CN116057064A - 制备蛔虫糖及其相关化合物的方法 - Google Patents

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CN116057064A CN202180053286.8A CN202180053286A CN116057064A CN 116057064 A CN116057064 A CN 116057064A CN 202180053286 A CN202180053286 A CN 202180053286A CN 116057064 A CN116057064 A CN 116057064A
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Abstract

本发明涉及有效制备蛔虫糖及其相关化合物的方法。一种制备蛔虫糖的方法，包括：提供1‑O‑取代的鼠李糖作为原料；在所述1‑O‑取代的鼠李糖的3‑OH位置上形成单磺酸酯；用氢化物源处理所述单磺酸酯，形成1‑O‑取代的蛔虫糖。可以在2‑OH位置或4‑OH位置上没有羟基保护基团的1‑O‑取代的鼠李糖上有利地进行单磺酸酯的形成。

Description

制备蛔虫糖及其相关化合物的方法
联邦资助的研究或开发
本发明是在美国政府的支持下，根据美国国家科学基金会授予的第1843116号资助完成的。美国政府对本发明拥有一定的权利。
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体地，本发明提供利用鼠李糖有效制备蛔虫糖(ascarylose)及其衍生物的方法。
背景技术
蛔虫苷天然产物(ascaroside natural products)是线虫产生的次级代谢产物。在自然界中已经发现了大量结构多样的蛔虫苷结构(ascaroside structures)，这些分子被认为是一种进化上保守的化学语言，线虫用这种化学语言来控制它们发育的许多方面。蛔虫苷也能被其他生物所感知，并且已经证明对包括细菌、真菌、植物和哺乳动物(包括人类)在内的许多生物具有一系列影响。蛔虫苷具有作为人类药物、农用化学品以及其他多样化和有价值应用的产品的潜力。蛔虫苷是蛔虫糖的衍生物，蛔虫苷是一种在3-位和6-位缺少羟基的二脱氧糖。在自然界中，蛔虫糖是一种相对稀缺的糖，目前没有大宗蛔虫糖的商业来源。因此，所有报道的含蛔虫糖天然产品的完全合成都依赖于对更丰富的糖原料(如鼠李糖或甘露糖)进行脱氧以获得蛔虫糖结构。尽管这种方法对于小型研究和以研究为重点的天然产物合成是可行的，但利用这种方式获取大量的蛔虫苷是不切实际的，因为现有的蛔虫糖合成路线需要多步合成序列，依赖于昂贵的试剂和/或需要色谱纯化。因此，仍然需要高效、可扩展的方法来制备蛔虫糖及其衍生物。
发明内容
本发明提供了用于有效制备蛔虫糖及其衍生物的组合物和方法。所述方法使用鼠李糖作为起始原料，并且包括在不需要保护2-位羟基或4-位羟基的情况下，对鼠李糖的3-位进行脱氧。因此，提供了在不使用羟基保护的情况下将1-O-取代的鼠李糖衍生物转化为1-O-取代的蛔虫糖衍生物的方法。
本发明的一个方面提供了一种制备蛔虫糖的方法，包括：提供具有式II所示结构的1-O-取代的鼠李糖作为原料，其中，Z为非氢取代基：
Figure BDA0004097951930000021
在所述原料的3-OH位置上形成单磺酸酯(mono-sulfonate ester)；用氢化物源处理所述单磺酸酯，形成1-O-取代的蛔虫糖，其中，在2-OH位置或4-OH位置上没有羟基保护基团的1-O-取代的鼠李糖上形成所述单磺酸酯。
当用所述氢化物源处理所述单硫酸酯时，可以加入强碱。当加入强碱时，可以在加入所述氢化物源之前加入所述强碱。所述强碱的实例包括但不限于碱金属氢化物、碱土金属氢化物(alkaline metal hydrides)、碱金属氧化物、碱金属醇盐(alkali metalalkoxides)和碱金属酰胺(alkali metal amides)。在本发明的一些实施方式中，所述强碱含有钠或钾。
在本发明的一些实施方式中，所述氢化物源为金属氢化物。在一个实施方式中，可以使用两种或两种以上不同的金属氢化物。例如，第一金属氢化物可以为氢化铝或氢化硼还原剂，其与第二金属氢化物还原剂组合使用，所述第二金属氢化物还原剂为碱金属氢化物或碱土金属氢化物。典型的第一金属氢化物包括LiA1H4、LiBH4、二异丁基氢化铝(diisobutyl aluminum hydride)等。典型的第二金属氢化物为氢化钠。
在本发明的一些实施方式中，所述单磺酸酯的形成过程包括：在路易斯酸催化剂存在下，将所述原料与磺酰卤(sulfonyl halide)或磺酸酐(sulfonic acid anhydride)接触。所述路易斯酸催化剂可以为锡化合物，例如，二烷基锡化合物。示例性的二烷基锡化合物为二烷基锡二卤化物(dialkyl tin dihalide.)。也可以使用其它的路易斯酸催化剂，例如含有硼或过渡金属的路易斯酸。
在本发明的一些实施方式中，所述单磺酸酯的形成过程包括：在碱存在下，将所述原料与磺酰卤或磺酸酐接触。所述碱可以例如为胺碱(amine base)。
在本发明的一些实施方式中，所述原料包括具有式II所示结构的1-O-取代的鼠李糖：
Figure BDA0004097951930000031
在本发明的一些实施方式中，Z为甲基。在本发明的一些其他实施方式中，Z为可选地取代的C2-24的脂肪族基团。
在本发明的一些其他实施方式中，Z为下式所示的基团：
Figure BDA0004097951930000032
其中，R4选自由以下组成的组：可选地取代的C1-40的脂肪族基团；可选地取代的C1-40的羧酸链，所述C1-40的羧酸链可选地在一个或多个位置不饱和；以及可选地取代的C1-40的羧酸链的酯或原酸酯衍生物，所述C1-40的羧酸链的酯或原酸酯衍生物可选地在一个或多个位置不饱和。
例如，Z可以为
Figure BDA0004097951930000033
其中，x为1-30的整数。具体地，Z可以为
Figure BDA0004097951930000034
当用所述氢化物源处理所述单磺酸酯形成所述1-O-取代的蛔虫糖时，可以同时还原Z上的一个或多个官能团。
在用所述氢化物源处理所述单磺酸酯之后，可以分离得到产物1-O-取代的蛔虫糖。基于所述原料，所述1-O-取代的蛔虫糖的产率为至少为40％。在本发明的一些实施方式中，所述方法使用至少1kg的所述原料。
本发明的另一个方面，提供了一种制备蛔虫糖的方法，包括：提供具有式IV所示结构的1-O-取代的鼠李糖的3-磺酸酯(3-sulfonate ester of a 1-O-substitutedrhamnose)作为原料，其中，Z为非氢取代基，Q为可选地取代的脂肪族或芳香族的一部分：
Figure BDA0004097951930000035
以及用强碱和氢化物源共同处理所述单磺酸酯，形成1-O-取代的蛔虫糖。
本发明包括但不限于以下实施方式：
实施方式1：一种制备1-O-取代的蛔虫糖的方法，包括：提供具有式II所示结构的1-O-取代的鼠李糖作为原料，其中，Z为非氢取代基：
Figure BDA0004097951930000041
在所述原料的3-OH位置上形成单磺酸酯；用氢化物源处理所述单磺酸酯，形成1-O-取代的蛔虫糖，其中，在2-OH位置或4-OH位置上没有羟基保护基团的1-O-取代的鼠李糖上形成所述单磺酸酯。
实施方式2：按照实施方式1所述的方法，其中，用氢化物源处理所述单磺酸酯还包括加入强碱。
实施方式3：按照实施方式2所述的方法，其中，在加入所述氢化物源之前加入所述强碱。
实施方式4：按照实施方式2-3中任意一项所述的方法，其中，所述强碱选自碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氧化物、碱金属醇盐和碱金属酰胺中的至少一种。
实施方式5：按照实施方式2-4中任意一项所述的方法，其中，所述强碱含有钠离子或钾离子。
实施方式6：按照实施方式1-5中任意一项所述的方法，其中，所述氢化物源为金属氢化物。
实施方式7：按照实施方式1-6中任意一项所述的方法，其中，用氢化物源处理所述单磺酸酯包括：将所述单磺酸酯与第一金属氢化物和第二金属氢化物接触。
实施方式8：按照实施方式7所述的方法，其中，所述第一金属氢化物包括氢化铝或氢化硼还原剂，所述第二金属氢化物为碱金属氢化物或碱土金属氢化物。
实施方式9：按照实施方式7-8中任意一项所述的方法，其中，所述第一金属氢化物为LiA1H4。
实施方式10：按照实施方式7-8中任意一项所述的方法，其中，所述第一金属氢化物为LiBH4。
实施方式11：按照实施方式7-10中任意一项所述的方法，其中，所述第二金属氢化物为氢化钠。
实施方式12：按照实施方式1-11中任意一项所述的方法，其中，所述单磺酸酯的形成过程包括：在路易斯酸催化剂存在下，将所述原料与磺酰卤或磺酸酐接触。
实施方式13：按照实施方式12所述的方法，其中，所述路易斯酸催化剂包括锡化合物。
实施方式14：按照实施方式13所述的方法，其中，所述路易斯酸催化剂包括二烷基锡化合物。
实施方式15：按照实施方式14所述的方法，其中，所述路易斯酸催化剂包括二烷基锡二卤化物。
实施方式16：按照实施方式12所述的方法，其中，所述路易斯酸催化剂包括硼化合物。
实施方式17：按照实施方式12所述的方法，其中，所述路易斯酸催化剂包括过渡金属。
实施方式18：按照实施方式1-17中任意一项所述的方法，其中，所述单磺酸酯的形成过程包括：在碱存在下，将所述原料与磺酰卤或磺酸酐接触。
实施方式19：按照实施方式18所述的方法，其中，所述碱包括胺。
实施方式20：按照实施方式1-19中任意一项所述的方法，其中，式II中，Z为可选地取代的C2-24的脂肪族基团。
实施方式21：按照实施方式1-20中任意一项所述的方法，其中，所述原料包括1-O-甲基鼠李糖(即，式II中，Z为CH3)。
实施方式22：按照实施方式1-20中任意一项所述的方法，其中，在式II中，Z为下式所示的基团：
Figure BDA0004097951930000051
其中，R4选自由以下组成的组：可选地取代的C1-40脂肪族基团；可选地取代的C1-40的羧酸链，所述C1-40的羧酸链可选地在一个或多个位置不饱和；以及可选地取代的C1-40的羧酸链的酯或原酸酯衍生物，所述C1-40的羧酸链的酯或原酸酯衍生物可选地在一个或多个位置不饱和。
实施方式23：按照实施方式1-20中任意一项所述的方法，其中，在式II中，Z为
