸化后的发酵液过滤，得到泰万菌素滤液；
将泰万菌素滤液利用碱液调节至pH为5.0～5.5，再升温至50～55℃，以50～55rpm的转速搅拌14～15h，过滤得到粗品泰万菌素固体；
稀硫酸的浓度为5～8wt％。
本申请中，因为泰万菌素易溶于低pH的酸性水溶液中，将泰万菌素发酵液的pH调节至酸性，能使发酵液中的泰万菌素充分地溶解，减少泰万菌素在滤饼中地残留，在实际生产中，过滤后的滤饼用pH为4.2～4.5的酸性水溶液洗涤2～3次。将泰万菌素滤液利用碱液调节至pH为5.0～5.5，再升温至50～55℃，利用泰万菌素溶解度随温度和pH升高而降低的特点使得泰万菌素析出结晶，类似的，为避免析出的结晶颗粒过大，影响后续溶解等过程，需要对溶液在析晶过程中不断地搅拌，以避免生成大颗粒的晶体，保温14～15h可使溶液中的泰万菌素充分析出，减少原料损失。
本申请中，对泰万菌素发酵液采用浓度为5～8wt％的稀硫酸进行酸化，可避免因酸的浓度过高，造成酸化过程中不易控制溶液pH，导致pH过低造成原料泰万菌素分解的情况出现。
可选地，有机酸水溶液为浓度为5～20wt％的酒石酸、柠檬酸或马来酸的水溶液。
本申请中，上述有机酸，特别是酒石酸可与泰万菌素形成相应的有机酸盐，一是有利于增加泰万菌素的溶解度，二则泰万菌素制成有机酸盐后有利于提高泰万菌素的化学稳定性。
可选地，稀酸为浓度为5～10wt％的盐酸或硫酸水溶液。
本申请中，采用浓度为5～10wt％的稀盐酸或稀硫酸水溶液，可避免因酸的浓度过高，造成酸化过程中不易控制溶液pH，导致pH过低造成原料泰万菌素分解的情况出现。
可选地，碱液为浓度为5～10wt％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
本申请中采用浓度为5～10wt％的氢氧化钠或氢氧化钾配置成的稀碱液，这样可缓慢调节溶液pH，从而易于把控所调节溶液的pH范围。
第二方面，本申请提供一种高溶解度泰万菌素有机酸盐，该泰万菌素有机酸盐在25±2℃的水中的溶解度为1.2～4％。
可选地，泰万菌素有机酸盐包括泰万菌素酒石酸盐、泰万菌素柠檬酸盐和泰万菌素马来酸盐。
本申请提供的泰万菌素有机酸盐在25±2℃的水中的溶解度为1.2～4％，克服了现有方法制得的泰万菌素有机酸盐溶解度不足1％的弊端。
本申请所提供的高溶解度泰万菌素有机酸盐(包括泰万菌素酒石酸盐、泰万菌素柠檬酸盐和泰万菌素马来酸盐)，室温(25±2℃)条件下在水中的溶解度在1.2～4％，克服了现有方法所制得的泰万菌素有机酸盐的溶液浓度小于1％的弊端，无需将水温降低至低于室温条件下，而在室温条件下也可制备万菌素有机酸盐制剂，便于工业操作，同时也节省了降低水温所需要的制冷剂量，具有节约能量的优点。
实施例1
一种泰万菌素有机酸盐的制备方法，如下所示：
S101、将泰万菌素发酵液使用浓度为5wt％的稀硫酸酸化，调节泰万菌素发酵液的pH为4.2～4.5，再将酸化后的发酵液过滤，得到泰万菌素滤液；
S102、将泰万菌素滤液利用浓度为10wt％的氢氧化钠水溶液调节至pH为5.0～5.5，再升温至50℃，以50rpm的转速搅拌15h，过滤得到粗品泰万菌素固体；
S103、将粗品泰万菌素固体置于过滤装置中，用温度为70℃、pH为3.5的热水淋洗，得到一次结晶粗品，其中每吨粗品泰万菌素使用19t热水淋洗，淋洗的流量为180kg/min；
S104、将一次结晶粗品分散于温度为25℃的水中，加入5wt％的硫酸水溶液，使得一次结晶粗品完全溶解，再加入浓度为10wt％的氢氧化钠调节pH为5.0～5.5，升温至50℃，以50rpm的转速搅拌16h后过滤，得到二次结晶粗品；
S105、将二次粗品结晶置于过滤装置中，重复步骤S103，得到二次结晶；
S106、将二次结晶使用浓度为5wt％的酒石酸水溶液溶解，将溶解有二次结晶的酒石酸水溶液，加入喷雾制料机中进行干燥，喷雾制料机的进口温度为160℃，出口温度为55℃，进料流量为45ml/min，喷头压力为100bar，得到泰万菌素酒石酸盐成品。
实施例2
一种泰万菌素有机酸盐的制备方法，如下所示：
S201、将泰万菌素发酵液使用浓度为8wt％的稀硫酸酸化，调节泰万菌素发酵液的pH为4.2～4.5，再将酸化后的发酵液过滤，得到泰万菌素滤液；
