CN116057185A - 治疗具有编码降钙素受体(calcr)的变体核酸分子的受试者的肥胖症 - Google Patents
治疗具有编码降钙素受体(calcr)的变体核酸分子的受试者的肥胖症 Download PDFInfo
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Abstract
本公开提供了治疗患有肥胖症和/或体重指数(BMI)升高的受试者的方法，以及鉴定发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加的受试者的方法。
Description
对序列表的引用
本申请包括作为文本文件以电子方式递交的序列表，该文本文件命名为18923803602SEQ，创建于2021年8月12日，大小为271千字节。所述序列表以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开提供了用治疗或抑制肥胖症的治疗剂治疗具有编码降钙素受体(CALCR)预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子的受试者的方法，以及鉴定发展为肥胖症的风险增加的受试者的方法。
背景技术
肥胖及其心脏代谢并发症，特别是2型糖尿病和冠状动脉疾病，在全球具有高发病率和高死亡率。对安全有效的减肥方法和肥胖症治疗手段的医学需求在很大程度上没有得到满足。
有关饮食和体育活动的生活方式干预是管理肥胖和超重问题的第一选择，但其功效可能有限，并且体重反弹也很常见。减肥手术对于重度肥胖或高危患者减肥可能卓有成效，但其使用受到侵入性、成本、围手术期不良事件(包括围手术期死亡)风险的限制。虽然一些治疗剂已经证明对减轻体重有效，但是用于治疗肥胖症的药物疗法受到以下因素的限制：大多数治疗剂引起的体重减轻不太显著、一些治疗剂存在副作用特征、存在禁忌症、依从性低，以及存在治疗障碍(包括处方量不足)。
降钙素受体(CALCR)是一种在下丘脑和大脑的其他区域中高度表达的G蛋白偶联受体。降钙素和胰淀素这两种肽激素是已知的CALCR配体。
发明内容
本公开提供了用治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的治疗剂治疗受试者的方法，其中该受试者患有肥胖症并且/或者具有升高的BMI，这些方法包括以下步骤：通过以下方式确定该受试者是否具有编码降钙素受体(CALCR)预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子：从受试者获得或已经从受试者获得生物样品；以及对生物样品进行或已经对生物样品进行序列分析，以确定受试者是否具有包含CALCR变体核酸分子的基因型；以及向所述受试者以施用于作为CALCR参考型的受试者的标准剂量施用或继续施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的所述治疗剂；或者向所述受试者以与施用于对于所述CALCR变体核酸分子是杂合子或纯合子的受试者的标准剂量相同或比标准剂量大的量施用或继续施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的所述治疗剂；其中存在具有编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子的基因型指示该受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加。
本公开还提供了鉴定发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加的受试者的方法，这些方法包括：确定或已经确定在获自受试者的生物样品中存在或不存在编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子；其中：当受试者是CALCR参考型时，该受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险没有增加；并且当受试者对于CALCR变体核酸分子是杂合子或纯合子时，则该受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加。
本公开还提供了治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂，其用于治疗具有以下分子的受试者的肥胖症和/或BMI升高：编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体基因组核酸分子；编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体mRNA分子；或者编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体cDNA分子。
附图说明
图1示出了与BMI相关联的CALCR变体相对于CALCR蛋白质结构域的位置(p<0.05)；粉色垂直线表示与较高BMI相关联的变体；蓝色垂直线表示与较低BMI相关联的变体；黑框中所示的变体是：1)S18P、2)V62I、3)R92C、4)K125fs、5)I178V、6)S209N、7)R355Q、8)F390V、9)V392I、10)A422V、11)R432C、12)S456F、13)R461fs、14)L481P和15)N487fs；所示的氨基酸序列是由人类CALCR剪接变体产生的几种蛋白质异形体，从上到下包括：智人(H.sapiens)NCBI NP_001158209.2、智人NCBI NP_001158210.1(Equ.P30988-2)、智人NCBI NP_001733.1(Equ.P30988-2)、智人Uniprot P30988-1、智人Uniprot P30988-2、智人UniprotP30988-3、智人Uniprot P30988-4、智人Uniprot P30988-5和智人Uniprot P30988-6；黑色下划线部分表示跨膜结构域，绿色下划线部分表示胞外结构域，红色下划线部分表示胞内结构域。
具体实施方式
在整个说明书和权利要求书中使用与本公开的多个方面相关的各种术语。除非另有说明，否则这样的术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他特定定义的术语将以与本文提供的定义一致的方式来解释。
除非另外明确说明，否则决不意图将本文陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点中得到的普通含义或者在说明书中描述的方面的编号或类型。
除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数对象。
如本文所用，术语“约”表示所列举的数值是近似值，并且小的变化不会显著影响公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指示，否则术语“约”意指数值可变化±10％并仍然在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用，在特定实施方案中，根据需要，术语“包含”可替换为“由……组成”或“基本上由……组成”。
如本文所用，关于核酸分子或多肽，术语“分离的”意指该核酸分子或多肽处于不同于其天然环境的条件，诸如与血液和/或动物组织分开。在一些实施方案中，分离的核酸分子或多肽基本上不含其他核酸分子或其他多肽，特别是动物来源的其他核酸分子或多肽。在一些实施方案中，核酸分子或多肽可以是高度纯化的形式，即纯度大于95％或纯度大于99％。当在此语境中使用时，术语“分离的”不排除存在呈替代物理形式(诸如二聚体或可替代地磷酸化或衍生化形式)的相同核酸分子或多肽。
如本文所用，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可包括任何长度的核苷酸的聚合物形式，可包括DNA和/或RNA，并且可以是单链的、双链的或多链的。核酸的一条链还指其互补链。
如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(诸如马、牛、猪)、伴侣动物(诸如狗、猫)、实验室动物(诸如小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物(诸如猿和猴)。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是在医生护理下的患者。
根据本公开已经观察到，编码CALCR功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子(无论这些变异在特定受试者中是纯合子还是杂合子)的基因负荷与发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加相关联。据信，在全基因组或全外显子组关联研究中，CALCR基因或蛋白质中的功能丧失变体一直与肥胖症或BMI升高无关。因此，可以治疗对于编码与肥胖症和/或BMI升高相关联的CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子为纯合子或杂合子的受试者，从而抑制肥胖症和/或BMI升高、减轻其症状，并且/或者阻止症状的发展。还据信，可以用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂来治疗患有肥胖症和/或BMI升高的此类受试者。
出于本公开的目的，可以将任何特定的受试者(诸如人)归类为具有以下三种CALCR基因型中的一种：i)CALCR参考型；ii)对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子；或者iii)对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是纯合子。当受试者不具有编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子的拷贝时，该受试者是CALCR参考型。当受试者具有编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子的单拷贝时，该受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子。CALCR变体核酸分子是编码功能部分丧失、功能完全丧失、预测功能部分丧失或预测功能完全丧失的CALCR多肽的任何核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。具有功能部分丧失(或预测功能部分丧失)的CALCR多肽的受试者对于CALCR是亚效的(hypomorphic)。当受试者具有编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子的两个拷贝(相同或不同)时，该受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是纯合子。
对于被基因分型或被确定为对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子为杂合子或纯合子的受试者，此类受试者发展为肥胖症(诸如BMI升高、1型肥胖症、2型肥胖症或3型肥胖症)的风险增加，或者发展为BMI升高的风险增加。对于被基因分型或被确定为对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子为杂合子或纯合子的受试者，此类受试者可以用能有效地治疗肥胖症(诸如BMI升高、1型肥胖症、2型肥胖症或3型肥胖症)的药剂以及/或者能有效地治疗BMI升高的药剂进行治疗。