Figure BDA0004097951930000052
其中，x为1-30的整数。
实施方式24：按照实施方式23所述的方法，其中，在式II中，Z为
Figure BDA0004097951930000053
实施方式25：按照实施方式1-24中任意一项所述的方法，其中，用所述氢化物源处理所述单磺酸酯形成所述1-O-取代的蛔虫糖，可以同时还原Z上的一个或多个官能团。
实施方式26：按照实施方式1-25中任意一项所述的方法，所述方法进一步包括分离所述1-O-取代的蛔虫糖。
实施方式27：按照实施方式26所述的方法，其中，基于所述原料，所述1-O-取代的蛔虫糖以至少40％的产率分离。
实施方式28：按照实施方式1-27中任意一项所述的方法，其中，所述方法使用至少1kg的所述原料。
实施方式29：一种制备1-O-取代的蛔虫糖的方法，包括：提供具有式IV所示结构的1-O-取代的鼠李糖的3-磺酸酯作为原料，其中，Z为非氢取代基，Q为可选地取代的脂肪族或芳香族的一部分：
Figure BDA0004097951930000061
以及用强碱和氢化物源共同处理所述单磺酸酯，形成1-O-取代的蛔虫糖。
实施方式30：按照实施方式29所述的方法，其中，在加入所述氢化物源之前加入所述强碱。
实施方式31：按照实施方式29或30所述的方法，其中，所述强碱选自碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氧化物、碱金属醇盐和碱金属酰胺中的至少一种。
实施方式32：按照实施方式29-31中任意一项所述的方法，其中，所述强碱含有钠离子或钾离子。
实施方式33：按照实施方式29-32中任意一项所述的方法，其中，所述氢化物源为金属氢化物。
实施方式34：按照实施方式29-33中任意一项所述的方法，其中，用氢化物源处理所述单磺酸酯包括：将所述单磺酸酯与第一金属氢化物和第二金属氢化物接触。
实施方式35：按照实施方式34所述的方法，其中，所述第一金属氢化物包括氢化铝或氢化硼还原剂，所述第二金属氢化物为碱金属氢化物或碱土金属氢化物。
实施方式36：按照实施方式34或35所述的方法，其中，所述第一金属氢化物为LiA1H4。
实施方式37：按照实施方式34或35所述的方法，其中，所述第一金属氢化物为LiBH4。
实施方式38：按照实施方式34-37中任意一项所述的方法，其中，所述第二金属氢化物为氢化钠。
实施方式39：按照实施方式29-38中任意一项所述的方法，其中，式IV中，Z为可选地取代的C2-24的脂肪族基团。
实施方式40：按照实施方式29-39中任意一项所述的方法，其中，式IV中，Z为CH3。
实施方式41：按照实施方式29-39中任意一项所述的方法，其中，式IV中，z为下式所示的基团：
Figure BDA0004097951930000071
其中，R4选自由以下组成的组：可选地取代的C1-40的脂肪族基团；可选地取代的C1-40的羧酸链，所述C1-40的羧酸链可选地在一个或多个位置不饱和；以及可选地取代的C1-40的羧酸链的酯或原酸酯衍生物，所述C1-40的羧酸链的酯或原酸酯衍生物可选地在一个或多个位置不饱和。
实施方式42：按照实施方式29-39中任意一项所述的方法，其中，式IV中，Z为
Figure BDA0004097951930000072
其中，x为1-30的整数。
实施方式43：按照实施方式42所述的方法，其中，式IV中，Z为
Figure BDA0004097951930000073
实施方式44：按照实施方式29-43中任意一项所述的方法，其中，用所述氢化物源处理所述单磺酸酯形成所述1-O-取代的蛔虫糖，可以同时还原Z上的一个或多个官能团。
实施方式45：按照实施方式9-44中任意一项所述的方法，所述方法进一步包括分离所述1-O-取代的蛔虫糖。
实施方式46：按照实施方式45所述的方法，其中，基于所述原料，所述1-O-取代的蛔虫糖以至少40％的产率分离。
实施方式47：按照实施方式29-46中任意一项所述的方法，其中，所述方法使用至少1kg的所述原料。
实施方式48：按照实施方式29-47中任意一项所述的方法，其特征在于，所述1-O-取代的蛔虫糖的产率大于50％，大于60％，大于65％，大于70％，大于75％，大于70％，大于85％，或大于90％。
实施方式49：按照实施方式29-48中任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法产生小于40％的环收缩重排产物(ring contracted rearrangement products)，小于30％，小于25％，小于20％，小于15％，小于10％或小于5％的环收缩重排产物。
实施方式50：按照实施方式29-49中任意一项所述的方法，进一步包括：通过将酰化剂加入到由氢化物源和强碱处理所述原料得到的混合产物中，对所述1-O-取代的蛔虫糖中的2-OH和4-OH进行酰化。
实施方式51：按照实施方式50所述的方法，其中，将所述酰化剂加入到所述混合产物中而不进行淬火步骤。
实施方式52：按照实施方式50所述的方法，其中，在淬火步骤之后，将所述酰化剂加入到所述混合产物中。
这些和本发明的其他特征、方面和优点将从以下详细描述以及随附的附图的阅读中明显可见，附图在下面简要描述。本发明包括上述两个、三个、四个或更多的实施方式的任意组合，以及本发明中所阐述的任意两个、三个、四个或更多的特征或要素的组合，而无论这些特征或要素是否在本发明的具体实施方式描述中明确组合。本发明旨在整体地阅读，使得本发明中的任何可分离的特征或要素，在其各个方面和实施方式中，应被视为是可组合的，除非文本中清楚地另有规定。本发明的其他方面和优点将通过以下阐述予以清楚体现。
术语定义
为了使得本发明更容易被理解，以下首先定义特定术语。以下术语和其他术语的附加定义在整个说明书中阐述。
在本发明中，除非文本中另有明确说明，术语“a”可以理解为“至少一个”。如在本发明中所使用，术语“或”可以理解为“和/或”。在本发明中，术语“包含”和“包括”可理解为包括单独或与一个或多个附加组件或步骤一起呈现的分项组件或步骤。在本发明中，术语“包含”以及该术语的变体，并不旨在排除其他添加成分、组件、整数或步骤。
如本文中所使用，术语“约”和“近似”被用作等同物。除非另有说明，术语“约”和“近似”可以理解为允许本领域普通技术人员所理解的标准变化。在本文中提供的范围包括端点。在本发明中使用的任何数字，无论有无“约”/“近似”，都旨在涵盖相关领域中普通技术人员所理解的任何正常波动。在一些实施方式中，术语“近似”或“约”是指数值落在25％，20％，19％，18％，17％，16％，15％，14％，13％，12％，11％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％范围，或在任何方向上(大于或小于)小于所述的参考值，除非另有说明或从上下文中可以明显看出(除非该数字超过可能值的100％)。
下面将更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
出于本发明的目的，化学元素按照元素周期表(CAS版，《化学和物理手册》，第75版，内封面)进行识别，并且具体官能团通常如其中所述进行定义。此外，有机化学的一般原理以及具体的功能部分和反应性参照如下文献：《有机化学》(Organic Chemistry)，ThomasSorrell，大学科学图书出版社，索萨利托，1999年；Smith and March《March高等有机化学》(March’s Advanced Organic Chemistry)，第5版，约翰·威利父子出版公司，纽约，2001年；Larock，《有机官能团转换》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版公司，纽约，1989年；Carruthers，《现代有机合成方法》(Some Modern Methods of OrganicSynthesis)，第3版，剑桥大学出版社，剑桥，1987年；其中每一项的全部内容均以参考方式纳入本文本。
本发明的某些化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以以各种立体异构形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。因此，本发明的化合物及其组合物可以是单个对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，也可以是立体异构体的混合物的形式。在某些实施方式中，本发明的化合物是对映纯化合物(enantiopure compounds)。在某些其他实施方式中，本发明的化合物是对映异构体或非对映异构体的混合物。
此外，除非另有说明，如本文所述的某些化合物可以具有一个或多个双键，其可以作为Z或E异构体存在。本发明还包括基本上不含其他异构体的作为单独异构体的化合物，或者作为各种异构体的混合物，例如对映异构体的外消旋混合物。除上述化合物本身之外，本发明还包括包含一种或多种化合物的组合物。
本文所用的术语“异构体”，包括任何和所有几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括顺式和/或反式异构体、E和Z异构体、R和S对映异构体、非对映异构物、(D)异构体、(L)异构体、其外消旋混合物以及其所形成的其他混合物，均落入本发明的范围。例如，在一些实施方式中，可以提供基本上不含一种或多种相应的立体异构体的化合物，也可以称为“立体化学富集(stereochemically enriched)”。