S202、将泰万菌素滤液利用浓度为5wt％的氢氧化钠水溶液调节至pH为5.0～5.5，再升温至55℃，以55rpm的转速搅拌14h，过滤得到粗品泰万菌素固体；
S203、将粗品泰万菌素固体置于过滤装置中，用温度为80℃、pH为4.5的热水淋洗，得到一次结晶粗品，其中每吨粗品泰万菌素使用21t热水淋洗，淋洗的流量为110kg/min；
S204、将一次结晶粗品分散于温度为30℃的水中，加入10wt％的硫酸水溶液，使得一次结晶粗品完全溶解，再加入浓度为5wt％的氢氧化钠水溶液调节pH为5.0～5.5，升温至55℃，以50rpm的转速搅拌13h后过滤，得到二次结晶粗品；
S205、将二次粗品结晶置于过滤装置中，重复步骤S203，得到二次结晶；
S206、将二次结晶使用浓度为20wt％的酒石酸水溶液溶解，将溶解有二次结晶的酒石酸水溶液，加入喷雾制料机中进行干燥，喷雾制料机的进口温度为185℃，出口温度为75℃，进料流量为70ml/min，喷头压力为150bar，得到泰万菌素酒石酸盐成品。
实施例3
一种泰万菌素有机酸盐的制备方法，如下所示：
S301、将泰万菌素发酵液使用浓度为6wt％的稀硫酸酸化，调节泰万菌素发酵液的pH为4.2～4.5，再将酸化后的发酵液过滤，得到泰万菌素滤液；
S302、将泰万菌素滤液利用浓度为8wt％的氢氧化钠水溶液调节至pH为5.0～5.5，再升温至50℃，以55rpm的转速搅拌15h，过滤得到粗品泰万菌素固体；
S303、将粗品泰万菌素固体置于过滤装置中，用温度为75℃、pH为4.0的热水淋洗，得到一次结晶粗品，其中每吨粗品泰万菌素使用20t热水淋洗，淋洗的流量为150kg/min；
S304、将一次结晶粗品分散于温度为25℃的水中，加入6wt％的硫酸水溶液，使得一次结晶粗品完全溶解，再加入8wt％的氢氧化钠水溶液调节pH为5.0～5.5，升温至50℃，以55rpm的转速搅拌14h后过滤，得到二次结晶粗品；
S305、将二次粗品结晶置于过滤装置中，重复步骤S303，得到二次结晶；
S306、将二次结晶使用浓度为15wt％的酒石酸水溶液溶解，将溶解有二次结晶的酒石酸水溶液，加入喷雾制料机中进行干燥，喷雾制料机的进口温度为180℃，出口温度为70℃，进料流量为65ml/min，喷头压力为130bar，得到泰万菌素酒石酸盐成品。
实施例4
一种泰万菌素有机酸盐的制备方法，如下所示：
S401、将泰万菌素发酵液使用浓度为8wt％的稀硫酸酸化，调节泰万菌素发酵液的pH为4.2～4.5，再将酸化后的发酵液过滤，得到泰万菌素滤液；
S402、将泰万菌素滤液利用浓度为10wt％的氢氧化钠水溶液调节至pH为5.0～5.5，再升温至50℃，以50rpm的转速搅拌15h，过滤得到粗品泰万菌素固体；
S403、将粗品泰万菌素固体置于过滤装置中，用温度为70℃、pH为4.0的热水淋洗，得到一次结晶粗品，其中每吨粗品泰万菌素使用20t热水淋洗，淋洗的流量为150kg/min；
S404、将一次结晶粗品分散于温度为25℃的水中，加入10wt％的硫酸水溶液，使得一次结晶粗品完全溶解，再加入浓度为10wt％的氢氧化钠水溶液调节pH为5.0～5.5，升温至50℃，以50rpm的转速搅拌14h后过滤，得到二次结晶粗品；
S405、将二次粗品结晶置于过滤装置中，重复步骤S403，得到二次结晶；
S406、将二次结晶使用浓度为10wt％的酒石酸水溶液溶解，将溶解有二次结晶的酒石酸水溶液，加入喷雾制料机中进行干燥，喷雾制料机的进口温度为175℃，出口温度为70℃，进料流量为65ml/min，喷头压力为120bar，得到泰万菌素酒石酸盐成品。
实施例5
一种泰万菌素有机酸盐的制备方法，如下所示：
S501、将泰万菌素发酵液使用浓度为8wt％的稀硫酸酸化，调节泰万菌素发酵液的pH为4.2～4.5，再将酸化后的发酵液过滤，得到泰万菌素滤液；
S502、将泰万菌素滤液利用浓度为8wt％的氢氧化钾水溶液调节至pH为5.0～5.5，再升温至55℃，以55rpm的转速搅拌14h，过滤得到粗品泰万菌素固体；
S503、将粗品泰万菌素固体置于过滤装置中，用温度为75℃、pH为4.2的热水淋洗，得到一次结晶粗品，其中每吨粗品泰万菌素使用20t热水淋洗，淋洗的流量为160kg/min；
