CN116056685A - 具有增强的流变特性和安全性能的新型琼脂糖基皮肤填充剂的方法、试剂盒和组合物 - Google Patents
具有增强的流变特性和安全性能的新型琼脂糖基皮肤填充剂的方法、试剂盒和组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本文公开了一种进行皮肤填充手术的安全有效的方法。具体地说，本公开涉及具有先进流变特性的琼脂糖基皮肤填充剂，与HA基皮肤填充剂相比，其更易于注射和分散。本公开内容进一步涉及方法和试剂盒，以提供比其他注射剂更多的安全优势，由于琼脂糖基皮肤填充剂能够快速分散，以防止对患者造成伤害。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年2月28日提交的申请号为62/982,982的美国临时申请和2021年2月25日提交的申请号为17/185,371的美国专利申请的优先权，这些申请的内容通过引用并入本申请。
技术领域
本公开涉及琼脂糖基皮肤填充剂组合物，与利用通明质酸(HA)技术的商业产品相比，该组合物易于注射且具有先进的流变学性质，从而产生改进的皮肤填充效果以及使用方法。本公开还涉及在琼脂糖基皮肤填充手术期间或术后对患者手术结果进行矫正或修改的试剂盒和方法。特别是，本公开旨在使用生理盐水(人体注射级生理盐水)快速和/安全地从患者身上去除错位的注射物、注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。本公开还涉及试剂盒，其中包括可调节/可定制流变特性的新型琼脂糖基皮肤填充剂，以及关于如何选择最合适的琼脂糖基填充剂，以施用到受试者的不同目标组织的说明。
背景技术
近几十年来，寻找有效和安全的组织填充剂一直是整形和美容手术中一项挑战。虽然透明质酸基(HA)皮肤填充剂是用于面部丰盈最受欢迎的可降解注射产品，但它们有引起不良影响的风险。已知对透明质酸(或制剂中的其他成分，如交联化学品或其他添加剂)过敏以及治疗部位有活动性感染的患者禁用HA皮肤填充剂。
此外，常规皮肤填充剂的放置或注射也可能存在问题。虽然毁灭性的并发症很少见，但为了达到最理想的效果(即，没有肿块的外观更饱满，并避免血管问题)，医护人员(如医生、护士、训练有素的注射人员)应该对面部解剖结构和潜在的危险区域有全面的了解，特别是面部动脉和神经的分布，以避免注射到血管中或造成血管压迫阻塞。此外，除了一般的面部解剖学外，建议了解特定患者的任何面部或牙科手术的知识，以了解任何异常血管分布区域。
在患者皮下注射填充剂时，可能会发生失误，例如皮肤填充剂的不必要的积液、聚集物或囊袋。这个囊袋可能导致视觉或触觉上的肿块，这是病人不希望的。这种囊袋也会对脉管系统产生不需要的和/或有害的压迫力。虽然HA基填充剂的积液可以通过后续注射透明质酸酶来解决，但去除HA基填充剂的时间可能不足以解决血管问题。此外，与注射透明质酸酶相关的压力可能导致脉管系统的其他问题。
琼脂糖是一种可生物降解的聚合物，并且这种天然碳水化合物聚合物与细胞外基质的相似性使其具有吸引人的特点，使研究者对其在皮肤填充剂领域的应用产生了浓厚的兴趣。与透明质酸一样，琼脂糖是一种具有生物相容性的多糖，可提供即时和持久的临床效果。它与通明质酸的不同之处在于它在体内是稳定的，并且在植入组织后无需添加交联化学品或其他添加剂即可提供持久的结果。
发明内容
一方面，本公开涉及进行皮肤填充手术的安全有效的方法。在各个方面和实施方案中，本公开通过分散注射琼脂糖基填充剂，有助于优化审美效果、安全性和患者满意度。
本公开的皮肤填充剂提供了更好的安全性和/或植入的便利性。本公开的琼脂糖基皮肤填充剂具有先进的流变学性质，易于注入和分散。而且，如果发现注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋，则可以使用生理盐水(人体注射级生理盐水)轻松地从患者体内去除肿块/囊袋。此外，如果临床医生不了解患者具体的面部血管分布，而出现注射失误，本公开的琼脂糖基填充剂可以在发生永久性损伤之前被生理盐水轻松分散。