在优选特定对映异构体的情况下，在一些实施方式中，它可以基本上不含相反的对映异构体，并且也可以被称为“光学富集”。本文所述“光学富集”是指所述化合物由显著更大比例的一种对映异构体组成。在某些实施方式中，所述化合物由按重量计至少约90％的一种对映异构体组成。在一些实施方式中，所述化合物由按重量计至少约95％、97％、98％、99％、99.5％、99.7％、99.8％或99.9％的一种对映异构体组成。在一些实施方式中，所述化合物的对映异构体过量为至少约90％、95％、97％、98％、99％、99.5％、99.7％、99.8％或99.9％(the enantiomeric excess of provided compounds is at leastabout 90％,95％,97％,98％,99％,99.5％,99.7％,99.8％,or 99.9％)。在一些实施方式中，可通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离对映异构体，包括手性高压液相色谱(HPLC)，手性盐的形成和结晶，或通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，《对映体，外消旋体和决议》(Enantiomers,Racemates and Resolutions)(WileyInterscience数据库，纽约，1981年)；Wilen,S.H.等人，《四面体》(Tetrahedron)33:2725(1977年)；Eliel,E.L.《碳化合物的立体化学》(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳·希尔，纽约，1962年)；Wilen,S.H.《解析剂和光学分辨率表》(Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(E.L.Eliel，Ed，圣母大学出版社，圣母大学，1972年)。
本文所用的术语“卤代(halo)”和“卤素(halogen)”，是指选自氟元素(氟代，-F)，氯元素(氯代，-Cl)，溴元素(溴代，-Br)和碘元素(碘代，-I)的原子。
本文所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”，表示可以是直链(即非支链)、支链或环(包括稠合、桥接的和螺环稠合的多环)的烃部分，可以是完全饱和的，也可以包含一个或多个不饱和单元，但其不是芳烃。除非另有说明，脂肪族基团含有1-30个碳原子。在一些实施方式中，脂肪族基团含有1-12个碳原子。在一些实施方式中，脂肪族基团含有1-8个碳原子。在一些实施方式中，脂肪族基团含有1-6个碳原子。在一些实施方式中，脂肪族基团含有1-5个碳原子，在一些实施方式中，脂肪族基团含有1-4个碳原子，在一些其他实施方式中，脂肪族基团含有1-3个碳原子，在一些其他实施方式中，脂肪族基团含有1-2个碳原子。合适的脂肪族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基，以及它们的混合体(hybrids)，例如，(环烷基)烷基((cycloalkyl)alkyl)、(环烯基)烷基((cycloalkenyl)alkyl)或(环烷基)烯基((cycloalkyl)alkenyl)。
本文所用的术语“杂肪肪族”或“杂脂肪族基团”，表示其中一个或多个碳原子或氢原子被杂原子(例如，氧、氮、硫、磷、硼等)取代的脂肪族基团。
本文所用的术语“不饱和”是指部分具有一个或多个双键或三键。
本文所用的术语“烷基”是指通过将包含一个至六个碳原子的脂肪族部分除去单个氢原子而衍生的饱和的直链或支链烃基。除非另有说明，烷基含有1-12个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1-8个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1-6个碳原子。在一些实施方式中，烷基含有1-5个碳原子，在一些实施方式中，烷基含有1-4个碳原子，在一些其他实施方式中，烷基含有1-3个碳原子，在一些其他实施方式中，烷基含有1-2个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基和十二烷基等。
本文所用的术语“烯基”是指通过将具有至少一个碳-碳双键的直链或支链脂肪族部分除去单个氢原子而衍生的单价基团。除非另有说明，烯基含2-12个碳原子。在一些实施方式中，烯基含有2-8个碳原子。在一些实施方式中，烯基含有2-6个碳原子。在一些实施方式中，烯基含有2-5个碳原子，在一些实施方式中，烯基含有2-4个碳原子，在一些其他实施方式中，烯基含有2-3个碳原子，在一些其他实施方式中，烯基含2个碳原子。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基(1-methyl-2-buten-1-yl)等。
术语“芳基”单独使用，或作为较大部分的一部分，如“芳烷基(aralkyl)”、“芳烷氧基(aralkoxy)”或“芳氧基烷基(aryloxyalkyl)”，是指具有总共5至20个环成员(ringmembers)的单环和多环的环系统，其中，所述系统中的至少一个环是芳香的，并且所述体系中的每个环包含3至12个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的一些实施方式中，“芳基”是指芳香环系统，其包括但不限于可带有一个或多个取代基的苯基、联苯、萘基、蒽基等。本文所用的术语“芳基”的范围还包括一个芳环与一个或多个附加环稠合的基团，例如，苯并呋喃基(benzofuranyl)、茚满基(indanyl)、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基(phenantriidinyl)或四氢萘基(tetrahydronaphthyl)，以及类似基团。
如本文所述，本发明的化合物可以包含“可选地取代的”基团部分。通常，无论前面是否带有术语“可选地”，术语“取代的”是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，“可选地取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可被选自特定基团的多于一个取代基取代时，每个位置处的取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选是那些能够导致形成稳定的或化学上可行的化合物的取代基组合。本文所用的术语“稳定的”是指在生产、检测的条件下基本上不改变的化合物，以及在某些实施方式中，在回收、纯化和用于本文发明的一个或多个目的时基本上不改变的化合物。
“可选地取代的”基团中的可取代的碳原子上的合适的单价取代基(monovalentsubstituents)独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，可以用Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，可以用Ro取代；-CH＝CHPh，可以用Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)N(Ro)2；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0- 4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4的直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4的直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中，每个Ro可以按照如下定义被取代，并且独立地为氢、C1-8的脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph，或者为5-6元饱和、部分不饱和，或者为具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环，或者，尽管有上述定义，两个独立出现的Ro与它们中间的原子结合起来形成3-12元饱和、部分不饱和，或单环芳基(aryl mono-)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的多环，其可以按照如下定义被取代。
Ro(或者通过两个独立出现的Ro与它们中间的原子结合起来形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(haloR·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(haloR·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-4C(O)N(Ro)2、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4的直链或支链亚烷基)C(O)OR·，或SSR·，其中，每个R·是未取代的，或前面有“卤代”的是仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4的脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或者为5-6元饱和、部分不饱和，或者为具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环。Ro的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“可选地取代的”基团中的饱和碳原子上的合适的二价取代基(divalentsubstituents)包括：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-，或者-S(C(R* 2))2-3S-，其中，每个独立出现的R*选自氢、可以按照如下定义被取代的C1-6的脂肪族、或者为未取代的5-6元饱和、部分不饱和，或者为具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环。“可选地取代的”基团的相邻可取代碳原子上的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中，每个独立出现的R*选自氢、可以按照如下定义被取代的C1-6的脂肪族、或者为未取代的5-6元饱和、部分不饱和，或者为具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环。
R*的脂肪族基团上合适的取代基包括卤素，R·、-(haloR·)、-OH、-OR·、-O(haloR·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2，或者-NO2，其中，每个R·是未取代的，或前面有“卤代”的是仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4的脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或者为5-6元饱和、部分不饱和，或者为具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环。