在本文描述的任何实施方案中，该CALCR变体核酸分子可以是编码功能部分丧失、功能完全丧失、预测功能部分丧失或预测功能完全丧失的CALCR多肽的任何核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。在一些实施方案中，CALCR变体核酸分子与相比于参考CALCR对降钙素、胰淀素、GCRP、肾上腺髓质素或其他CALCR配体的体外反应减弱相关联。在一些实施方案中，CALCR变体核酸分子是导致或预测导致CALCR多肽与人类参考基因组序列相比过早截短的CALCR核酸分子。在一些实施方案中，CALCR变体核酸分子是通过体外预测算法诸如Polyphen、SIFT或类似算法被预测为具有破坏性的变体。在一些实施方案中，CALCR变体核酸分子是在CALCR多肽中引起或预测引起非同义氨基酸取代并且其等位基因频率在从中选择受试者的群体中低于1个/1,000个等位基因的变体。在一些实施方案中，CALCR变体核酸分子是任何罕见的错义变体(等位基因频率<0.1％；或1个/1,000个等位基因)，或者任何剪接位点变体、终止密码子获得变体、起始密码子缺失变体、终止密码子缺失变体、移码变体或框内插入/缺失变体，或者其他移码CALCR变体。在一些实施方案中，受试者具有以下CALCR变体核酸分子中的一种或两种：7:93426412:C:A、7:93426422:GT:G、7:93426434:AT:A、7:93426501:CG:C、7:93426512:G:GT、7:93426517:A:AG、7:93426559:G:A、7:93426561:G:GC、7:93426564:C:T、7:93434252:C:T、7:93434288:AG:A、7:93434289:G:GA、7:93436171:C:A、7:93436171:C:T、7:93436171:CTGCAAATATACGG:C、7:93438056:TCAC:T、7:93438059:C:G、7:93438209:C:T、7:93443603:C:A、7:93443607:AGCCCAAGAGATAATACC:A、7:93443648:AAC:A、7:93443743:AATCTT:A、7:93443758:C:T、7:93460832:G:A、7:93460949:T:C、7:93462060:T:TA、7:93462112:T:C、7:93468789:G:T、7:93472373:A:G、7:93472384:C:CT、7:93472420:C:T、7:93472428:G:A、7:93472446:T:TA、7:93472483:CT:C、7:93477556:A:C、7:93477557:C:A、7:93477628:CCAGCA:C、7:93477660:AAT:A、7:93479387:G:A、7:93479426:G:A、7:93479450:T:TG、7:93486979:CATTTTTG:C、7:93487001:CTT:C、7:93487008:C:T、7:93495902:G:T、7:93495903:C:T、7:93495930:A:G、7:93495976:T:A或7:93495976:T:C。
在一些实施方案中，受试者具有以下CALCR变体核酸分子中的一种或两种：7:93426422:GT:G、7:93426441:A:G、7:93426501:CG:C、7:93426516:G:A、7:93426571:G:A、7:93434281:G:A、7:93436029:C:T、7:93436035:A:C、7:93436139:C:T、7:93460945:C:T、7:93468758:T:C、7:93472483:CT:C、7:93477654:G:A、7:93479432:C:T或7:93486987:A:G。所有变体均与BMI升高相关联，7:93426441:A:G和7:93479432:C:T除外，这两者与BMI降低相关联。
在一些实施方案中，受试者具有以下变体CALCR多肽中的一种或两种：S18P、V62I、R92C、K125fs、I178V、S209N、R355Q、F390V、V392I、A422V、R432C、S456F、R461fs、L481P或N487fs。所有变体均与BMI升高相关联，V62I和L481P除外，这两者与BMI降低相关联。许多人类CALCR剪接变体产生了几种蛋白质异形体，其可以命名为例如：智人NCBI NP_001158209.2、智人NCBI NP_001158210.1(Equ.P30988-2)、智人NCBI NP_001733.1(Equ.P30988-2)、智人Uniprot P30988-1、智人Uniprot P30988-2、智人Uniprot P30988-3、智人Uniprot P30988-4、智人Uniprot P30988-5和智人Uniprot P30988-6。
在一些实施方案中，受试者具有以下CALCR变体核酸分子中的一种或两种：7:93426364:A:G、7:93426378:A:G、7:93426384:T:G、7:93426385:T:A、7:93426398:C:G、7:93426408:T:C、7:93426412:C:A、7:93426412:C:T、7:93426412:C:G、7:93426414:C:T、7:93426422:GT:G、7:93426434:AT:A、7:93426451:G:A、7:93426456:A:G、7:93426469:T:A、7:93426475:C:A、7:93426481:C:A、7:93426490:C:T、7:93426496:C:A、7:93426501:CG:C、7:93426501:C:T、7:93426502:G:A、7:93426505:C:G、7:93426511:G:T、7:93426511:G:C、7:93426511:G:A、7:93426512:G:GT、7:93426517:A:AG、7:93426526:T:TC、7:93426528:C:T、7:93426530:C:G、7:93426531:C:G、7:93426534:C:T、7:93426534:C:G、7:93426535:G:C、7:93426538:G:T、7:93426543:C:T、7:93426545:C:G、7:93426546:T:C、7:93426561:G:GC、7:93426563:C:G、7:93426564:C:T、7:93426565:A:G、7:93426571:G:A、7:93426572:C:A、7:93426577:C:T、7:93426585:T:C、7:93426589:C:T、7:93434252:C:T、7:93434261:T:G、7:93434262:G:C、7:93434267:A:G、7:93434269:C:G、7:93434272:T:A、7:93434281:G:A、7:93434285:C:T、7:93434287:A:G、7:93434288:AG:A、7:93434289:GA:G、7:93435951:C:T、7:93435971:T:C、7:93435971:T:A、7:93435978:C:T、7:93435980:T:C、7:93435983:T:A、7:93435987:A:G、7:93435988:T:C、7:93436007:T:C、7:93436011:A:G、7:93436023:G:C、7:93436029:C:T、7:93436035:A:C、7:93436059:G:A、7:93436062:T:C、7:93436065:T:C、7:93436091:A:G、7:93436091:A:C、7:93436103:G:A、7:93436103:G:T、7:93436139:C:G、7:93436139:C:T、7:93436140:G:A、7:93436142:A:T、7:93436151:A:G、7:93436166:T:C、7:93436169:A:G、7:93436171:C:A、7:93438056:TCAC:T、7:93438059:C:G、7:93438070:G:A、7:93438070:G:T、7:93438072:C:A、7:93438073:A:G、7:93438074:T:C、7:93438077:C:G、7:93438080:G:T、7:93438080:G:A、7:93438103:T:C、7:93438106:G:A、7:93438115:C:T、7:93438116:T:C、7:93438125:A:G、7:93438127:C:T、7:93438209:C:T、7:93438226:C:T、7:93438229:C:T、7:93438238:T:G、7:93438243:T:A、7:93438247:T:A、7:93438247:T:C、7:93438252:G:A、7:93438256:G:T、7:93438264:G:A、7:93438266:G:C、7:93438270:C:A、7:93443603:C:A、7:93443605:C:G、7:93443607:AGCCCAAGAGATAATACC:A、7:93443611:CAA:C、7:93443618:T:C、7:93443621:T:C、7:93443623:C:T、7:93443624:C:A、7:93443625:A:G、7:93443628:G:A、7:93443634:G:A、7:93443637:G:C、7:93443642:T:C、7:93443648:AAC:A、7:93443652:C:T、7:93443658:C:T、7:93443678:T:C、7:93443681:A:T、7:93443682:T:G、7:93443694:G:A、7:93443696:A:G、7:93443703:A:G、7:93443705:T:C、7:93443708:T:G、7:93443711:C:G、7:93443718:T:C、7:93443719:C:G、7:93443727:G:C、7:93443727:G:T、7:93443729:T:A、7:93443733:A:G、7:93443739:G:C、7:93443739:G:T、7:93443743:AATCTT:A、7:93443746:C:G、7:93443746:C:A、7:93443758:C:T、7:93460819:AC:A、7:93460822:G:A、7:93460822:G:T、7:93460826:C:A、7:93460831:C:A、7:93460832:G:A、7:93460835:C:G、7:93460835:C:T、7:93460838:G:A、7:93460842:TC:T、7:93460845:A:C、7:93460855:A:C、7:93460856:C:T、7:93460856:C:A、7:93460867:T:C、7:93460888:T:C、7:93460891:A:G、7:93460900:G:T、7:93460909:A:G、7:93460919:G:A、7:93460924:GT:G、7:93460924:G:T、7:93460924:G:C、7:93460931:T:C、7:93460936:C:T、7:93460943:G:A、7:93460945:C:T、7:93460949:T:A、7:93460949:T:C、7:93462060:T:TA、7:93462062:C:T、7:93462066:G:A、7:93462066:G:T、7:93462067:C:A、7:93462086:C:G、7:93462087:A:G、7:93462090:G:T、7:93462090:G:A、7:93462091:GA:G、7:93462091:G:A、7:93462097:T:A、7:93462102:G:T、7:93462103:T:C、7:93462104:C:G、7:93462112:T:C、7:93468714:C:A、7:93468717:G:C、7:93468722:A:C、7:93468731:TC:T、7:93468753:G:T、7:93468758:T:C、7:93468759:TG:T、7:93468762:C:T、7:93468764:A:G、7:93468769:T:C、7:93468770:G:GACCCACA、7:93468772:C:G、7:93468775:A:G、7:93468781:G:C、7:93468787:T:G、7:93468789:G:T、7:93468799:T:C、7:93472374:C:T、7:93472377:T:C、7:93472379:A:G、7:93472381:T:A、7:93472383:T:C、7:93472384:C:CT、7:93472392:T:G、7:93472400:T:C、7:93472401:T:G、7:93472402:G:T、7:93472412:T:C、7:93472418:G:T、7:93472418:GA:G、7:93472418:G:C、7:93472424:G:T、7:93472427:C:T、7:93472428:G:A、7:93472432:G:C、7:93472437:C:T、7:93472446:T:TA、7:93472456:AC:A、7:93472470:A:G、7:93472473:A:G、7:93472479:TA:T、7:93472482:C:T、7:93472483:CT:C、7:93472486:T:G、7:93472488:C:T、7:93472489:T:C、7:93477556:A:C、7:93477557:C:G、7:93477567:CA:C、7:93477575:G:A、7:93477584:T:C、7:93477587:G:T、7:93477595:C:A、7:93477602:G:A、7:93477602:G:T、7:93477611:C:A、7:93477612:C:G、7:93477617:G:A、7:93477617:G:T、7:93477617:G:C、7:93477620:G:A、7:93477622:G:C、7:93477622:G:T、7:93477623:T:C、7:93477628:CCAGCA:C、7:93477633:A:C、7:93477633:A:G、7:93477638