另一方面，本公开还提供一种琼脂糖基皮肤填充剂组合物，其具有改进的流变特性，适用于以美容或治疗为目的的皮肤或软组织强化。
流变特性与填充剂在植入不同面部区域和平面时承受不同类型的变形和力的能力有关。对这些流变学特性更好地理解，将指导临床医生根据病理学和作用于相关区域的变形力为面部的每个区域选择理想的填充剂。因此，选择具有正确流变特性的皮肤填充剂是实现自然的、持久的理想美学效果的关键因素。
传统的皮肤填充剂中缺乏一系列旨在更好地预测其临床行为的具有先进流变特性的琼脂糖基皮肤填充剂。本公开了一种解决这一需求的方法，即提供从藻类中提取的新型琼脂糖基皮肤填充剂，该填充剂在欧洲已获得CE认证，并且预计将在北美进行临床研究。
在另一方面，本公开涉及具有可调/可定制流变特性的琼脂糖基凝胶填充剂。与采用HA技术的商业产品相比，这种新型填充剂的流变特性可以得到严格控制和定制，以提供改进的皮肤填充效果。
在该技术的另一个方面，琼脂糖基凝胶填充剂已被创建出具有与临床行为相适应的流变学特征，作为适合植入皮下或骨膜上组织平面的深层增容剂。
在另一个方面，琼脂糖基凝胶填充剂已被定制为具有高弹性，以产生和提升丰盈效果。
在另一个方面，琼脂糖基凝胶填充剂已形成旨在具有比HA基填充剂更大的分散效果的流变学特征。在一些实施方案中，本公开的琼脂糖基凝胶填充剂被设计为易于皮下分散，而不需要酶或其它添加剂。
在一个方面，本公开涉及用于执行真皮填充程序的试剂盒。该试剂盒包括填充剂容器，其中含有标记流体体积的琼脂糖基填充剂；并且用于除去不需要的填充剂注射说明，包括用由生理盐水组成的注射分散填充剂。
在一些实施方案中，用于移除不希望的填充剂的注射说明还包括在注射琼脂糖基填充剂之前用生理盐水填充至少一个注射器的说明。
在另一方面，用于进行皮肤填充手术的试剂盒包括含有可标记琼脂糖基填充剂流体体积的填充剂容器；和含有可标记生理盐水流体体积的填充剂-分散容器；其中，填充剂容器和填充剂-分散容器都可连接到注射针上，并且填充剂-分散容器的标记流体量与填充剂容器的标记流体量的比例在1：2～2：1的范围内。
在一些实施方案中，填充剂容器的流体体积在约0.7mL和约3mL之间。
在一些实施方案中，该试剂盒还包括第二填充剂-分散容器，其中含有生理盐水的标示流体体积，所述第二填充剂-分散容器相当于该填充剂-分散容器。
在上述任意方面的一个或多个实施方案中，琼脂糖基填充剂是生物相容性凝胶，包括约1％至4％琼脂糖。在一个实施方案中，琼脂糖基填充剂包括约1％至2％琼脂糖。
在一些实施方案中，琼脂糖基填充物不含透明质酸及其衍生物。在上述任意一方面的一个或多个实施方案中，琼脂糖基填充剂还包括0.1％至0.6％之间的透明质酸。在一些实施例中，琼脂糖基填充剂包括约2％至4％琼脂糖和0.3％至0.6％透明质酸。具体地，琼脂糖基填充剂可包括约3.5％琼脂糖和约0.4％透明质酸。
在一个或多个实施方案中，用于进行皮肤填充手术的试剂盒还包括加热器，该加热器控制填充剂-分散容器大体上加热至人体体温。在一个实施方案中，该试剂盒还包括一组说明，将填充剂-分散容器内的生理盐水加热至基本为人体体温。
在上述任意方面的一个或多个实施方案中，该试剂盒还包括一组说明，用于在注射填充剂容器后1分钟至15天内对患者进行目视和身体检查，以识别发现注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。在上述任意一方面的一个实施方案中，该组说明包括在注射填充剂容器后1分钟至30分钟内对患者进行目视和身体检查，以识别注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。