“可选地取代的”基团中的可取代氮原子上的合适的二价取代基包括：-R
Figure BDA0004097951930000131
、-NR
Figure BDA0004097951930000132
2、-C(O)R
Figure BDA0004097951930000133
、-C(O)OR
Figure BDA0004097951930000134
、-C(O)C(O)R
Figure BDA0004097951930000135
、-C(O)CH2C(O)R
Figure BDA0004097951930000136
、-S(O)2R
Figure BDA0004097951930000137
、-S(O)2NR
Figure BDA0004097951930000138
2、-C(S)NR
Figure BDA00040979519300001310
2、-C(NH)NR
Figure BDA00040979519300001311
2，或者-N(R
Figure BDA00040979519300001312
)S(O)2R
Figure BDA00040979519300001313
；其中，每个R
Figure BDA00040979519300001314
独立地选自氢、可以按照如下定义被取代的C1-6的脂肪族、未取代的-OPh、或者为未取代的5-6元饱和、部分不饱和，或者为具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环，或者，尽管有上述定义，两个独立出现的R
Figure BDA00040979519300001315
，与它们中间的原子结合起来形成未取代的3-12元饱和、部分不饱和，或单环芳基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二环。
R
Figure BDA00040979519300001316
的脂肪族基团上合适的取代基独立地选自卤素、-R·、-(haloR·)、-OH、-OR·、-O(haloR·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2，或者-NO2，其中，每个R·是未取代的，或前面有“卤代”的是仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4的脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或者为5-6元饱和、部分不饱和，或者为具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的芳环。
本文所使用的术语“基本上”是指的所关注的特征或性能表现出全部或接近全部的程度的定性。
附图说明
在说明书附图中，不同视图中的相同部件采用相同的附图标记。此外，附图不一定是按比例绘制的，而是一般地强调说明本发明的组合物和方法的原理，并非旨在作为限制。为了清楚起见，并不是每个部件都在附图中标记。在以下描述中，参考以下附图描述各实施方式，其中：
图1为本发明的制备方法的一个实施方式所制备的代表性产品的1H NMR谱图。
具体实施方式
一方面，本发明提供了将1-O-取代的鼠李糖转化为1-O-取代的蛔虫糖的制备方法，包括：
提供1-O-取代的鼠李糖作为原料；
在所述原料的3-OH位置上形成单磺酸酯；以及
用氢化物源处理所述单磺酸酯，形成1-O-取代的蛔虫糖。在本发明的一些实施方式中，以2-OH位置或4-OH位置上没有羟基保护基团的鼠李糖原料为基材(substrate)，在所述基材上形成所述单磺酸酯。在本发明的一些实施方式中，所述方法包括：在路易斯酸存在下，将所述原料与磺化剂(例如，磺酰卤、磺酸酐或类似试剂)接触。
在本发明的一些实施方式中，所述路易斯酸包括锡化合物。在一些实施方式中，所述路易斯酸包括具有化学式R1R2SnX2的锡化合物。其中，R1和R2各自独立地选自C1-40的脂肪族、C1-40的杂脂肪族(heteroaliphatic)、可选地取代的芳香族、可选地取代的杂芳香族(heteroaromatic)中的至少一种，其中，R1和R2可选地共同形成一个可选地取代的环；并且每个X独立地选自卤素或OR3，或者两个X共同形成羰基，其中，每个R3独立地选自C1-40的脂肪族、C1-40的酰基、可选地取代的芳香族中的至少一种，或者当同时存在两个-OR3基团时，R3基团共同形成一个可选地取代的环。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2各自独立地为C1-20的脂肪族、C2-12的脂肪族、C2-8的脂肪族、C1-6的脂肪族，或C1-4的脂肪族。在一些实施方式中，R1和R2相同。在一些实施方式中，R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基、正辛基和C9-24的直链烷基。在一些实施方式中，R1＝R2＝正丁基。在一些实施方式中，R1＝R2＝正辛基。
在一些实施方式中，每个X均为卤素原子。在一些实施方式中，每个X均为Cl。在一些实施方式中，每个X均为醇盐(alkoxide)，在一些实施方式中，所述醇盐为C1-8的直链醇盐。在一些实施方式中，每个X独立地选自甲醇盐(methoxide)、乙醇盐(ethoxide)、正丙醇盐(n-propoxide)、异丙醇盐(i-propoxide)、正丁醇盐(n-butoxide)和异丁醇盐(i-butoxide)中的至少一种。在一些实施方式中，每个X均为酰基，在一些实施方式中，所述酰基为C1-16直链或支链酰基。在一些实施方式中，每个X独立地选自乙酸酯(acetate)、丙酸酯(propionate)、丁酸甲酯(butanoate)、己酸乙酯(ethylhexanoate)、辛酸酯(octanoate)和长链脂酰基团(long chain fatty acyl groups)中的至少一种。
在一些实施方式中，所述路易斯酸包括二烷基锡二卤化物。在一些实施方式中，所述路易斯酸包括R1R2SnCl2，其中，R1、R2如上文中所定义，并在本文的属和亚属(genera andsubgenera)范围内。在一些实施方式中，所述路易斯酸包括(R1)2SnCl2，即R1＝R2。在一些实施方式中，所述路易斯酸包括(R1)2SnCl2，其中，R1为烷基。在一些实施方式中，所述路易斯酸包括二丁基二氯化锡(dibutyl tin dichloride)。
在一些实施方式中，所述路易斯酸包括硼化合物。合适的硼化合物包括但不限于卤化硼(例如BF3)及其配合物(complexes)、烷基硼化合物(alkyl boron compounds)、硼酸盐(boronates)和类似的硼酸衍生物(boronic acid derivatives)、氨基硼烷(amino-boranes)、氨基醇的硼配合物(boron complexes of amino alcohols)以及其它氮-硼配合物(nitrogen-boron complexes)，以及上述物质的任意组合。
在一些实施方式中，所述路易斯酸以催化量使用(即，相对于所述鼠李糖原料的量小于1摩尔当量)。在一些实施方式中，所述路易斯酸与1-O-取代的鼠李糖的摩尔比小于1：2、小于1：5、小于1：10、小于1：20、小于1：50、小于1：100、小于1：200、小于1：500或小于1：1000。在一些实施方式中，所述路易斯酸与1-O-取代的鼠李糖的摩尔比为约1∶10至约1∶200。在一些实施方式中，所述路易斯酸与1-O-取代的鼠李糖的摩尔比为约1∶50至约1∶100，为约1∶100至约1∶400，或为约1∶200至约1∶500。在一些实施方式中，所述路易斯酸与1-O-取代的鼠李糖的摩尔比为约1∶100。在一些实施方式中，所述路易斯酸与1-O-取代的鼠李糖的摩尔比为约1∶200。
在一些实施方式中，对所述1-O-取代的鼠李糖进行磺化包括用碱进行处理。在一些实施方式中，所述碱为有机碱，例如含氮杂环(nitrogen-containing heterocycle)或三烷基胺。在一些实施方式中，所述碱为无机碱，例如金属氢氧化物、碳酸盐或氢化物。在一些实施方式中，所述碱包括胺。在一些实施方式中，所述碱包括许尼希式碱(Hünig's base，二异丙基乙胺)。在一些实施方式中，所述碱包括三乙胺。在一些实施方式中，所述碱包括碱金属盐。在一些实施方式中，所述碱包括碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。在一些实施方式中，所述碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化锂和碳酸锂中的至少一种。
对于在3-位上形成的磺酸酯的特征没有特别限定。在一些实施方式中，所述磺酸酯包括对甲苯磺酸酯(p-toluene sulfonate)。在一些实施方式中，所述磺酸酯包括磺酸甲酯(methyl sulfonate)。在一些实施方式中，所述磺酸酯包括三氟甲基磺酸酯(trifluoromethyl sulfonate)。除此以外，所述磺酸酯可以包括本领域中已知的能够经常用于活化醇以进行亲核取代(nucleophilic displacement)的大量其它磺酸酯中的任意一种。本领域技术人员能够选择所采用的磺酸酯种类，并且大量商业可用的磺化剂使得本领域技术人员能够根据本文的方法测试各种磺酸酯，并选择那些可提供最佳结果和/或最低成本的磺酸酯。
鼠李糖(methyloxane-2,3,4,5-tetrol)是一种糖，其结构如下式I所示。1-O-取代的鼠李糖是指1-位的羟基的氢原子位置上(即，式I中“1-OH”中的H所在位置)具有非-H取代基团的鼠李糖。鼠李糖(以及相应的1-O-取代的鼠李糖)可以为L型或D型。在一些实施方式中，本发明提供的方法涉及L型(天然存在的形式)的鼠李糖(以及1-O-取代的鼠李糖)。
Figure BDA0004097951930000161
所述1-O-取代的鼠李糖如下式II所示，其中，Z表示“1-OH取代基”。
Figure BDA0004097951930000162