:C:G、7:93477639:A:G、7:93477644:T:C、7:93477650:G:A、7:93477650:G:T、7:93477653:C:T、7:93477654:G:A、7:93477656:T:C、7:93477660:A:G、7:93477661:A:T、7:93477668:C:A、7:93479372:G:A、7:93479381:G:A、7:93479383:A:T、7:93479386:C:T、7:93479386:C:G、7:93479387:G:A、7:93479393:A:T、7:93479410:T:C、7:93479413:A:G、7:93479422:T:C、7:93479425:C:T、7:93479426:G:A、7:93479450:T:TG、7:93479453:G:T、7:93479470:G:T、7:93486934:TAG:T、7:93486957:A:T、7:93486979:CATTTTTG:C、7:93486986:G:A、7:93486986:G:T、7:93486995:A:G、7:93487005:G:T、7:93487007:C:T、7:93487008:C:T、7:93495902:G:A、7:93495902:G:T、7:93495903:C:T、7:93495929:C:T、7:93495930:A:G、7:93495976:T:A、7:93495976:T:C、7:93426360:G:T、7:93426391:G:T、7:93426393:A:T、7:93426399:T:C、7:93426433:C:G、7:93426459:T:A、7:93426465:G:C、7:93426483:G:A、7:93426492:G:T、7:93426493:C:T、7:93426519:G:T、7:93426535:G:T、7:93426559:G:A、7:93426570:C:T、7:93426582:G:T、7:93435953:T:A、7:93436006:G:T、7:93436032:C:G、7:93436068:T:A、7:93436113:T:A、7:93436127:G:A、7:93438085:T:C、7:93438095:A:C、7:93438101:A:T、7:93438109:T:A、7:93438112:A:G、7:93438124:C:T、7:93438255:G:A、7:93438259:C:T、7:93443622:A:G、7:93443624:C:G、7:93443657:A:G、7:93443682:T:A、7:93443720:A:G、7:93443734:A:T、7:93443753:C:G、7:93460846:T:C、7:93460906:A:G、7:93460918:T:C、7:93460929:C:A、7:93460930:C:T、7:93460933:T:C、7:93460939:C:T、7:93462086:CA:C、7:93468759:T:C、7:93468769:T:G、7:93468781:G:A、7:93468787:T:C、7:93472373:A:G、7:93472397:G:C、7:93472415:T:C、7:93472420:C:T、7:93472458:C:A、7:93472472:T:C、7:93472482:C:A、7:93477557:C:A、7:93477566:T:A、7:93477590:C:T、7:93477623:T:G、7:93477626:T:G、7:93477632:C:A、7:93477637:C:G、7:93477644:T:A、7:93477654:G:C、7:93477662:T:C、7:93479371:G:A、7:93479404:T:C、7:93479426:G:C、7:93479456:C:T、7:93486944:A:G、7:93487001:CTT:C、7:93487005:G:A、7:93495910:T:A、7:93426376:C:T、7:93426588:A:C、7:93434289:G:GA、7:93435991:C:A、7:93436005:T:C、7:93436053:G:A、7:93436079:G:A、7:93436110:G:A、7:93436171:CTGCAAATATACGG:C、7:93436171:C:T、7:93438089:T:C、7:93438092:T:C、7:93443643:C:T、7:93443666:A:C、7:93443750:C:T、7:93460835:C:A、7:93460897:T:C、7:93468782:C:T、7:93472424:G:A、7:93472463:T:C、7:93477599:T:C、7:93477653:C:A或7:93477660:AAT:A。
在本文描述的任何实施方案中，使用CALCR参考基因组核酸分子的核苷酸序列(SEQ ID NO:1；在GRCh38/hg38人类基因组组装中包含chr7:93,424,539-93,574,730的ENST00000426151.6；ENSG00000004948.15)作为参考序列，这些CALCR变体核酸分子在7号染色体的指定位置处具有变异。附加序列(在GRCh38/hg38人类基因组组装中包含chr7:93,426,310-93,487,013的ENST00000360249.8；ENSG00000004948.15)也可以用作CALCR参考序列。
在本文描述的任何实施方案中，使用CALCR参考基因组核酸分子的核苷酸序列(SEQ ID NO:1；在GRCh38/hg38人类基因组组装中包含chr7:93,424,539-93,574,730的ENST00000426151.6；ENSG00000004948.15)作为参考序列，这些编码蛋白质序列中的变异的CALCR变体核酸分子可以包括在7号染色体的指定位置处的核苷酸。
本文列举的CALCR变体中的任何一种或多种(即，任何组合)可以用于本文所述的任何方法中，以确定受试者发展为肥胖症的风险是否增加以及/或者受试者的BMI是否升高。特定变体的组合可以形成用于对CALCR与肥胖症/BMI风险升高的特定相关性进行统计分析的模板。
在本文描述的任何实施方案中，CALCR预测的功能丧失多肽可以是功能部分丧失、功能完全丧失、预测功能部分丧失或预测功能完全丧失的任何CALCR多肽。
在本文描述的任何实施方案中，肥胖症是1型肥胖症、2型肥胖症或3型肥胖症。在本文描述的任何实施方案中，肥胖症是1型肥胖症。在本文描述的任何实施方案中，肥胖症是2型肥胖症。在本文描述的任何实施方案中，肥胖症是3型肥胖症。在本文描述的任何实施方案中，受试者的BMI升高。
肥胖症的症状包括但不限于过量体脂堆积(尤其是在腰部周围)、呼吸困难、出汗增加、打鼾、无法应付突然的体力活动、每天都感觉非常疲劳、背部和关节疼痛、皮肤问题(由于皮肤褶皱中积聚的水分而引起)。
本公开提供了用治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的治疗剂治疗受试者的方法。在这些方法中，受试者患有肥胖症并且/或者具有升高的BMI。这些方法包括以下步骤：确定受试者是否具有编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子。在这些方法中，这种确定步骤包括从受试者获得或已经从受试者获得生物样品。在这些方法中，这种确定步骤还包括对生物样品进行或已经对生物样品进行序列分析，以确定受试者是否具有包含CALCR变体核酸分子的基因型。当受试者是CALCR参考型时，则这些方法还包括以标准剂量向受试者施用或继续施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂。当受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子或纯合子时，则这些方法还包括以与标准剂量相同或比标准剂量大的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂。存在具有CALCR变体核酸分子的基因型表明该受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加。
在一些实施方案中，受试者患有肥胖症。在一些实施方案中，受试者的BMI升高。在一些实施方案中，受试者是CALCR参考型。在一些实施方案中，受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子。在一些实施方案中，受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是纯合子。
在一些实施方案中，这些治疗方法还包括检测来自受试者的生物样品中是否存在编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子。如本公开通篇所用，“CALCR变体核酸分子”是编码功能部分丧失、功能完全丧失、预测功能部分丧失或预测功能完全丧失的CALCR多肽的任何核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。在一些实施方案中，CALCR变体核酸分子与相比于参考CALCR对降钙素、胰淀素、GCRP、肾上腺髓质素或其他CALCR配体的体外反应减弱相关联。在一些实施方案中，CALCR变体核酸分子导致或预测导致CALCR多肽与人类参考基因组序列相比过早截短。在一些实施方案中，CALCR变体核酸分子是通过体外预测算法诸如Polyphen、SIFT或类似算法被预测为具有破坏性的变体。在一些实施方案中，CALCR变体核酸分子是在CALCR中引起或预测引起非同义氨基酸取代并且其等位基因频率在从中选择受试者的群体中低于1个/1,000个等位基因的变体。在一些实施方案中，CALCR变体核酸分子是任何罕见的错义变体(等位基因频率<0.1％；或1个/1,000个等位基因)，或者任何剪接位点变体、终止密码子获得变体、起始密码子缺失变体、终止密码子缺失变体、移码变体或框内插入/缺失变体，或者其他移码CALCR变体。
检测来自受试者的生物样品中是否存在编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子以及/或者确定受试者是否具有编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子可以通过本文所述的任何方法来进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可以原位进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
本公开还提供了用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有肥胖症并且/或者具有升高的BMI。在一些实施方案中，这些方法包括通过以下方式确定受试者是否具有预测功能丧失CALCR多肽：从受试者获得或已经从受试者获得生物样品，以及对生物样品进行或已经对生物样品进行测定，以确定受试者是否具有CALCR预测的功能丧失多肽。当受试者不具有CALCR预测的功能丧失多肽时，以标准剂量向受试者施用或继续施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂。当受试者具有CALCR预测的功能丧失多肽时，以与标准剂量相同或比标准剂量大的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂。存在CALCR预测的功能丧失多肽表明该受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加。在一些实施方案中，受试者具有CALCR预测的功能丧失多肽。在一些实施方案中，受试者不具有CALCR预测的功能丧失多肽。
检测来自受试者的生物样品中是否存在CALCR预测的功能丧失多肽以及/或者确定受试者是否具有CALCR预测的功能丧失多肽可以通过本文所述的任何方法来进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可以原位进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体内进行。在这些实施方案中的任一个中，多肽可存在于从受试者获得的细胞内。
治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂的实例还包括但不限于：西布曲明、奥利司他、芬特明、托吡酯、氯卡色林、安非他酮、
(纳曲酮)、
(利拉鲁肽)、芬特明、安非拉酮、安非他酮、二甲双胍、
(普兰林肽)、托吡酯、唑尼沙胺、
(塞马鲁肽)、
(LY3298176)、鲑鱼降钙素制剂、胰淀素、
(美曲普汀)、
(芬特明-托吡酯)、
(艾塞那肽)、