在一个或多个实施方案中，用于进行皮肤填充手术的试剂盒还包括将填充剂-分散容器注射到因注射琼脂糖基填充物导致的肿块或不希望有的囊袋的位置，并按摩该位置以分散因注射琼脂糖基填充物导致的肿块或不希望有的囊袋。
在上述任意方面的一个或多个实施方案中，填料容器和填充物-分散容器具有基本相同的标记流体体积。
在上述任意方面的一个或多个实施方案中，用于进行皮肤填充手术的试剂盒还包括三个或多个填充物-分散容器，每个容器包括生理盐水的流体体积标记(eachcontaining a marked fluid volume of saline)。
在现有技术的另一方面，本公开提供了一种从患者体内分散注射琼脂糖基填充剂的方法。该方法包括识别患者皮肤下注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋；将第一容器的生理盐水以约0.7mL至5mL的量注射到患者注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋的位置；并在注射后按摩该位置以分散注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。
在又一方面，本公开涉及一种从患者体内分散注射的琼脂糖基填充剂的方法，其中，患者皮肤下存在琼脂糖基填充剂的肿块或不希望有的囊袋。该方法包括将第一容器中的生理盐水以约0.7mL至5mL的量注射到患者因注射琼脂糖基填充物导致的肿块或不希望有的囊袋的位置。
上述方面的实施方案可以包括以下一个或多个特征。在一些实施方案中，分散来自患者的注射用琼脂糖基填充剂的方法还包括在注射前将盐水加热至近似体温。在一些实施方案中，该方法还包括将第二容器中的生理盐水以约0.7mL至5ml的量注射到患者因注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋的位置。在一个或多个实施方案例中，第一步按摩发生在注射第一容器盐水之后，第二步按摩发生在注射第二容器盐水之后。在一些实施方案中，该方法还包括将第三容器中的生理盐水以约0.7mL至5ml的量注射到患者因注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋的位置。
在一些实施方案中，注射的琼脂糖基填充剂在识别步骤之前15天或更短时间内注射到患者体内。
在一些实施方案中，第一容器中所含的生理盐水的流体体积基本上等于注射琼脂糖基填料的流体体积(盐水体积与注射琼脂糖基填充剂体积比约1：1)。在其他实施方案中，第一瓶中所含的生理盐水的流体体积是注射琼脂糖基填充剂的流体体积的一半(生理盐水体积与注射琼脂糖基填充剂体积比为1：2)。在一个实施方案中，第一容器中所含的生理盐水的流体体积是注射琼脂糖基填充剂的流体体积的两倍(生理盐水体积与注射琼脂糖基填充剂体积比为2：1)。
与其他HA基填充剂相比，新型琼脂糖基皮肤填充剂表现出良好的耐受性、出色的持久性、可忽略的免疫反应、生物相容性和最大的安全性——所有这些特性都可与即时恢复体积和可预测结果相结合。此外，与琼脂糖基皮肤填充剂相比，HA基填充剂往往会增加肿胀的风险。血管闭塞是由于HA基填充剂的膨胀特性导致的最令人担忧的并发症之一。由于高度疏水性的HA对液体有很大的吸引力，因此HA基填充剂的膨胀会导致血管受压。这可能导致局部闭塞，造成皮肤坏死，或远距离阻塞导致失明或脑缺血事件(Abduljabbar etal.,Journal of Dermatology&Dermatologic Surgery,2016)。
本公开有利地提供了一系列琼脂糖基皮肤填充剂，其具有优异的填充物特性，详见以下描述，琼脂糖基填充剂的相容性、可控尺寸和基于浓度的特征支持对具有不同流变特性的琼脂糖基填料进行改性。在一些实施方式中，琼脂糖基填充剂的流变学性质可以调节/定制，以针对某些适应症和/或组织的某些部分。