本发明对所述鼠李糖原料的1-OH中取代氢的取代基(“Z”)的特征没有特别限定。优选地，所述取代基不包含干扰本发明脱氧过程中所使用的试剂和反应条件的任何官能团或特征。在一些实施方式中，所述1-OH取代基(即，“Z”)为羟基保护基团。合适的羟基保护基团为本领域所公知，并且包括，例如，参考书《有机合成中的保护基团》(Protecting Groupsin Organic Synthesis)(Peter G.M.Wuts，ISBN：9781118057483)中描述的那些羟基保护基团，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方式中，当蛔虫糖将进一步转化为具有1-O-取代的最终产物时，利用在1-OH位置上具有与目标蛔虫糖(或其对映异构体或同分异构体)所需取代基相同的取代基的鼠李糖原料是理想和有效的，或者所述鼠李糖原料的1-OH位置上具有目标蛔虫糖(或其对映异构体或同分异构体)所需取代基的便捷的合成前体。在一些实施方式中，所述取代基为一种天然存在的蛔虫苷的侧链。在一些实施方式中，所述取代基具有结构：
Figure BDA0004097951930000171
其中，R4为可选地取代的C1-40的脂肪族基团。在一些实施方式中，R4为C1-40的羧酸链，所述C1-40的羧酸链可选地在一个或多个位置不饱和，或者R4为上述羧酸链的酯或原酸酯衍生物。在一些实施方式中，R4为C1-40的α-烯烃。在一些实施方式中，所述取代基具有结构：
Figure BDA0004097951930000172
其中，R4如上文中所定义，并落入该定义的属和亚属范围内。一些实施方式中，所述取代基为C1-40的羧酸链，并具有结构：
Figure BDA0004097951930000173
其中，n为1-40的整数；并且Ry选自-H、金属阳离子、羧基保护基团、可选地取代的C1-20的脂肪族基团、可选地取代的芳香族基团和生物分子残基中的至少一种，所述生物分子残基例如可以为糖苷、氨基酸、肽、核苷酸或它们的衍生物。在一些实施方式中，所述取代基为C1-40的羧酸链的酯或原酸酯衍生物，并具有结构：
Figure BDA0004097951930000174
其中，n为1-40的整数；并且R10选自可选地取代的C1-20的脂肪族基团、可选地取代的芳香族基团中的至少一种。在一些实施方式中，所述取代基为C1-40的羧酸链的酯或原酸酯衍生物，并具有结构：
Figure BDA0004097951930000175
其中，n’为1-38的整数；并且R10选自可选地取代的C1-20的脂肪族基团、可选地取代的芳香族基团中的至少一种。在一些实施方式中，所述取代基具有结构：
Figure BDA0004097951930000176
其中，x为1-30的整数。
在本发明的一些其它实施方式中，利用在1-OH位置上具有能够起到保护基团作用的Z取代基的鼠李糖原料是理想的，并且所述Z取代基可以被移除以提供未取代的蛔虫糖，或者允许在1-OH位置用另一个取代基取代(例如，用蛔虫苷的侧链，或类似的含蛔虫糖的天然产物，或其衍生物)。合适的保护基团可参照《有机合成中的保护基团》(ProtectingGroups in Organic Synthesis)(Peter G.M.Wuts，ISBN：9781118057483)。在一些实施方式中，所述1-OH取代基为羟基保护基团。在一些实施方式中，所述1-OH取代基为甲基。
本发明的方法可以从1-O-取代的鼠李糖的直接反应开始，或者所述方法可以包括将鼠李糖转化为1-O-取代的鼠李糖的第一步骤。将OH转化为O-Z以及制备1-O-取代的鼠李糖的方法取决于Z取代基，在本领域中是公知的。
蛔虫糖可由下述式III来描述。
Figure BDA0004097951930000181
如上所述，在一些实施方式中，本发明的方法提供了1-O-取代的蛔虫糖，如下式V所示。在一些实施方式中，所述方法还包括对所述1-O-取代的蛔虫糖进行反应(例如，包括但不限于移除作为保护基团的Z(制备例如，蛔虫糖)，并可选地对所述蛔虫糖的1-OH位置作进一步官能化，得到改性的蛔虫糖)。
Figure BDA0004097951930000182
本发明中用氢化物源处理鼠李糖衍生的单磺酸酯以制备1-O-取代的蛔虫糖的方法出乎意料地容易且产率高。这一步的可行性是尤其令人惊讶的，鉴于现有技术的报道，对这种单甲苯磺酸酯(mono-tosylates)的处理会经常导致糖重新排列成为五元环。例如，Baer等人在Canadian Journal of Chemistry(1985年，第63卷，第432页，DOI：10.1139/v85-072)中报道了对相同基质的2-对甲苯磺酸酯的处理导致如下所示的重排：
Figure BDA0004097951930000183
类似地，Ito等人报道了氢化物还原密切相关的磺化糖只能获得较差的相应脱氧糖的产率，这是由于反应更倾向于环收缩或O-S键裂解，而不是甲苯磺酰氧基团(tosyloxygroup)的还原去除(《化学和药学公报》(Chemical and Pharmaceutical Bulletin)，1991年，第39卷，第8期，1983-1989页)。同样地，Binkley(《有机化学期刊》(J.Org.Chem.)50,5646(1985))报道了对具有一种以上磺酸酯的类似基质进行氢化处理，会产生包括大量缩环产物的复杂产物混合物。相反地，本发明的发明人提供了一种方法，所述方法能够出人意料地带来所需的3-脱氧产物的高产率，并而无大量重排。
因此，在一方面，本发明提供了合成3-脱氧鼠李糖及其衍生物的方法，包括鼠李糖的3-磺酸酯衍生物的高产还原性裂解。在一些实施方式中，所述方法包括：提供具有式IV所示结构的1-O-取代的鼠李糖的3-磺酸酯作为原料，其中，Z如上文中所定义，并落入该定义的属和亚属范围内，Q为可选地取代的脂肪族或芳香族的一部分：
Figure BDA0004097951930000191
以及用强碱和氢化物源共同处理所述单磺酸酯，形成1-O-取代的蛔虫糖。
在一些实施方式中，Q包括可选地取代的脂肪族基团。在一些实施方式中，Q选自甲基、乙基、C3-8的烷基、-CF3和C3-8的氟烷基(fluoroalkyl)中的至少一种。在一些实施方式中，Q为甲基。在一些实施方式中，Q包括可选地取代的芳基。在一些实施方式中，Q选自苯基、对甲苯基(p-toluyl)、间甲苯基(m-toluyl)、邻甲苯基(o-toluyl)、溴代苯基、甲氧基苯基(methoxyphenyl)或硝基苯基(nitrophenyl)。在一些实施方式中，Q为对甲苯基。
在一些实施方式中，本发明提供的方法的特征为氢化物处理提供的3-脱氧产物的产率大于50％(基于起始的1-O-取代的鼠李糖的3-磺酸酯原料)。在一些实施方式中，本发明提供的方法的特征为氢化物处理提供的3-脱氧产物的产率大于30％，大于40％，大于50％，大于60％，大于65％，大于70％，大于75％，大于70％，大于85％，或大于90％。在一些实施方式中，本发明提供的方法的特征为氢化物处理产生小于40％的环收缩重排产物。在一些实施方式中，本发明提供的方法的特征为氢化物处理产生小于30％，小于25％，小于20％，小于15％，小于10％或小于5％的环收缩重排产物。
在一些实施方式中，用氢化物源处理所述单磺酸酯包括：将所述单磺酸酯与氢化铝接触。在一些实施方式中，所述氢化物源包括LiA1H4。在一些实施方式中，所述氢化物源包括二异丁基氢化铝。在一些实施方式中，用氢化物源处理所述单磺酸酯包括：将所述单磺酸酯与氢化硼接触。在一些实施方式中，所述氢化物源包括NaBH4。在一些实施方式中，所述氢化物源包括LiBH4。在一些实施方式中，所述氢化物源包括烷基氢化硼。在一些实施方式中，所述氢化物源包括三乙基硼氢化锂(lithium triethylborohydride)。
在一些实施方式中，用氢化物源处理所述单磺酸酯包括：在强碱存在下，将所述单磺酸酯与氢化物源接触。在一些实施方式中，所述强碱包括碱金属氢化物；在一些实施方式中，所述强碱包括氢化钠。在一些实施方式中，所述强碱包括碱土金属氢化物；在一些实施方式中，所述强碱包括氢化钙。在一些实施方式中，所述强碱包括碱金属氧化物或碱金属醇盐。在一些实施方式中，所述强碱包括醇钾(potassium alkoxide)。在一些实施方式中，所述强碱包括醇钠(sodium alkoxide)。在一些实施方式中，所述强碱包括叔丁醇钾(potassium tert-butoxide)。在一些实施方式中，所述强碱包括叔丁醇钠(sodium tert-butoxide)。在一些实施方式中，所述强碱包含氮阴离子(nitrogen anion)。在一些实施方式中，包含氮阴离子的强碱包括碱金属酰胺(例如，二异丙基酰胺钠(sodium diisopropylamide)或双(三甲基硅烷基)酰胺钾(potassium bis(trimethylsilyl)amide))。
在一些实施方式中，所述强碱含有钠离子。在一些实施方式中，所述强碱含有钾离子。在一些实施方式中，所述强碱含有铷离子或铯离子。在一些实施方式中，所述强碱不是锂盐。在一些实施方式中，所述强碱不是铝盐。
在一些实施方式中，所述强碱以固体形式加入。在一些实施方式中，所述强碱溶于有机溶剂中以溶液形式加入。在一些实施方式中，所述强碱以悬浮液形式加入。
在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝化合物(aluminum hydridecompound)和强碱共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝和碱金属氢化物或碱土金属氢化物共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝锂和碱金属氢化物共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝锂和氢化钠共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝锂和碱土金属氢化物共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝锂和氢化钙共同处理所述单磺酸酯。