(度拉糖肽)、AM833、达伐林肽(davalintide)、KBP-088、GCRP、肾上腺髓质素、瘦素、PYY、缩胆囊素、PYY1875、LA-GDF15、PF-06882961、PF-07081532、科塔杜肽(cotadutide)(MEDI0382)、依非诺格杜肽(efinopegdutide)(HM12525A)、培贝夫明(pegbelfermin)、BIO89-100、依鲁西夫明(efruxifermin)、YH-25724、BFKB-8488A、NGM-313、NGM-282、拉尼布诺(lanifibranor)、阿尔达夫明(aldafermin)、瑞司美替罗(resmetirom)、赛拉德帕(seladelpar)、
(奥贝胆酸)、AMG 171、NN9215、JNJ-9090、NGM395、NGM120、AV-380、艾福培格纳肽(efpeglenatide)、AKR-001、阿尔达夫明(NGM282)、RG7992(BFKB-8488A)、BIO89-100、LLF-580、NGM-313、NN-9500、TSLB-1344、YH-25724、LY2405319、PF-05231023、Fc-FGF21(RGE)、BMS-986036、
(降钙素)或胃泌酸调节素，或者它们的任何组合。在一些实施方案中，治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂是西布曲明、奥利司他、芬特明、托吡酯、氯卡色林、安非他酮、纳曲酮、利拉鲁肽、芬特明、安非拉酮、安非他酮、二甲双胍、普兰林肽、托吡酯、唑尼沙胺、塞马鲁肽、LY3298176、鲑鱼降钙素制剂、胰淀素、美曲普汀、芬特明-托吡酯、艾塞那肽、度拉糖肽、AM833、达伐林肽、KBP-088、GCRP、肾上腺髓质素、瘦素、PYY、缩胆囊素、PYY1875、LA-GDF15、PF-06882961、PF-07081532、科塔杜肽(MEDI0382)、依非诺格杜肽(HM12525A)、培贝夫明、BIO89-100、依鲁西夫明、YH-25724、BFKB-8488A、NGM-313、NGM-282、拉尼布诺、阿尔达夫明、瑞司美替罗、赛拉德帕、奥贝胆酸、AMG 171、NN9215、JNJ-9090、NGM395、NGM120、AV-380、艾福培格纳肽、AKR-001、阿尔达夫明(NGM282)、RG7992(BFKB-8488A)、BIO89-100、LLF-580、NGM-313、NN-9500、TSLB-1344、YH-25724、LY2405319、PF-05231023、Fc-FGF21(RGE)、BMS-986036、降钙素或胃泌酸调节素，或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的治疗剂是黑皮质素4受体(MC4R)激动剂。在一些实施方案中，MC4R激动剂包括蛋白质、肽、核酸分子或小分子。在一些实施方案中，蛋白质是MC4R的肽类似物。在一些实施方案中，肽是司美诺肽(setmelanotide)。在一些实施方案中，治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的治疗剂是司美诺肽与以下药物中的一种或多种的组合：西布曲明、奥利司他、芬特明、氯卡色林、纳曲酮、利拉鲁肽、安非拉酮、安非他酮、二甲双胍、普兰林肽、托吡酯和唑尼沙胺。在一些实施方案中，MC4R激动剂是包含氨基酸序列His-Phe-Arg-Trp的肽。在一些实施方案中，小分子是1,2,3R,4-四氢异喹啉-3-甲酸。在一些实施方案中，MC4R激动剂是ALB-127158(a)。
在一些实施方案中，治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的治疗剂是CALCR激动剂。在一些实施方案中，CALCR激动剂是降钙素、胰淀素、GCRP、肾上腺髓质素、
(普兰林肽)、鲑鱼降钙素制剂、AM833、达伐林肽、KBP-088、瘦素、PYY或缩胆囊素，或者它们的任何组合。在一些实施方案中，CALCR激动剂是降钙素、胰淀素、GCRP、肾上腺髓质素、普兰林肽、鲑鱼降钙素制剂、AM833、达伐林肽、KBP-088、瘦素、PYY或缩胆囊素，或者它们的任何组合。在一些实施方案中，CALCR激动剂是降钙素或胰淀素。在一些实施方案中，CALCR激动剂是GCRP或肾上腺髓质素。在一些实施方案中，CALCR激动剂是合成的或非合成的CALCR激动剂。
在一些实施方案中，治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂可以施用给患有肥胖症但没有CALCR变体核酸分子或CALCR预测的功能丧失多肽的受试者。在此类实施方案中，目标将是在具有完整CALCR信号传导的受试者中利用CALCR介导的抗肥胖特性。在一些实施方案中，治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂可以施用给患有肥胖症且具有CALCR变体核酸分子或CALCR预测的功能丧失多肽的受试者。在此类实施方案中，目标将是在由于其基因型而CALCR信号传导相对不足的受试者中增强CALCR介导的抗肥胖特性。
在一些实施方案中，对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子为杂合子或纯合子的患者或人类受试者与作为CALCR参考型的受试者(可以接受标准剂量)相比，在前者中治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂的剂量可能增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％(即，比标准剂量大的量)。在一些实施方案中，治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂的剂量可能增加约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。此外，对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子为杂合子或纯合子的受试者与作为CALCR参考型的受试者相比，在前者中治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂的剂量可能更频繁地施用。
在一些实施方案中，对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子为纯合子的受试者与对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子为杂合子的受试者相比，在前者中治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂的剂量可能增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施方案中，治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂的剂量可能增加约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。此外，对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子为纯合子的受试者与对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子为杂合子的受试者相比，在前者中治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂的剂量可能更频繁地施用。
治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂可以重复施用，例如，在一天、两天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、八周、两个月或三个月之后。重复施用可以是相同剂量或不同剂量。施用可以重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。例如，根据某些给药方案，患者可以接受延长时间段的治疗，举例如6个月、1年或更长时间。
治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂可以通过任何合适的途径来施用，包括但不限于肠胃外、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌内。用于施用的药物组合物希望是无菌的且基本上等渗的，并且在GMP条件下制造。药物组合物可以单位剂型(即，单次施用的剂量)提供。可使用一种或多种生理学和药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来配制药物组合物。制剂取决于所选择的施用途径。术语“药学上可接受的”表示载剂、稀释剂、赋形剂或辅助剂与制剂的其他成分相容，并且对其接受者基本上无害。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”分别是指引发期望的生物反应，诸如治疗效果和预防效果。在一些实施方案中，治疗效果包括以下中的一者或多者：在施用药剂或包含药剂的组合物之后，肥胖症和/或BMI升高减弱/减轻、肥胖症和/或BMI升高的严重程度减弱/减轻(诸如，减轻或抑制肥胖症和/或BMI升高的发展)、症状和肥胖相关影响减弱/减轻、延迟症状和肥胖相关影响发作、减轻症状和肥胖相关影响的严重程度、减少症状和肥胖相关影响的数量、缩短症状和肥胖相关影响的潜伏期、改善症状和肥胖相关影响、减轻继发性症状、减轻继发性感染、预防肥胖症和/或BMI升高复发、减少复发发作的次数或频率、延长症状发作之间的潜伏期、增加到持续进展的时间、加速缓解，或者增加替代性疗法的功效或减弱对替代性疗法的抗性，以及/或者受影响宿主动物的存活时间延长。预防效果可以包括在施用治疗方案之后，完全或部分避免/抑制或延迟了肥胖发展/进展(诸如，完全或部分避免/抑制或延迟)，以及受影响宿主动物的存活时间延长。治疗肥胖症和/或BMI升高涵盖治疗在任何临床阶段或表现下已被诊断为患有任何形式的肥胖症和/或BMI升高的患者、延迟肥胖症和/或BMI升高的症状或体征的发作或演变或加重或恶化，以及/或者预防和/或减轻肥胖症和/或BMI升高的严重程度。
本公开还提供了鉴定发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加的受试者的方法。这些方法包括确定或已经确定在获自受试者的生物样品中存在或不存在编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子。当受试者是CALCR参考型时，该受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险没有增加。当受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子或纯合子时，该受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加。
在一些实施方案中，受试者患有肥胖症。在一些实施方案中，受试者的BMI升高。在一些实施方案中，受试者是CALCR参考型。在一些实施方案中，受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子。在一些实施方案中，受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是纯合子。
确定受试者在来自该受试者的生物样品中是否具有编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子以及/或者确定受试者是否包括编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子可以通过本文所述的任何方法来进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可以原位进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，当鉴定出受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加时，用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂进一步治疗该受试者，如本文所述。在一些实施方案中，当受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子或纯合子时，以与标准剂量相同或比标准剂量更大的剂量向受试者施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是纯合子时，以与施用于对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子的受试者的剂量相同或比该剂量更大的剂量向受试者施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂。在一些实施方案中，受试者是CALCR参考型。在一些实施方案中，受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子。在一些实施方案中，受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是纯合子。