为了提高皮肤填充剂的理想美容效果，需要有效的、以结果为导向的试剂盒和方法。如果需要，患者需要通过既安全又可逆的手术来提升效果。本公开不仅为患者提供了一种可逆的手术方法，该方法可以在填充剂注射后长达15天内分散不希望出现的视觉和触觉效果，而且还使用安全的、对患者友好的材料，例如琼脂糖基(例如，可从海藻中提取的多糖)填充剂和“橡皮擦”或由生理盐水形成的填充剂分散液。
附图说明
从以下结合附图的详细描述中可以更充分地理解本公开内容，其中：
图1A和1B示出了根据本公开描述的各种实施方式进行皮肤填充手术的试剂盒。
图2示出了透明质酸基注射剂
XC在环境温度下粘度随剪切速率的变化，该注射剂可从Allergan Aesthetics获得，商品名为
数据表明从0.1s-1时的约7,200P到100s-1时的130P的剪切稀化行为和粘度。
图3示出了琼脂糖基填充剂
DF在环境温度下粘度随剪切速率的变化，该填充剂可从Advanced Aesthetic Technologies公司获得，商品名为
从低剪切速率到中剪切速率的数据表明剪切稀化行为。粘度在剪切速率超过4s-1后出现相对急剧的下降，可能是由于材料从平行板上旋出。
图4示出了
XC和
DF样品的粘度随时间数据的叠加。从上到下，曲线分别为
DF(410)、
XC(420)、
XC+透明质酸酶(Hyaluronidase)(430)和
DF+生理盐水(440)。对于相同稀释水平(即1:1)，与
XC相比，
DF样品的粘度可以更大程度地降低。
图5示出了
XC在环境温度下动态剪切力学性能随频率的变化。复合剪切粘度(Eta*)数据(520)表示剪切稀化行为。正切(tanδ)数据(530)表明，在频率范围内，类似固体(与液体性质相比)的行为占比更高。正切数据(530)由图中所示的弹性模量数据G'(510)和损耗模量数据G”(540)获得。
图6示出了
DF(琼脂糖基填充剂)在环境温度下动态剪切力学性能随频率的变化。
DF凝胶与
XC相比，表现出剪切稀化行为和似固体性质的优势。然而，琼脂糖基皮肤填充剂样品的Eta*数据(620)比观察到的
XC高出约50倍。正切数据(630)由图中弹性模量数据G'(610)和损耗模量数据G”(640)获得。
图7示出了在环境温度下压缩
XC所用的力的数值(720)和平行板间距值(710)随时间的变化。力的数值随着前三毫米的变形建立得相对缓慢，之后急剧增加。在该实验过程中，凝胶的横截面积不是恒定的，而是随着样品的压缩而增加。
图8示出了在环境温度下压缩
DF所用的力的数值(720)和平行板间距值(710)随时间的变化。
具体实施方式
本技术提供了提高皮肤填充剂手术安全性的方法。
本公开涉及在琼脂糖基皮肤填充剂手术期间或之后对患者手术结果矫正或修改的试剂盒和方法。特别是，本公开内容涉及使用人体可注射级生理盐水从患者身上消除位置错误的皮肤填充剂(例如注射的琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋)。
一般而言，本技术涉及用于从患者体内分散或矫正琼脂糖基皮肤填充剂的方法和试剂盒。在患者皮下注射填充剂时，可能会发生失误。使用本技术的方法和试剂盒，医护人员可以在注射过程中和注射手术后的15天内(例如，注射完成后30秒、注射完成后1分钟、注射完成后15分钟、注射完成后15分钟、注射完成后1天、注射完成后5天、注射完成后1周、注射完成后2周)消除这些错误注射。本技术的方法和试剂盒利用对患者安全且常见/已知的材料(例如琼脂糖填充剂和生理盐水)。本技术的方法和试剂盒可用于分散、矫正或调整琼脂糖基填充剂的不理想位置。在一些实施方式中，本技术的方法和试剂盒可用于分散填充剂囊袋，包括可能导致对患者血管造成不利压力的填充剂囊袋。因此，与其他注射剂相比，本技术的方法和试剂盒提供了更进一步的安全优势，因为琼脂糖基皮肤填充剂可以快速分散以防止对患者造成伤害。