S504、将一次结晶粗品分散于温度为28℃的水中，加入8wt％的盐酸水溶液，使得一次结晶粗品完全溶解，再加入浓度为8wt％的氢氧化钾调节pH为5.0～5.5，升温至55℃，以60rpm的转速搅拌13h后过滤，得到二次结晶粗品；
S505、将二次粗品结晶置于过滤装置中，重复步骤S503，得到二次结晶；
S506、将二次结晶使用浓度为12wt％的酒石酸水溶液溶解，将溶解有二次结晶的酒石酸水溶液，加入喷雾制料机中进行干燥，喷雾制料机的进口温度为175℃，出口温度为60℃，进料流量为60ml/min，喷头压力为140bar，得到泰万菌素酒石酸盐成品。
实施例6
一种泰万菌素有机酸盐的制备方法，如下所示：
其余步骤与实施例4完全相同，所不同的是将二次结晶使用浓度为10wt％的柠檬酸溶解，制得泰万菌素柠檬酸盐成品。
实施例7
一种泰万菌素有机酸盐的制备方法，如下所示：
其余步骤与实施例4完全相同，所不同的是将二次结晶使用浓度为10wt％的马来酸溶解，制得泰万菌素马来酸盐成品。
对比例1
一种泰万菌素有机酸盐的制备方法，如下所示：
S601、将泰万菌素发酵液使用浓度为8wt％的稀硫酸酸化，调节泰万菌素发酵液的pH为4.2～4.5，再将酸化后的发酵液过滤，得到泰万菌素滤液；
S602、将泰万菌素滤液利用浓度为10wt％的氢氧化钠水溶液调节至pH为5.0～5.5，再升温至50℃，以50rpm的转速搅拌15h，过滤得到粗品泰万菌素固体；
S603、将粗品泰万菌素固体分散于温度为25℃的水中，加入10wt％的硫酸水溶液，使得一次结晶粗品完全溶解，再加入碱液调节pH为5.0～5.5，升温至50℃，以50rpm的转速搅拌14h后过滤，得到结晶粗品；
S604、将结晶粗品使用浓度为10wt％的酒石酸水溶液溶解，将溶解有结晶粗品的酒石酸水溶液，加入喷雾制料机中进行干燥，喷雾制料机的进口温度为175℃，出口温度为70℃，进料流量为65ml/min，喷头压力为120bar，得到泰万菌素有机酸盐成品。
对比例2
一种泰万菌素有机酸盐的制备方法，如下所示：
S701、将泰万菌素发酵液使用浓度为8wt％的稀硫酸酸化，调节泰万菌素发酵液的pH为4.2～4.5，再将酸化后的发酵液过滤，得到泰万菌素滤液；
S702、将泰万菌素滤液利用浓度为10wt％的氢氧化钠水溶液调节至pH为5.0～5.5，再升温至50℃，以50rpm的转速搅拌15h，过滤得到粗品泰万菌素固体；
S703、将粗品泰万菌素固体置于过滤装置中，用温度为70℃、pH为4.0的热水淋洗，得到一次结晶粗品，其中每吨粗品泰万菌素使用20t热水淋洗，淋洗的流量为150kg/min；
S704、将一次结晶粗品分散于温度为25℃的水中，加入10wt％的硫酸水溶液，使得一次结晶粗品完全溶解，再加入碱液调节pH为5.0～5.5，升温至50℃，以50rpm的转速搅拌14h后过滤，得到二次结晶粗品；
S705、将二次结晶粗品使用浓度为10wt％的酒石酸水溶液溶解，将溶解有二次结晶粗品的酒石酸水溶液，加入喷雾制料机中进行干燥，喷雾制料机的进口温度为160～185℃，出口温度为55～75℃，进料流量为45～70ml/min，喷头压力为100～150bar，得到泰万菌素酒石酸盐成品。
对比例3
其余操作与对比例1完全相同，所不同的是，将二次结晶粗品使用浓度为10wt％的柠檬酸溶解，制得泰万菌素柠檬酸盐成品。
对比例4
其余操作与对比例2完全相同，所不同的是，将二次结晶粗品使用浓度为10wt％的柠檬酸溶解，制得泰万菌素柠檬酸盐成品。
对比例5
其余操作与对比例1完全相同，所不同的是，将二次结晶粗品使用浓度为10wt％的马来酸溶解，制得泰万菌素马来酸盐成品。
对比例6
其余操作与对比例2完全相同，所不同的是，将二次结晶粗品使用浓度为10wt％的马来酸溶解，制得泰万菌素马来酸盐成品。
将上述实施例1～实施例7以及对比例1～对比例6所制得的泰万菌素有机酸盐各1g，按照《中国兽药典》2020版第一部凡例中，项目与要求第十六条所规定的试验法测试其溶解度，结果见表1。
表1
溶解度％
实施例1 2.34
实施例2 2.47
实施例3 3.01
实施例4 2.86
实施例5 3.49
实施例6 1.51
实施例7 1.47
对比例1 0.87
对比例2 1.75