在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝化合物和碱金属氧化物或碱金属醇盐共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝锂和碱金属氢氧化物共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝锂和醇钠共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝锂和醇钾共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝锂和叔丁醇钾共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化铝锂和叔丁醇钠共同处理所述单磺酸酯。
在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化硼化合物(boron hydridecompound)和强碱共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化硼化合物和碱金属氢化物或碱土金属氢化物共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用硼氢化钠(或硼氢化锂)和碱金属氢化物共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用硼氢化钠(或硼氢化锂)和氢化钠共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用硼氢化钠(或硼氢化锂)和碱土金属氢化物共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用硼氢化钠(或硼氢化锂)和氢化钙共同处理所述单磺酸酯。
在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用氢化硼化合物和碱金属氧化物(或碱金属醇盐)共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用硼氢化钠(或硼氢化锂)和碱金属醇盐共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用硼氢化钠(或硼氢化锂)和叔丁醇钠共同处理所述单磺酸酯。在一些实施方式中，本发明提供的方法包括用硼氢化钠(或硼氢化锂)和叔丁醇钾共同处理所述单磺酸酯。
在氢化物还原步骤中对强碱的用量没有特别的限定。在一些实施方式中，所述强碱相对于所述单磺酸酯基质(mono-sulfonate ester substrate)以近似等摩尔量(equimolar)提供。在一些实施方式中，所述强碱相对于所述单磺酸酯基质以近似摩尔过量提供。在一些实施方式中，所述强碱相对于氢化物还原剂(hydride reducing agent)以近似等摩尔量提供。在一些实施方式中，所述强碱相对于所述单磺酸酯基质上存在的游离-OH基团以近似等摩尔量或更高比例提供。在一些实施方式中，所述碱相对于所述基质上存在的游离-OH基团以近似等摩尔量提供。
一方面，本发明提供了一种将1-O-甲基鼠李糖转化为1-O-甲基蛔虫糖的方法。在一些实施方式中，所述方法包括：在路易斯酸催化剂存在，将1-O-甲基鼠李糖与磺化剂接触，以选择性地磺化所述1-O-甲基鼠李糖的3-OH基团，之后用氢化物源处理单磺酸酯，以大于50％的产率制得1-O-甲基蛔虫糖。在一些实施方式中，所述路易斯酸催化剂为锡化合物，例如，二烷基锡二卤化物。在一些实施方式中，所述路易斯酸催化剂为二烷基锡二氯化物(dialkyl tin dichloride)，例如，二丁基二氯化锡。在一些实施方式中，所述磺化剂包括磺酰氯(sulfonyl chloride)，例如，对甲苯磺酰氯(p-toluene sulfonyl chloride)。在一些实施方式中，所述氢化物源包括氢化铝还原剂，例如，氢化铝锂。在一些实施方式中，用氢化物还原剂处理所述单磺酸酯包括：将所述单磺酸酯与强碱接触；所述强碱例如可以为碱金属氢化物或碱土金属氢化物(例如NaH或CaH2)，或碱金属氧化物，或碱金属醇盐。在一些实施方式中，用氢化物还原剂处理所述单磺酸酯包括：先向所述单磺酸酯基质中加入至少一摩尔当量(one molar equivalent)的强碱，之后用至少一摩尔当量的氢化物还原剂处理对所述基质。在一些实施方式中，用氢化物还原剂处理所述单磺酸酯包括：先向所述单磺酸酯基质中加入强碱，所述强碱的加入量等于或大于所述基质上存在的游离-OH基团的摩尔当量(molar equivalents)，之后用至少一摩尔当量的氢化物还原剂处理上述得到的混合物。
在一些实施方式中，所述方法的特征在于不需要通过色谱纯化来获得基本上纯的产物。在本文中，术语“基本上纯”是指产品的纯度为约85％或更高，约88％或更高，约90％或更高，约95％或更高，约98％或更高、约99％或更高，或约99.5％或更高。在一些实施方式中，通过使用能使得产物疏水的取代基取代2-羟基和4-羟基来纯化所述1-O-甲基蛔虫糖。所得到的这种疏水性衍生物可以例如通过萃取到非极性有机溶剂中来纯化。因此，在一些实施方式中，所述方法包括附加步骤：对氢化物还原获得的产物进行处理，以在2-羟基和4-羟基上安装取代基。在一些实施方式中，这样的取代基是可脱除的(cleavable)，使得如果需要(例如，在纯化之后)可以再生2-位和4-位具有羟基的化合物。上述对2-羟基和4-羟基的取代还可以实现对1-O-取代基的操纵(例如，除去和替换产品1-O-取代的蛔虫糖中的1-O-取代基)或对1-O-取代基的操纵(例如，通过碳-碳键形成反应或取代基的官能团操纵)。在一些实施方式中，这些附加步骤使得本发明提供的方法能够制备有价值的蛔虫糖衍生物，例如ascr#18或ascr#7这类蛔虫苷天然产物，其可能在农业或人类健康领域中具有功效(参见，例如，von Reuss等人，《比较代谢产物揭示蛔虫苷的生物发生，秀丽隐杆线虫小分子信号的模块库》(Comparative Metabolics Reveals Biogenesis of Ascarosides,aModular Library of Small-Molecule Signals in C.elegans)，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc)(2012)134(3)，1817-1824，其内容通过引用并入本文)。
Figure BDA0004097951930000221
在一些实施方式中，所述方法包括对产品1-O-取代的蛔虫糖的2-位和4-位进行酰化。在一些实施方式中，所述2-位和4-位被相同的酰基取代。在一些实施方式中，所述2-位和4-位可以被不同的酰基取代。在一些实施方式中，所述酰基选自可选地取代的C1-5的酰基、乙酸酯、丙酸酯、丁酸甲酯、特戊酸酯(pivalate)、2-己酸乙酯(2-ethyl hexanoate)、辛酸酯、三氟乙酸酯(trifluoroacetate)、可选地取代的C5-20的酰基、苯甲酸盐(benzoate)和取代的苯甲酸盐(substituted benzoate)中的至少一种。在一些实施方式中，所述2-位和4-位被转化为它们的苯甲酸酯(benzoate esters)。在一些实施方式中，所述2-位和4-位被转化为取代的苯甲酸酯(benzoate esters)(例如，氯苯甲酸酯(chlorobenzoate)、硝基苯甲酸酯(nitrobenzoate)、甲氧基苯甲酸酯(methoxy benzoate)、对叔丁基苯甲酸酯(p-tert butylbenzoate)等)。在一些实施方式中，所述方法包括对产品1-O-取代的蛔虫糖的2-位和4-位进行“一釜”酰化(例如，对磺化基质进行氢化物还原后，无需对产物进行检查和分离)。在一些实施方式中，在氢化物还原步骤完成后，将酰化试剂(例如，酰氯或酸酐)添加到反应釜中。上述添加可以包括淬灭步骤(例如，直接添加到反应混合物中)，或者可以在初始淬灭步骤之后进行(例如，添加淬灭剂例如水以消耗过量的氢化物还原剂，和/或对反应混合物中存在的其他具有反应活性的物质进行中和)。
在一些实施方式中，所述方法包括：对产品1-O-取代的蛔虫糖的2-羟基和4-羟基进行取代，其中，2-位和4-位被酰基以外的取代基所取代。合适的取代基包括《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in Organic Synthesis)(Peter G.M.Wuts,ISBN：9781118057483)中所描述的羟基保护基团。
在一些实施方式中，所述2-位和4-位被转化为醚。在一些实施方式中，所述2-位和4-位被转化为二苄醚(benzyl ether)、烯丙基醚(allyl ether)或叔丁基醚(tbutylether)。在一些实施方式中，所述2-位和4-位被转化为硅醚(silyl ethers)(例如，三甲基硅烷基(trimethylsilyl)、三乙基硅烷基(triethyl silyl)和叔丁基二甲基硅基(t-butyldimethyl silyl)及类似物质)。在一些实施方式中，所述2-位和4-位被转化为缩醛(acetal)或缩酮(ketal)的衍生物。在一些实施方式中，可以有效地以“一釜”方式将产品1-O-取代的蛔虫糖的2-位和4-位转化为2-4-单取代或双取代的醚、硅醚、缩醛或缩酮(例如，无需从先前的反应中检查和分离产物)。在一些实施方式中，在氢化物还原完成后，将合适的试剂(例如，卤代烷、氯硅烷(silyl chloride)、醛或酮)添加到反应釜中。根据所用试剂的反应活性，上述添加可以包括猝灭步骤(例如，直接添加到反应混合物中)，或者可以在初始淬灭步骤之后进行(例如，添加淬灭剂以消耗过量的氢化物还原剂，和/或在添加所述试剂之前对反应混合物中存在的其他具有反应活性的物质进行中和)。
在一些实施方式中，所述方法包括：对产品1-O-取代的蛔虫糖的2-羟基和4-羟基进行取代，其中，所述方法包括使用非极性溶剂分离所制备的2-4-取代的1-O-取代的蛔虫糖。使用非极性溶剂进行分离可使得产品基本纯化，这是由于所述方法中的许多试剂和副产物基本上不溶于非极性溶液，可在萃取过程中分离出去。在一些实施方式中，用于所述萃取的非极性溶剂包括烃类溶剂，例如石油醚、戊烷、己烷、庚烷，及类似物质。在一些实施方式中，用于所述萃取的非极性溶剂包括芳香族溶剂，例如苯、甲苯、氯苯，及类似物质。在一些实施方式中，所述非极性溶剂可以包括醚，例如叔丁基二甲醚(t-butyl dimethylether)、二氧六环、二苯醚，及类似物质。在一些实施方式中，萃取所得产物含有足够纯度的产品，从而可以从萃取所得产物中结晶产品。在一些实施方式中，所述方法包括浓缩、冷却，或向萃取产物中加入非溶剂以影响产品蛔虫糖衍生物的结晶。