在一些实施方案中，这些方法可以还包括确定受试者具有编码与发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加相关联的CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子(基因组、mRNA或cDNA)以及/或者具有与发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加相关联的CALCR预测的功能丧失多肽的基因负荷。基因负荷是CALCR基因中所有变体或罕见变体的集合，其可以在与肥胖症和/或BMI升高的关联分析中进行。在一些实施方案中，受试者对于编码与发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加相关联的CALCR预测的功能丧失多肽的一种或多种CALCR变体核酸分子是纯合子。在一些实施方案中，受试者对于编码与发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加相关联的CALCR预测的功能丧失多肽的一种或多种CALCR变体核酸分子是杂合子。关联分析的结果表明，CALCR的罕见功能丧失变体和错义变体与肥胖症和BMI升高的风险增加相关联。
在一些实施方案中，受试者具有编码CALCR预测的功能丧失多肽的任何一种或多种CALCR变体核酸分子的基因负荷表示编码CALCR预测的功能丧失多肽的多种任何CALCR变体核酸分子的加权和。在一些实施方案中，使用存在于CALCR基因中或周围(高达10Mb)的至少约2个、至少约3个、至少约4个、至少约5个、至少约10个、至少约20个、至少约30个、至少约40个、至少约50个、至少约60个、至少约70个、至少约80个、至少约100个、至少约120个、至少约150个、至少约200个、至少约250个、至少约300个、至少约400个、至少约500个、至少约1,000个、至少约10,000个、至少约100,000个或者至少约或多于1,000,000个遗传变体来计算基因负荷，其中基因负荷是等位基因数乘以每个等位基因中发展为肥胖症和/或BMI升高的关联估计值或相关结果(例如，加权负荷评分)。这可以包括邻近CALCR基因(该基因周围高达10Mb)且在遗传关联分析中显示与肥胖症相关性状和/或BMI升高相关性状具有非零关联的任何遗传变体，而不管其基因组注释如何。在一些实施方案中，当受试者的基因负荷高于期望的阈值评分时，该受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加。在一些实施方案中，当受试者的基因负荷低于期望的阈值评分时，该受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险降低。
在一些实施方案中，基因负荷可以分为五分位数，例如，最高五分位数、中间五分位数和最低五分位数，其中基因负荷的最高五分位数对应于最高风险组，基因负荷的最低五分位数对应于最低风险组。在一些实施方案中，具有较大基因负荷的受试者包括最高加权基因负荷，包括但不限于来自受试者群体中的基因负荷的前10％、前20％、前30％、前40％或前50％。在一些实施方案中，遗传变体包括在关联的p值范围的前10％、前20％、前30％、前40％或前50％中与肥胖症和/或BMI升高具有关联的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体中的每一者包括与肥胖症和/或BMI升高具有其p值不超过约10-2、约10-3、约10-4、约10-5、约10-6、约10-7、约10-8、约10-9、约10-10、约10-11、约10-12、约10-13、约10-14或约10-15的关联的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括与肥胖症和/或BMI升高具有其p值小于5x10-8的关联的遗传变体。在一些实施方案中，所鉴定的遗传变体包括与高风险受试者中的肥胖症和/或BMI升高具有关联的遗传变体，相比于与参考群体其余部分的关联，对于分布的前20％，优势比(OR)为约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大，或者约2.25或更大；或者约1.5或更大、约1.75或更大、约2.0或更大、约2.25或更大、约2.5或更大，或者约2.75或更大。在一些实施方案中，优势比(OR)可以在以下范围内：约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、约2.0至约2.5、约2.5至约3.0、约3.0至约3.5、约3.5至约4.0、约4.0至约4.5、约4.5至约5.0、约5.0至约5.5、约5.5至约6.0、约6.0至约6.5、约6.5至约7.0，或大于7.0。在一些实施方案中，高风险受试者包括在参考群体中具有最高十分位数、五分位数或三分位数基因负荷的受试者。基因负荷的阈值是基于预期实际应用的性质和将被认为对该实际应用有意义的风险差异来确定的。
在一些实施方案中，当鉴定出受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加，或者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险降低时，该受试者可以如本文所述进行治疗。
本公开还提供了诊断受试者的肥胖症和/或BMI升高的方法。这些方法包括确定或已经确定受试者是否具有任何一种或多种编码本文所述的CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子。当受试者具有编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子，并且具有一种或多种肥胖症和/或BMI升高的症状时，该受试者被诊断为患有肥胖症并且/或者具有升高的BMI。在一些实施方案中，受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是纯合子。在一些实施方案中，受试者对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子。在一些实施方案中，当鉴定出受试者患有肥胖症并且/或者具有升高的BMI(诸如具有肥胖症和/或BMI升高的一种或多种症状，并且对于编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是杂合子或纯合子)时，用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂(诸如本文所述的那些治疗剂中的任一种)进一步治疗该受试者。
本公开还提供了检测来自受试者的生物样品中是否存在编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体基因组核酸分子，以及/或者来自受试者的生物样品中是否存在编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体mRNA分子，以及/或者来自受试者的生物样品中是否存在从mRNA分子产生的编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体cDNA分子的方法。应理解，群体内的基因序列和由此类基因编码的mRNA分子可因多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。
生物样品可来源于来自受试者的任何细胞、组织或生物流体。样品可包括任何临床相关组织，诸如骨髓样品、肿瘤活检、细针抽吸物或体液样品，诸如血液、龈沟液、血浆、血清、淋巴液、腹水、囊液或尿液。在一些情况下，样品包括口腔拭子。本文所公开的方法中使用的样品将基于测定形式、检测方法的性质以及用作样品的组织、细胞或提取物而变化。生物样品可以根据所采用的测定进行不同处理。例如，当检测编码CALCR预测的功能丧失多肽的任何CALCR变体核酸分子时，可以采用被设计成分离或富集样品的基因组DNA的初步处理。多种技术可用于此目的。当检测任何CALCR变体mRNA分子的水平时，可以采用不同的技术来使生物样品富集mRNA。可使用检测mRNA的存在或水平或特定变体基因组DNA基因座的存在的各种方法。
在一些实施方案中，检测受试者中的CALCR变体核酸分子包括对获自受试者的生物样品进行测定或进行序列分析，以确定生物样品中的CALCR基因组核酸分子和/或生物样品中的CALCR mRNA分子和/或生物样品中的从mRNA分子产生的CALCR cDNA分子是否包含一种或多种引起功能丧失(部分或完全)或者预测引起功能丧失(部分或完全)的变异，诸如本文所述的任何CALCR变体核酸分子。
在一些实施方案中，检测受试者中是否存在编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或从mRNA分子产生的cDNA分子)的方法包括对获自受试者的生物样品进行测定。所述测定确定生物样品中的核酸分子是否包含特定核苷酸序列。
在一些实施方案中，生物样品包含细胞或细胞裂解物。此类方法可以还包括，例如，从受试者获得包含CALCR基因组核酸分子或mRNA分子的生物样品，如果是mRNA，任选地将mRNA逆转录为cDNA。此类测定可以包括例如确定特定CALCR核酸分子的这些位置的身份。在一些实施方案中，所述方法是体外方法。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中的CALCR基因组核酸分子、CALCR mRNA分子或CALCR cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中测序的部分包含一种或多种引起功能丧失(部分或完全)或者预测引起功能丧失(部分或完全)的变异，诸如本文所述的任何CALCR变体核酸分子。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中的CALCR基因组核酸分子的核苷酸序列、生物样品中的CALCR mRNA分子的核苷酸序列或生物样品中的从CALCR mRNA产生的CALCR cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括对生物样品中的CALCR基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中的CALCR mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括对生物样品中的从CALCR mRNA分子产生的CALCRcDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
在一些实施方案中，该测定或序列分析包括对整个核酸分子进行测序。在一些实施方案中，仅分析CALCR基因组核酸分子。在一些实施方案中，仅分析CALCR mRNA。在一些实施方案中，仅分析从CALCR mRNA获得的CALCR cDNA。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：a)扩增编码CALCR多肽的核酸分子的至少一部分；b)用可检测标记物对所扩增的核酸分子进行标记；c)使所标记的核酸分子与包含改变特异性探针的载体接触；以及d)对可检测标记物进行检测。
在一些实施方案中，核酸分子是mRNA，并且确定步骤还包括在扩增步骤之前将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或序列分析包括：使生物样品中的核酸分子与包含可检测标记物的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与所扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列；以及对可检测标记物进行检测。改变特异性聚合酶链反应技术可以用于检测核酸序列中的突变，诸如SNP。因为当与模板存在错配时，DNA聚合酶将不延伸，所以可使用改变特异性引物。
在一些实施方案中，样品中的核酸分子是mRNA并且在扩增步骤之前将mRNA逆转录成cDNA。在一些实施方案中，核酸分子存在于从受试者获得的细胞内。
在一些实施方案中，该测定或序列分析包括使生物样品与引物或探针(诸如改变特异性引物或改变特异性探针)接触，该引物或探针在严格条件下与CALCR变体基因组核酸分子、CALCR变体mRNA分子或CALCR变体cDNA分子特异性杂交，而不与相应的CALCR参考序列特异性杂交，以及确定杂交是否已经发生。