对比例3 0.43
对比例4 1.21
对比例5 0.52
对比例6 1.06
由表1所示，实施例1～实施例5所制得的泰万菌素酒石酸盐的溶解度在1.2～4％之间，可见本申请的方法所制得的泰万菌素酒石酸盐的溶解度突破了1％，且实施例6和实施例7所制得的泰万菌素柠檬酸盐和泰万菌素马来酸盐的溶解度也分别有1.51％和1.47％，这二者的溶解度低应该和其本身的性质有关。
对比例1～对比例2和实施例4的实验结果对比可见，也即将泰万菌素按照本申请的方法采用温度为70℃、pH为4.0的热水分别淋洗零次、一次和两次，上述结果表明，通过淋洗可提升制得的泰万菌素酒石酸盐的溶解度。
最后应说明的是，以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解；其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将粗品泰万菌素固体置于过滤装置中，用温度为70～80℃、pH为3.5～4.5的热水淋洗，得到一次结晶粗品；
b)将所述一次结晶粗品分散于温度为25～30℃的水中，加入稀酸使得一次结晶粗品完全溶解，再加入碱液调节pH为5.0～5.5，升温至50～55℃，搅拌后过滤，得到二次结晶粗品；
c)将所述二次粗品结晶置于过滤装置中，重复所述a)步骤，得到二次结晶；
d)将所述二次结晶使用有机酸水溶液溶解，经过喷雾干燥，得到泰万菌素有机酸盐成品。
2.根据权利要求1所述的高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，其特征在于，所述粗品泰万菌素固体采用如下方法得到：
将泰万菌素发酵液使用稀硫酸酸化，调节泰万菌素发酵液的pH为4.2～4.5，再将酸化后的发酵液过滤，得到泰万菌素滤液；
将泰万菌素滤液利用碱液调节至pH为5.0～5.5，再升温至50～55℃，以50～55rpm的转速搅拌14～15h，过滤得到粗品泰万菌素固体；
所述稀硫酸的浓度为5～8wt％。
3.根据权利要求1所述的高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，其特征在于，所述有机酸水溶液为浓度为5～20wt％的酒石酸、柠檬酸或马来酸的水溶液。
4.根据权利要求1所述的高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥具体操作如下：
将溶解有所述二次结晶的有机酸水溶液，加入喷雾制料机中进行干燥，所述喷雾制料机的进口温度为160～185℃，出口温度为55～75℃，进料流量为45～70ml/min，喷头压力为100～150bar。
5.根据权利要求1所述的高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中每吨所述粗品泰万菌素固体使用19～21t所述热水淋洗，所述热水淋洗的流量为110～180kg/min。
6.根据权利要求1所述的高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中的搅拌操作具体为：
以50～60rpm的转速搅拌13～16h。
7.根据权利要求1所述的高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，其特征在于，所述稀酸为浓度为5～10wt％的盐酸或硫酸水溶液。
8.根据权利要求2所述的高溶解度泰万菌素有机酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱液为浓度为5～10wt％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
9.一种如权利要求1～8任一项所述的方法制得的高溶解度泰万菌素有机酸盐，所述泰万菌素有机酸盐在25±2℃的水中的溶解度为1.2～4％。
10.根据权利要求9所述的高溶解度泰万菌素有机酸盐，其特征在于，所述泰万菌素有机酸盐包括泰万菌素酒石酸盐、泰万菌素柠檬酸盐和泰万菌素马来酸盐。
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