在一些实施方式中，本发明提供的方法的特征在于所使用的原料或所制备的产品的数量。尽管在现有技术中对从鼠李糖基原料合成蛔虫糖及其衍生物已有报道，但未有大规模进行此类制备工的报道。受制于所用试剂的成本、使用困难的反应条件(例如低温)和/或中间体或最终产品需要色谱纯化，现有技术工艺通常不适合大规模制备。相比之下，本发明提供的制备方法可用于多公斤级。因此，在一些实施方式中，本发明提供的方法的特征在于，以至少100g、至少1kg、至少5kg、至少10kg、至少20kg或至少50kg的数量提供原料。在一些实施方式中，本发明提供的方法的特征在于，以至少100g、至少1kg、至少5kg、至少10kg、至少20kg或至少50kg的数量生产所述1-O-取代的蛔虫糖产品。
实施例
以下实施例体现了本发明的某些实施方式，但并不旨在限制。
实施例1：L-鼠李糖转化为苯甲酰基-甲基-蛔虫糖(Benzoylated-methyl-ascarylose)：
Figure BDA0004097951930000241
将L-鼠李糖(L-Rhamnose H2O)(10.0g，55mmol)溶于MeOH(70mL，1.7mol)，加入H2SO4(99％，0.5mL，9.4mmol，0.2当量)，并将反应物在回流(油浴，90℃)下加热5天。将反应冷却并真空浓缩至约20mL，并加入iPr2EtN(1mL)以淬灭残余的酸。将反应物浓缩至干燥，溶于MeCN(100mL)中，加入iPr2EtN(8.4g，共计70mmol，1.3当量)，之后加入Bu2SnCI2(836mg，2.8mmol，0.1当量)，最后加入pTsC1(11.5g，60.2mmol，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌反应2h，加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有机层，并通过1.5英寸的二氧化硅垫过滤并浓缩。将所得的澄清油溶于THF(100mL)中，并小心地少量(约10份)加入NaH(4.4g，110mmol，2.0当量)，以避免急剧放热或H2气体释放。将所得黄色悬浮液搅拌15min，并以上述类似方式(约10份)小心地加入LiA1H4(2.4g，63.2mmol，1.1当量)，以避免气体或热量急剧释放。当悬浮液变成厚泡沫并停止搅拌时，再加入100mL的THF。将回流冷凝器连接至烧瓶，并将反应物在回流(油浴，90℃)下加热1h。将反应冷却至室温，并滴加饱和Na2SO4水溶液，直至不产生气泡。加入AcOH直至粗反应混合物的pH值约为7，之后通过1.5英寸的二氧化硅垫过滤。得到的产物为黄色液体(目标产物)和双相澄清油(来自NaH)的混合物，双相澄清油可以通过用己烷洗涤除去。将目标黄色油溶于吡啶(100mL)中，并在0℃下滴加BzC1(15mL，129mmol，2.3当量)。将反应物在室温下搅拌24h，并使其升温至室温。加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)，搅拌反应2h，真空蒸发，用热己烷萃取。己烷层在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到苯甲酰基-甲基-蛔虫糖(9.lg，24.7mmol，产率45％)，呈澄清油状，其通过柱色谱(1:9，EtOAc:Hex)进一步纯化。该方法利用鼠李糖制得苯甲酰基-甲基-蛔虫糖，产率为38％-45％。1H NMR:CDC13(600mHz):δ8.11(d,J＝7.1Hz,2H),8.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.61-7.54(m,2H),7.50-7.41(m,4H),5.22-5.20(m,2H),5.20-5.15(m,1H),4.74(s,1H),4.07(dq,J＝9.7,6.3Hz,1H),3.48(s,3H),2.42(dt,J＝13.4,3.7,3.4Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.5,11.4,3.2Hz,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例2：L-鼠李糖改性转化(Modified conversion)为苯甲酰基-甲基-蛔虫糖：
Figure BDA0004097951930000251
将L-鼠李糖(L-Rhamnose H2O)(10.0g，55mmol)溶于MeOH(70mL，1.7mol)，加入H2SO4(99％，0.5mL，9.4mmol，0.2当量)，并将反应物在回流(油浴，90℃)下加热3天。将反应冷却并真空浓缩。将反应物溶于MeCN(100mL)中，加入iPr2EtN(8.4g，共计70mmol，1.3当量)，之后加入Bu2SnCI2(836mg，2.8mmol，0.1当量)，最后加入pTsC1(11.5g，60.2mmol，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌反应2h，加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有机层并浓缩。将所得油溶于THF(100mL)中，并少量(约10份)加入NaH(4.4g，110mmol，2.0当量)，以避免放热或H2气体释放。将所得黄色悬浮液搅拌15min，并以上述类似方式(约10份)加入LiA1H4(2.4g，63.2mmol，1.1当量)，以避免气体或热量急剧释放。当悬浮液变成厚泡沫并停止搅拌时，再加入100mL的THF。将回流冷凝器连接至烧瓶，并将反应物在回流(油浴，90℃)下加热1h。将反应冷却至室温，并在反应所得混合物中滴加30mL水，之后用1.0M的HC1中和，直至混合物在pH值约为9的条件下分离为完全的双层。将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，并真空浓缩。所得产物用己烷洗涤以除去矿物油。将粗产物溶于吡啶(100mL)中，并在室温下滴加BzC1(15mL，129mmol，2.3当量)，搅拌24h。加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)，搅拌2h，真空蒸发，用热己烷萃取。己烷层在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到苯甲酰基-甲基-蛔虫糖(9.lg，24.7mmol，产率45％)，呈澄清油状，其通过柱色谱(1:9，EtOAc:Hex)进一步纯化，利用鼠李糖制得纯化的苯甲酰基-甲基-蛔虫糖，产率为21％。
实施例3：
按照实施例1的方法，不同的是，扩大制备规模，使用1kg的起始L-鼠李糖原料，并相应比例地增加所有其它试剂的使用量。
实施例4：
按照实施例1的方法，不同的是，使用甲磺酸酐(methane sulfonic anhydride)替换苯甲酰氯(BzCl)，并使用氢化钙替换氢化钠(NaH)。
实施例5：
按照实施例1的方法，不同的是，使用甲磺酸酐替换苯甲酰氯，并使用氢化钙替换氢化钠。
实施例6：
按照实施例1的方法，不同的是，Bu2SnCI2用量相对于1-O-甲基鼠李糖减少至1mol％。
实施例7：
按照实施例2的方法，不同的是，使用氯化铁(Fe为+3价)替换Bu2SnCI2。
实施例8：
按照实施例2的方法，不同的是，使用过量的碳酸钾替换iPr2EtN。
实施例9：中链1-O-取代的鼠李糖衍生物的脱氧
Figure BDA0004097951930000271
将化合物5a溶于MeCN(100mL)，加入iPr2EtN(8.4g，共计70mmol，1.3当量)，之后加入Bu2SnCI2(836mg，2.8mmol，0.1当量)，最后加入pTsC1(11.5g，60.2mmol，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌反应2h，加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有机层并浓缩。将所得油溶于THF(100mL)中，并少量(约10份)加入NaH(4.4g，110mmol，2.0当量)。将所得黄色悬浮液搅拌15min，并以上述类似方式加入LiA1H4(2.4g，63.2mmol，1.1当量)。再加入100mL的THF，将回流冷凝器连接至烧瓶，并将反应物在回流(油浴，90℃)下加热1h。将反应冷却至室温，并在反应所得混合物中滴加30mL水，之后用1.0M的HC1中和，直至混合物分离为完全的双层。将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，并真空浓缩。所得产物用己烷洗涤以除去矿物油。将粗产物溶于吡啶(100mL)中，并在室温下滴加BzC1(15mL，129mmol，2.3当量)，搅拌24h。加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)，搅拌2h，真空蒸发，用热己烷萃取。己烷层在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到化合物5b，呈油状，其通过柱色谱(1:9，EtOAc:Hex)进一步纯化。
实施例10：长链1-O-取代的鼠李糖衍生物的脱氧
Figure BDA0004097951930000272
将化合物6a溶于MeCN(100mL)，加入iPr2EtN(10g，共计70mmol，1.3当量)，之后加入Bu2SnCI2(836mg，2.8mmol，0.1当量)，最后加入pTsC1(11.5g，60.2mmol，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌反应2h，加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有机层并浓缩。将所得油溶于THF(100mL)中，并少量(约10份)加入NaH(4.4g，110mmol，2.0当量)。将所得黄色悬浮液搅拌15min，并以上述类似方式加入LiA1H4(2.4g，63.2mmol，1.1当量)。再加入100mL的THF，将回流冷凝器连接至烧瓶，并将反应物在回流(油浴，90℃)下加热1h。将反应冷却至室温，并在反应所得混合物中滴加30mL水，之后用1.0M的HC1中和，直至混合物分离为完全的双层。将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，并真空浓缩，得到化合物6b，呈油状。