在一些实施方案中，测定包括RNA测序(RNA-Seq)。在一些实施方案中，测定还包括，诸如通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)，将mRNA逆转录成cDNA。
在一些实施方案中，这些方法利用具有足够核苷酸长度的探针和引物来结合到靶核苷酸序列，并且特异性地检测和/或鉴定包含CALCR变体基因组核酸分子、CALCR变体mRNA分子或CALCR变体cDNA分子的多核苷酸。杂交条件或反应条件可由操作人员确定以达到此结果。核苷酸长度可以是足以用于所选择的检测方法(包括本文所述或例示的任何测定)的任何长度。此类探针和引物可在高严格杂交条件下与靶核苷酸序列特异性地杂交。探针和引物可具有与靶核苷酸序列内连续核苷酸的完全核苷酸序列同一性，但可通过常规方法设计不同于靶核苷酸序列并保留特异性地检测和/或鉴定靶核苷酸序列的能力的探针。探针和引物可以与靶核酸分子的核苷酸序列具有约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％序列同一性或互补性。
核酸测序技术的例示性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。其他方法涉及除了测序以外的核酸杂交方法，其包括使用针对纯化的DNA、扩增的DNA和固定细胞制品的标记的引物或探针(荧光原位杂交(FISH))。在一些方法中，可在检测之前或在检测的同时对靶核酸分子进行扩增。核酸扩增技术的例示性实例包括但不限于聚合酶链反应(PCR)、连接酶链反应(LCR)、链置换扩增反应(SDA)以及基于核酸序列的扩增反应(NASBA)。其他方法包括但不限于连接酶链反应、链置换扩增反应和嗜热SDA(tSDA)。
在杂交技术中，可采用严格条件，使得探针或引物特异性地与其靶标杂交。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶序列杂交，其程度可检测地比与其他非靶序列的杂交程度大，诸如相对于背景至少2倍、至少3倍、至少4倍或更多，包括相对于背景超过10倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少2倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少3倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大至少4倍。在一些实施方案中，在严格条件下的多核苷酸引物或探针将与其靶核苷酸序列杂交，其程度可检测地比与其他核苷酸序列的杂交大相对于背景超过10倍。严格条件是序列依赖性的并且在不同的环境中将是不同的。
促进DNA杂交的适当严格性条件(例如，在约45℃下6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)，接着在50℃下进行2X SSC的洗涤)是已知的，或者可见于Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley和Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6。通常，用于杂交和检测的严格条件将是其中如下所述的那些：在pH 7.0至8.3下盐浓度低于约1.5M Na+离子、通常约0.01至1.0M Na+离子浓度(或其他盐)，并且温度对于短探针(诸如，例如10至50个核苷酸)而言是至少约30℃，而对于较长探针(诸如，例如大于50个核苷酸)是至少约60℃。严格条件还可通过添加去稳定剂诸如甲酰胺来实现。任选地，洗涤缓冲液可包含约0.1％至约1％ SDS。杂交的持续时间通常少于约24小时，通常约4至约12小时。洗涤时间的持续时间将至少是足以达到平衡的时间长度。
本公开还提供了检测CALCR预测的功能丧失多肽的存在的方法，包括对从受试者获得的样品进行测定，以确定受试者中的CALCR多肽是否包含一种或多种引起该多肽功能丧失(部分或完全)或者预测引起该多肽功能丧失(部分或完全)的变异，诸如本文所述的任何CALCR预测的功能丧失多肽。CALCR预测的功能丧失多肽可以是本文所述的任何截短的变体CALCR多肽。
在一些实施方案中，检测步骤包括对多肽的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，检测步骤包括用于检测多肽存在的免疫测定。
在一些实施方案中，当受试者不具有CALCR预测的功能丧失多肽时，该受试者发展为肥胖症(诸如1型肥胖症、2型肥胖症或3型肥胖症)或者发展为BMI升高的风险没有增加。在一些实施方案中，当受试者具有CALCR预测的功能丧失多肽时，则该受试者发展为肥胖症(诸如1型肥胖症、2型肥胖症或3型肥胖症)或者发展为BMI升高的风险增加。
在本公开的语境中，“特异性杂交”意指探针或引物(诸如，改变特异性探针或改变特异性引物)不与编码CALCR参考基因组核酸分子、CALCR参考mRNA分子和/或CALCR参考cDNA分子的核酸序列杂交。
“改变特异性探针”在严格条件下与CALCR变体基因组核酸分子、CALCR变体mRNA分子或CALCR变体cDNA分子特异性杂交，而不与相应的CALCR参考序列杂交。
一些实施方案中，探针(诸如例如，改变特异性探针)包含标记。在一些实施方案中，所述标记是荧光标记、放射性标记或生物素。
本公开还提供了包含本文所公开的探针中的任一种或多种所附接的基质的支持物。固体支持物是分子(诸如本文所公开的探针中的任一种)可与之缔合的固态基质或支持物。固体支持物的一种形式是阵列。固体支持物的另一种形式是阵列检测器。阵列检测器是多种不同的探针以阵列、网格或其他组织化模式与其偶联的固体支持物。固态基质的一种形式是微量滴定皿，诸如标准96孔类型。在一些实施方案中，可采用通常每孔含有一个阵列的多孔玻璃载片。
CALCR参考基因组核酸分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:1(在GRCh38/hg38人类基因组组装中包含chr7:93,424,539-93,574,730的ENST00000426151.6；ENSG00000004948.15)列出。
CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:2列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:3列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ IDNO:4列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:5列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:6列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:7列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:8列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:9列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:10列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:11列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:12列出。另一种CALCR参考mRNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:13列出。
CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:14列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:15列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ IDNO:16列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:17列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:18列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:19列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:20列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:21列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:22列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:23列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:24列出。另一种CALCR参考cDNA分子的核苷酸序列以SEQ ID NO:25列出。
基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可来自任何生物体。例如，基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可以是人的或来自另一种生物体(诸如非人哺乳动物、啮齿动物、小鼠或大鼠)的直向同源物。应理解，群体内的基因序列可因多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文提供的实例仅为示例性序列。其他序列也是可能的。
CALCR参考多肽的氨基酸序列以SEQ ID NO:26列出。另一种CALCR参考多肽的氨基酸序列以SEQ ID NO:27列出。另一种CALCR参考多肽的氨基酸序列以SEQ ID NO:28列出。另一种CALCR参考多肽的氨基酸序列以SEQ ID NO:29列出。另一种CALCR参考多肽的氨基酸序列以SEQ ID NO:30列出。
所附序列表中列出的核苷酸序列和氨基酸序列是使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母代码示出的。所述核苷酸序列遵循从序列的5'端开始并前进(即在每一行中从左到右)到3'端的标准惯例。仅示出了每一个核苷酸序列的一条链，但应理解的是，互补链是通过对所展示链的任何参考而被包括在内的。所述氨基酸序列遵循从序列的氨基末端开始并且前进(即在每一行中从左到右)到羧基末端的标准惯例。
本公开还提供了治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂，其用于治疗具有以下分子的受试者的肥胖症和/或BMI升高：i)编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体基因组核酸分子；ii)编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体mRNA分子；或iii)编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体cDNA分子。
在一些实施方案中，受试者具有本文所述以下项中的任一者：编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体基因组核酸分子、编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体mRNA分子，和/或编码的CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体cDNA分子。在一些实施方案中，受试者具有本文所述的任何CALCR变体基因组核酸分子。在一些实施方案中，受试者具有本文所述的任何CALCR变体mRNA分子。在一些实施方案中，受试者具有本文所述的任何CALCR变体cDNA分子。治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂可以是本文所述的治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的任何治疗剂。
以上或以下所引用的所有专利文献、网站、其他出版物、登录号等均出于所有目的以引用的方式整体并入，其程度犹如每个单独项目均具体地且单独地被指示为以引用的方式如此并入一样。如果序列的不同版本与不同时间的登录号相关，那么意指与在本申请的有效申请日时的登录号相关的版本。如果适用的话，提及登录号时，有效申请日意指实际申请日或优先权申请的申请日中较早者。同样，如果出版物、网站等的不同版本在不同的时间公布，那么除非另外指明，否则意指在本申请的有效申请日时最新公布的版本。本公开的任何特征、步骤、元件、实施方案或方面可与任何其他特征、步骤、元件、实施方案或方面结合使用，除非另有明确指示。尽管出于清楚和理解的目的已通过说明和实例详细描述本公开，但将显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行某些变化和修改。