实施例11：
将1-甲基-L-鼠李糖(10.0g，55mmol)溶于MeCN(100mL)，加入iPr2EtN(8.4g，共计70mmol，1.3当量)，之后加入Bu2SnCI2(84mg，0.3mmol，0.01当量)，最后加入pTsC1(11.5g，60.2mmol，1.1当量)。将反应物在室温下搅拌反应2h，加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有机层并浓缩。将所得油溶于THF(200mL)中，并少量加入NaH(4.4g，110mmol，2.0当量)。将所得黄色悬浮液搅拌60min，并以上述类似方式(约10份)加入LiA1H4(2.4g，63.2mmol，1.1当量)，以避免气体或热量急剧释放。将反应物在回流(油浴，90℃)下加热1h。将反应冷却至室温，并在反应所得混合物中滴加50mL水，之后加入50mL的4N NaOH。在减压下分离出THF，并加入50mL甲苯。通过在减压下加热除去大部分加入的甲苯，并再加入100mL甲苯。在所得到的双层混合物中加入苯甲酰氯(200mmol)和四丁基氯化铵(5mmol，作为相转移催化剂)。将双相混合物剧烈搅拌16h，然后静置。分离出甲苯层，并用额外的甲苯(3×50mL)萃取含水残留物。合并的甲苯在Na2SO4上干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到苯甲酰基-甲基-蛔虫糖。
应当理解，本发明中的组成、系统、装置、方法和过程包括使用本发明中描述的实施例的信息开发的变体和适应性。本说明书中描述的方法和过程的适应或修改可以由相关领域的普通技术人员进行。
应当理解，在本发明中提供标题(header)的使用是为了读者的方便。标题的存在和/或放置不旨在限制本文所述主题的范围。除非另有规定，位于本发明的一个部分中的实施例在整个发明中单独或组合地适用于其他实施例。
在整个说明书中，当组成、化合物或产品被描述为具有、包括或包含特定的组分时，或者当过程和方法被描述为具有、包括或包含特定的步骤时，应当考虑，另外，本发明的制品(articles)、装置和系统基本上由所述组分组成，或由所述组分组成的，以及本发明的过程和方法基本上由所述过程步骤组成，或由所述过程步骤组成的。
应当理解，只要所描述的方法依然具有可操作性，步骤的顺序或用于执行特定动作的顺序就是无关紧要的。此外，两个或多个步骤或操作可以同时进行。
本发明提供了利用鼠李糖制备蛔虫糖及其衍生物的高效方法。现有技术的方法依赖于多步骤序列的羟基保护和脱保护，以实现在3-位的选择性脱氧(例如，《有机化学通讯》(Organic Letters)，201719(11)，2837-2840DOI:10.1021/acs.orglett.7b01009)，而本发明提供了一种有效地使鼠李糖的3-位脱氧而不需要保护2-位或4-位羟基的方法。其他研究人员先前报道了鼠李糖的3-OH的选择性官能化；然而，在不对2-位或4-位进行保护的情况下对该位置进行脱氧的实际方法以前尚未有过。特别地，现有技术(例如，Baer等人，《加拿大化学杂志》(Canadian J.Chem).63,432(1985)；Ito等人，《化学和药学公报》(Chem.Pharm.Bull).39(8),1983-89(1991)；和Binkley，《有机化学期刊》(J.Org.Chem).50,5646(1985))中阐述了这样的过程可能导致糖骨架的重排，或制得所期望的3-脱氧化合物最多是次要组分的产品混合物。因此，本发明提供方法相较于现有技术具有显著优势。
说明书中提到的所有出版物和专利申请都表明了本发明所属领域的技术人员的水平。所有出版物和专利申请在此通过引用并入本文，其与每一个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地引用并入程度相同。
为了清楚理解，尽管已经通过说明和示例的方式对上述发明进行了一些详细描述，但明显的是，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。

Claims (29)

1.一种制备1-O-取代的蛔虫糖的方法，包括：提供具有式II所示结构的1-O-取代的鼠李糖作为原料，其中，Z为非氢取代基：
Figure FDA0004097951910000011
在所述原料的3-OH位置上形成单磺酸酯；以及
用氢化物源处理所述单磺酸酯，形成1-O-取代的蛔虫糖，其中，在2-OH位置或4-OH位置上没有羟基保护基团的1-O-取代的鼠李糖上形成所述单磺酸酯。
2.根据权利要求1的方法，其中，所述用氢化物源处理所述单磺酸酯还包括：加入强碱。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，在加入所述氢化物源之前加入所述强碱。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述强碱选自碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氧化物、碱金属醇盐和碱金属酰胺。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述强碱含有钠离子或钾离子。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氢化物源为金属氢化物。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述用氢化物源处理所述单磺酸酯包括：将所述单磺酸酯与第一金属氢化物和第二金属氢化物接触。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述单磺酸酯的形成过程包括：在路易斯酸催化剂存在下，将所述原料与磺酰卤或磺酸酐接触。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述路易斯酸催化剂包括锡化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述路易斯酸催化剂包括二烷基锡化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述路易斯酸催化剂包括二烷基锡二卤化物。
12.根据权利要求8所述的方法，其中，所述路易斯酸催化剂包括硼化合物或过渡金属。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述原料包括1-O-甲基鼠李糖。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，式II中，Z为可选地取代的C2-24的脂肪族基团。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，式II中，Z为具有如下结构式的基团：
Figure FDA0004097951910000021
其中，R4选自由以下组成的组：
可选地取代的C1-40的脂肪族基团；
可选地取代的C1-40的羧酸链，所述C1-40的羧酸链可选地在一个或多个位置不饱和；
可选地取代的C1-40的羧酸链的酯或原酸酯衍生物，所述C1-40的羧酸链的酯或原酸酯衍生物可选地在一个或多个位置不饱和。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，式II中，Z为
Figure FDA0004097951910000022
其中，x为1-30的整数。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，式II中，Z为
Figure FDA0004097951910000023
18.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述用氢化物源处理所述单磺酸酯形成所述1-O-取代的蛔虫糖的同时，还原Z上的一个或多个官能团。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法进一步包括分离所述1-O-取代的蛔虫糖，其中，基于所述原料，所述1-O-取代的蛔虫糖以至少40％的产率分离。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法使用至少1kg的所述原料。
21.一种制备1-O-取代的蛔虫糖的方法，包括：提供具有式IV所示结构的1-O-取代的鼠李糖衍生物的3-磺酸酯作为原料，其中，Z为非氢取代基，Q为可选地取代的脂肪族或芳香族的一部分：
Figure FDA0004097951910000031
用强碱和氢化物源共同处理所述单磺酸酯，形成1-O-取代的蛔虫糖。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，在加入所述氢化物源之前加入所述强碱。
23.根据权利要求21所述的方法，其中，所述强碱选自碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氧化物、碱金属醇盐和碱金属酰胺中的至少一种。
24.根据权利要求21所述的方法，其中，所述强碱含有钠离子或钾离子。
25.根据权利要求21所述的方法，其中，所述1-O-取代的蛔虫糖的产率大于50％，大于60％，大于65％，大于70％，大于75％，大于70％，大于85％，或大于90％。
26.根据权利要求21所述的方法，其中，所述方法产生小于40％的环收缩重排产物，小于30％，小于25％，小于20％，小于15％，小于10％或小于5％的环收缩重排产物。
27.根据权利要求21所述的方法，其中，所述方法进一步包括步骤：通过将酰化剂加入到由氢化物源和强碱处理所述原料得到的混合产物中，对所述1-O-取代的蛔虫糖中的2-OH和4-OH进行酰化。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，将所述酰化剂加入到所述混合产物中而不进行淬火步骤。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，在淬火步骤之后，将所述酰化剂加入到所述混合产物中。
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