提供以下实施例来更详细地描述实施方案。它们意图说明但不限制所要求保护的实施方案。以下实施例为本领域普通技术人员提供了如何制造和评价本文所述的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的公开和描述，并且意图仅仅是示例性的，而不意图限制任何权利要求的范围。已努力确保关于所用数值(诸如，例如量、温度等)的准确性，但可以考虑一些误差和偏差。除非另外指示，否则份数是重量份，温度是以℃计或处于环境温度，并且压力处于或接近大气压。
实施例
实施例1：CALCR pLOF变体与BMI升高和肥胖症风险增加相关联
CALCR中的罕见非同义变体和该基因中的几种个体变体的负荷与人类BMI相关联。全基因组关联(GWAS)分析导致CALCR中的pLOF错义变体与BMI升高和肥胖症风险增加相关联(参见表1和表2)，构成了将CALCR中的LOF与肥胖症联系起来的第一个人类遗传证据。表1汇总了CALCR pLOF变体(或pLOF变体加上具有不同功能注释的错义变体)与BMI升高之间的关联。基因负荷试验包括pLOF变体、pLOF变体加上预测的有害错义变体(M3.01，M4.01)或pLOF变体加上所有错义变体，其与较高的BMI相关联(M2.01；参见表1)。表2汇总了CALCRpLOF变体(或pLOF变体加上具有不同功能注释的错义变体)与较高的肥胖症可能性之间的关联。基因负荷试验包括pLOF变体、pLOF变体加上预测的有害错义变体(M3.01，M4.01)或pLOF变体加上所有错义变体，其与较高的肥胖症可能性相关联(M2.01；参见表2)。表3列出了该分析中包括的CALCR pLOF变体和错义变体。在通过荟萃分析得到的超过100种具有个体关联的非同义变体中，有15种变体与BMI相关联，p<0.05，包括两种与较低BMI相关联的变体(图1)。这15种变体中有8种在最后的胞外、跨膜和胞内结构域中，提示了β-抑制蛋白相关通路在BMI关联中的可能作用(图1)。此外，还观察了与BMI的全外显子组关联(遗传暴露＝pLOF加上错义；以SD为单位的每个等位基因中的β95％ CI＝0.10(0.07,0.13)；p值＝1.4x10-10；AAF＝0.0049；以kg/m2为单位的每个等位基因中的β95％ CI＝0.6(0.4,0.7)；以kg体重为单位的每个等位基因中的β95％ CI＝1.6(1.1,2.1))。
表1
缩写：AAF，替代等位基因频率；CI，置信区间；SD，标准偏差；BMI，体重指数；pLOF，预测功能丧失。
表2
缩写：AAF，替代等位基因频率；CI，置信区间；pLOF，预测功能丧失。
表3
实施例2：CALCR与BMI升高和肥胖症风险增加的关联的扩展CWAS
参与队列
发现遗传关联研究在英国(UK)生物样本库(UKB)队列、来自盖辛格健康系统(GHS)的MyCode社区健康计划队列，以及墨西哥城前瞻性研究(MCPS)队列中进行。UKB是一项基于人群的队列研究，研究对象是2006年至2010年间通过英国的22个测试中心招募的年龄介于40岁与69岁之间的人群。总共纳入428,719名欧洲血统参与者，收集了他们的可用全外显子组测序和临床表型数据(表4)。GHS MyCode研究是基于健康系统的队列，研究对象是2007年至2019年从美国宾夕法尼亚州中东部地区招募的患者。总共纳入121,061名欧洲血统参与者，收集了他们的可用全外显子组测序和临床表型数据(表4)。MCPS这项队列研究的研究对象是2000年至2004年从墨西哥城两个相邻城区招募的年龄超过35岁的人群。总共纳入95,846名混合美国血统个体，收集了他们的可用全外显子组测序和临床表型数据(表4)。
表4：纳入全外显子组关联研究中的个体的基线特征
缩写：UKB，英国生物样本库；GHS，盖辛格健康系统；MCPS，墨西哥城前瞻性研究；SD，标准偏差；N，参与者数目；IQR，四分位数间距。
表型定义
体重指数(BMI)根据在其中一次研究访视时进行的人体测量的测量结果，以体重(千克)除以身高(米)的平方来计算。BMI类别是根据世界卫生组织的分类限定的。BMI值通过逆标准正态函数进行转换，应用于每个血统组中，并分别应用于男性和女性。在UKB队列中，通过生物电阻抗来测量全身和局部的身体瘦质量和脂肪量、百分比和体表归一化指数。
基因型数据
如前所述进行高覆盖度全外显子组测序。使用NimbleGen探针(VCRome)或购自Integrated DNA Technologies(IDT)的xGen设计的改良版本来进行靶序列捕获。使用Illumina v4 HiSeq 2500或NovaSeq仪器上的75bp成对末端读段来进行测序。测序的覆盖深度(即，覆盖基因组靶区域中每个核苷酸的序列读段数)足以在96％的VCRome样品中超过85％的靶碱基上提供大于20x的覆盖度，并且在99％的IDT样品中超过90％的靶碱基上提供大于20x的覆盖度。序列读段比对和变体调用基于GRCh38人类基因组参考序列。使用Ensembl v85基因定义来确定单核苷酸变体和插入-缺失的功能影响。预测的LOF遗传变体包括：a)导致移码的插入或缺失；b)导致引入提前终止密码子或者缺失转录起始位点或终止位点的插入、缺失或单核苷酸变体；以及c)供体或受体剪接位点中的变体。根据使用SIFT、Polyphen2_HDIV和Polyphen2_HVAR、LRT和MutationTaster来预测有害性的计算机预测算法的数量，针对可能的功能影响对错义变体进行分类。对于每个基因，每个变体的替代等位基因频率(AAF)和功能注释决定了纳入以下7个基因负荷暴露：1)pLOF变体，其中AAF<1％；2)被5种算法中的全部5种预测为有害的pLOF或错义变体，其中AAF<1％；3)被5种算法中的全部5种预测为有害的pLOF或错义变体，其中AAF<0.1％；4)被5种算法中的至少1种预测为有害的pLOF或错义变体，其中AAF<1％；5)被5种算法中的至少1种预测为有害的pLOF或错义变体，其中AAF<0.1％；6)pLOF或任何错义变体，其中AAF<1％；以及7)pLOF或任何错义变体，其中AAF<0.1％。
生成BMI的全基因组多基因评分
在如前所述的UKB中进行SNP阵列基因分型。使用LDpred软件，根据之前在独立数据集中进行的大型全基因组关联研究的结果，生成了一个多基因评分，该评分捕获了由于超过250万种常见变体而导致较高BMI的倾向。
统计学分析
通过使用BOLT-LMM v2.3.442或REGENIE v1.0.43拟合混合效应回归模型来估计遗传变体或其基因负荷与BMI的关联。这些方法通过使用跨基因组的基因型估计多基因评分来解释相关性和群体结构。然后，以多基因评分作为协变量为条件来估计遗传变体或其负荷的关联。进一步调整分析的年龄、年龄2、性别、年龄与性别相互作用项、实验批次相关协变量和遗传主成分。为了确保负荷关联在统计学上独立于BMI相关的常见遗传变体，对通过精细定位常见等位基因与BMI的全基因组关联而鉴定的常见变体进一步调整基因负荷关联分析，如下所述。使用逆方差加权荟萃分析将各队列的结果汇总。
通过以下步骤进行以下分析：
1.通过进行全基因组关联研究，鉴定BMI相关的常见变体，该研究包括使用单倍型参考联盟(Haplotype Reference Consortium)小组插补的超过1200万个常见至低频率的遗传变体。在GHS研究中，分别在用Illumina Human Omni Express Exome阵列(OMNI集合)和Global筛选阵列(GSA集合)进行基因分型的样品中进行插补。然后在这两个GHS集合上将来自插补变体的剂量数据合并，以获得用于关联分析的组合数据集。通过使用BOLT-LMM或REGENIE拟合混合效应线性回归模型，分别在GHS、UKB和MCPS队列中进行全基因组关联分析。然后通过逆方差加权荟萃分析将来自UKB分析和GHS分析的结果组合，以获得这些发现队列中的欧洲子集的全基因组荟萃分析。
2.为了鉴定由常见变体驱动的条件非依赖性遗传关联信号，使用FINEMAP软件以p<5×10-08的全基因组显著性阈值，在含有与BMI相关联的遗传变体的基因组区域处进行精细定位。使用来自全基因组关联分析中包括的精确个体集合的遗传数据来估计连锁不平衡。精细定位分别在欧洲血统GHS和UKB队列的荟萃分析和MCPS队列的混合美国血统分析中进行。
3.对于每个精细定位的基因座，鉴定了95％可信的变体集合，其具有成为原因的最高后验概率，并保留了该集合的首要常见变体(次要等位基因频率≥1％)。总共鉴定到1,769个与欧洲血统子集中的常见变体的独立关联，以及134个与较小的混合美国血统子集中的常见变体的关联。
4.在每个队列中，使用在该队列的相关血统组中通过精细定位鉴定的BMI相关常见变体的基因型作为协变量，对基因负荷关联进行全外显子组关联分析。然后对每个队列中的全外显子组分析结果进行荟萃分析，以获得独立于BMI相关常见变体的基因负荷关联的估计值(表5；CALCR；基因组坐标7:93426355；pLOF加上错义(1/5)；AAF<0.1％)。
结果
在645,626名个体的全外显子组分析中，CALCR是其中罕见非同义遗传变体的负荷以全外显子组水平的统计显著性与BMI相关联的16个基因中的一个(p<3.6×10-07，对20,000个基因和7个变体选择模型进行Bonferroni校正；表5)。CALCR关联在荟萃分析的组成数据集之间是一致的(表6)。
这16个基因中的5个基因编码在脑和中枢神经系统中表达的G蛋白偶联受体(GPCR；人类基因组中最大的一类药物靶标)，包括CALCR。本研究提供了将CALCR中的罕见编码变异与BMI和肥胖症相关表型联系起来的第一个人类遗传证据。
表5
表5报告了其中罕见非同义变体的基因负荷以全外显子组水平的统计显著性与体重指数相关联的基因(p<3.6×10-7)。对来自UKB、GHS和MCPS研究的645,626名参与者进行了分析。根据基因组参考联盟Human Build 38，基因组坐标反映了染色体和碱基对中的物理位置。缩写：CI，置信区间；SD，标准偏差；BMI，体重指数；AAF，替代等位基因频率；RR，参考-参考基因型；RA，参考-替代杂合基因型；AA，替代-替代纯合基因型；pLOF，预测功能丧失；错义(1/5)，被5种计算机预测算法中的至少1种预测为有害的错义变体；错义(5/5)，被5种计算机预测算法中的全部5种预测为有害的错义变体。表6：在外显子组分析中，UKB、GHS和MCPS队列中CALCR与体重指数的关联结果
缩写：BMI，体重指数；SD，标准偏差；pLOF，预测功能丧失；AAF，替代等位基因频率；RR，参考-参考基因型；RA，参考-替代杂合基因型；AA，替代-替代纯合基因型；UKB，英国生物样本库；GHS，盖辛格健康系统MyCode研究；MCPS，墨西哥城前瞻性研究
鉴定并预测了罕见(AAF<0.1％)CALCR pLOF突变负荷的新关联，这些突变为降钙素受体基因中的有害错义变体，BMI较高，SD为0.08(约0.5kg/m2)，并且肥胖症可能性较高，为20％(OR，1.20；95％ CI，1.12,1.20；p＝8.9×10-07；表5和表7)。此外，单独的CALCR pLOF遗传变体(诸如，排除错义变体)的负担与较高的BMI相关联(表8)，表明CALCR中的功能丧失与人类中较高的BMI和肥胖症风险相关联。
表7：在UKB、GHS和MCPS的荟萃分析中，对于在全外显子组分析中与体重指数相关联的16个基因以及对于GIPR中的两种功能丧失错义变体，CALCR与肥胖症风险的关联
缩写：OR，优势比；CI，置信区间；pLOF，预测功能丧失；AAF，替代等位基因频率。结果来自UKB、GHS和MCPS研究的荟萃分析。
表8：在本研究的辅助分析中CALCR与BMI的关联
缩写：CI，置信区间；SD，标准偏差；BMI，体重指数；pLOF，预测功能丧失；AAF，替代等位基因频率。
除了本文所述的修改之外，所描述主题的各种修改对于本领域技术人员来说将从前述描述中显而易见。此类修改也旨在属于所附权利要求书的范围内。本申请中引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请出版物、国际专利申请出版物、基因库登录号等)均以其整体和出于所有目的以引用的方式并入本文。
Claims (63)
1.一种用治疗或抑制肥胖症并且/或者降低体重指数(BMI)的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有肥胖症并且/或者具有升高的BMI，所述方法包括以下步骤：
通过以下方式确定所述受试者是否具有编码降钙素受体(CALCR)预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子：
从所述受试者获得或已经从所述受试者获得生物样品；以及
对所述生物样品进行或已经对所述生物样品进行序列分析，以确定所述受试者是否具有包含所述CALCR变体核酸分子的基因型；以及
向所述受试者以施用于作为CALCR参考型的受试者的标准剂量施用或继续施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的所述治疗剂；或者
向所述受试者以与施用于对于所述CALCR变体核酸分子是杂合子或纯合子的受试者的标准剂量相同或比标准剂量大的量施用或继续施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的所述治疗剂；
其中存在具有所述编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子的基因型指示所述受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CALCR变体核酸分子是基因组核酸分子。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的所述CALCR基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述CALCR变体核酸分子是mRNA分子。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的所述CALCRmRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述CALCR变体核酸分子是从mRNA分子产生的cDNA分子。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述序列分析包括对从所述生物样品中的mRNA分子产生的所述CALCR cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是错义变体、剪接位点变体、终止密码子获得变体、起始密码子缺失变体、终止密码子缺失变体、移码变体或框内插入/缺失变体，或者编码截短的CALCR多肽的变体。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述CALCR变体核酸分子编码截短的CALCR多肽。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括对所述生物样品中的整个核酸分子进行测序。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
a)扩增编码所述CALCR多肽的所述核酸分子的至少一部分；
b)用可检测标记物对所扩增的核酸分子进行标记；
c)使所标记的核酸分子与包含改变特异性探针的载体接触；以及
d)对所述可检测标记物进行检测。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子是mRNA，并且所述mRNA在所述扩增步骤之前被逆转录为cDNA。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述序列分析包括：
使所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记物的改变特异性探针接触；以及
对所述可检测标记物进行检测。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的治疗剂选自西布曲明、奥利司他、芬特明、氯卡色林、纳曲酮、利拉鲁肽、安非拉酮、安非他酮、二甲双胍、普兰林肽、托吡酯和唑尼沙胺，或者它们的任何组合。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的治疗剂是司美诺肽与以下药物中的一种或多种的组合：西布曲明、奥利司他、芬特明、氯卡色林、纳曲酮、利拉鲁肽、安非拉酮、安非他酮、二甲双胍、普兰林肽、托吡酯和唑尼沙胺。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的所述治疗剂是黑皮质素4受体(MC4R)激动剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述MC4R激动剂包括蛋白质、肽、核酸分子或小分子。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述蛋白质是MC4R的肽类似物。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述肽是司美诺肽。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述MC4R激动剂是包含氨基酸序列His-Phe-Arg-Trp的肽。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述小分子是1,2,3R,4-四氢异喹啉-3-甲酸。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述MC4R激动剂是ALB-127158(a)。
24.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的所述治疗剂是CALCR激动剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述CALCR激动剂是降钙素或胰淀素。
26.一种鉴定发展为肥胖症和/或体重指数(BMI)升高的风险增加的受试者的方法，所述方法包括：
确定或已经确定在获自所述受试者的生物样品中存在或不存在编码降钙素受体(CALCR)预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子；
其中：
当所述受试者是CALCR参考型时，所述受试者发展为肥胖症的风险和/或BMI升高的风险没有增加；并且
当所述受试者对于CALCR变体核酸分子是杂合子或纯合子时，则所述受试者发展为肥胖症和/或BMI升高的风险增加。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述CALCR变体核酸分子是基因组核酸分子。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述CALCR基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述CALCR变体核酸分子是mRNA分子。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述CALCR mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述CALCR变体核酸分子是从mRNA分子产生的cDNA分子。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述确定步骤包括对从所述生物样品中的mRNA分子产生的所述CALCR cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序。
33.根据权利要求26所述的方法，其中所述编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体核酸分子是错义变体、剪接位点变体、终止密码子获得变体、起始密码子缺失变体、终止密码子缺失变体、移码变体或框内插入/缺失变体，或者编码截短的CALCR多肽的变体。
34.根据权利要求26所述的方法，其中所述CALCR变体核酸分子编码截短的CALCR多肽。
35.根据权利要求26至34中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的整个核酸分子进行测序。
36.根据权利要求26至35中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
a)扩增编码所述CALCR多肽的所述核酸分子的至少一部分；
b)用可检测标记物对所扩增的核酸分子进行标记；
c)使所标记的核酸分子与包含改变特异性探针的载体接触；以及
d)对所述可检测标记物进行检测。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子是mRNA，并且所述mRNA在所述扩增步骤之前被逆转录为cDNA。
38.根据权利要求26至36中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：
使所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记物的改变特异性探针接触；以及
对所述可检测标记物进行检测。
39.根据权利要求26至38中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。
40.根据权利要求26至39中任一项所述的方法，其中所述受试者对于所述CALCR变体核酸分子是杂合子或纯合子，并且所述受试者还被施用治疗或抑制肥胖症和/或BMI升高的治疗剂。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的治疗剂选自西布曲明、奥利司他、芬特明、氯卡色林、纳曲酮、利拉鲁肽、安非拉酮、安非他酮、二甲双胍、普兰林肽、托吡酯和唑尼沙胺，或者它们的任何组合。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的治疗剂是司美诺肽与以下药物中的一种或多种的组合：西布曲明、奥利司他、芬特明、氯卡色林、纳曲酮、利拉鲁肽、安非拉酮、安非他酮、二甲双胍、普兰林肽、托吡酯和唑尼沙胺。
43.根据权利要求40所述的方法，其中治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的所述治疗剂是黑皮质素4受体(MC4R)激动剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述MC4R激动剂包括蛋白质、肽、核酸分子或小分子。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述蛋白质是MC4R的肽类似物。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述肽是司美诺肽。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述MC4R激动剂是包含氨基酸序列His-Phe-Arg-Trp的肽。
48.根据权利要求44所述的方法，其中所述小分子是1,2,3R,4-四氢异喹啉-3-甲酸。
49.根据权利要求44所述的方法，其中所述MC4R激动剂是ALB-127158(a)。
50.根据权利要求40所述的方法，其中治疗或抑制肥胖症并且/或者降低BMI的所述治疗剂是CALCR激动剂。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述CALCR激动剂是降钙素或胰淀素。
52.一种治疗或抑制肥胖症和/或体重指数(BMI)升高的治疗剂，其用于治疗具有以下分子的受试者的肥胖症和/或BMI升高：
编码降钙素受体(CALCR)预测的功能丧失多肽的CALCR变体基因组核酸分子；
编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体mRNA分子；或者
编码CALCR预测的功能丧失多肽的CALCR变体cDNA分子。
53.根据权利要求52所述的治疗剂，其选自西布曲明、奥利司他、芬特明、氯卡色林、纳曲酮、利拉鲁肽、安非拉酮、安非他酮、二甲双胍、普兰林肽、托吡酯和唑尼沙胺，或者它们的任何组合。
54.根据权利要求53所述的治疗剂，其为司美诺肽与以下药物中的一种或多种的组合：西布曲明、奥利司他、芬特明、氯卡色林、纳曲酮、利拉鲁肽、安非拉酮、安非他酮、二甲双胍、普兰林肽、托吡酯和唑尼沙胺。
55.根据权利要求52所述的治疗剂，其为黑皮质素4受体(MC4R)激动剂。
56.根据权利要求55所述的治疗剂，其中所述MC4R激动剂包括蛋白质、肽、核酸分子或小分子。
57.根据权利要求56所述的治疗剂，其中所述蛋白质是MC4R的肽类似物。
58.根据权利要求56所述的治疗剂，其中所述肽是司美诺肽。
59.根据权利要求56所述的治疗剂，其中所述MC4R激动剂是包含氨基酸序列His-Phe-Arg-Trp的肽。
60.根据权利要求56所述的治疗剂，其中所述小分子是1,2,3R,4-四氢异喹啉-3-甲酸。
61.根据权利要求56所述的治疗剂，其中所述MC4R激动剂是ALB-127158(a)。
62.根据权利要求52所述的治疗剂，其为CALCR激动剂。
63.根据权利要求62所述的治疗剂，其中所述CALCR激动剂是降钙素或胰淀素。
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