图1A显示了用于根据本文描述的各种实施方式进行皮肤填充手术的试剂盒100。具体地，试剂盒100包括含有标有琼脂糖基填充物110流体体积的填充剂容器200(例如，装有标有琼脂糖基填充剂110体积的注射器，填充有标有琼脂糖基填充物110体积的小瓶)；以及用于去除不需要的填充剂的注射的说明130，包括用由生理盐水组成的填充剂分散液。在一些实施方案中，说明130还建议在开始使用琼脂糖基填充剂的任何程序之前，至少在一个注射器中预先注入生理盐水。在一些实施方式中，用盐水预填充注射器的说明还包括在开始使用琼脂糖基填充剂的任何程序之前，将预填充的注射器大体上加热至人体体温的说明。在一个实施方式中，用生理盐水预填充注射器的说明还包括在填充注射器之前将生理盐水加热至大体上为人体体温的说明。
在一些具体实施方式中，填充剂容器200能够连接到鲁尔锁连接器。
图1B示出了用于根据本文描述的各种实施方式进行皮肤填充手术的试剂盒105。具体地，试剂盒105包括含有琼脂糖基填充剂的标记流体体积300的填充剂容器200和含有生理盐水的标记流体体积的填充剂-分散容器700；其中，填充剂容器和填充剂-分散容器各自可可连接到注射针头上，并且填充剂-分散容器的标记流体体积与填充剂容器的标记流体体积之比在1:2至2:1的范围内。
填充剂容器200和填充剂-分散容器700可以包括注射器、卡普耳(carpule)、安瓿、管、小瓶、袋子、瓶子或其它预制容器。
容器可以由各种材料制成，包括塑料或玻璃材料。
填充剂容器200和填充剂-分散容器700可分别通过500和600连接到注射针头上。500和600可由各种材料和以各种形状制成并允许连接到针头上。
在一些实施方式中，500和600能够连接到鲁尔锁连接器。
在一些实施方式中，500和600可以包括一个允许针头穿过的具有弹性材料的盖子。
本技术还涉及可注射的琼脂糖基皮肤填充剂组合物，该组合物具有优异的流变学性能，同时具有低挤压力。这些琼脂糖基皮肤填充剂具有较长的使用寿命，易于注射，并具有改良的流变学性能(即G Prime(G')和动态粘度)，从而具有出色的创造容积的能力。本公开还涉及将这种琼脂糖基皮肤填充剂组合物用于美容和治疗目的。
在一些实施方式中，琼脂糖基凝胶皮肤填充剂已被定制/改性，以提供优异的流变学性能。
本公开还涉及包括具有可调节/定制流变特性的琼脂糖基皮填充剂的新型试剂盒。该试剂盒还可以包括有关如何选择最合适的琼脂糖基填充剂，以便在受试者的不同靶向组织中使用的说明。
通过可控的净化工艺，本技术的琼脂糖基凝胶皮肤填充剂可以达到所需的流变学特征，从而使皮肤填充剂比市售产品(例如包括HA在内的产品)获得更好的效果。
此外，本公开的填充剂组合物表现出缓慢的吸收能力，并且在涉及面部的整容手术中使用时，在柔软度和弹性方面提供了出色的效果。
如本文所用，术语“大约”意味着该数值是近似的，微小的变化不会显著影响所公开的实施方式的实践。在有数值限制的情况下，除非上下文另有说明，否则“大约”是指该数值可变化范围为±10％，并保持在所公开的实施方式范围内。
除非另有说明，“重量百分比(％)”是指单一成分相对于组合物总重量的重量。
如本文所用，“美容”是一个形容词，指改善表面的外观或覆盖缺陷。
通常，美容组合物可用于提升美感而非功能方面。最常见的是，美容组合物被配制为应用于健康和美容治疗或用于改变身体外观，例如皮肤、头发、指甲等的角质表面。
如本文所用，“配方”和“组合物”可以互换使用，并指为特定目的一起呈现的元素组合。此类术语是本领域技术人员所公知的。
如本文所用，术语“容器”，意指包括注射器、卡普耳(carpule)、安瓿、管、小瓶、袋子、瓶子或其它预制容器或其它用于容纳相关产品(例如皮肤填充剂组合物)的装置。容器可以使用标准方法制作，也可以是已知制造商或供应商提供的现有容器。它们可以由透明、半透明或不透明的塑料材料、玻璃、金属或其他合适的材料制成。
如本文所用，术语“皮肤填充剂”广义上是指旨在为软组织缺损区域增加体积的材料或组合物。也就是说，“皮肤填充剂”一词不应被理解为对注射的位置和类型有任何限制，它通常包括在真皮层下多个组织层的使用，例如在骨膜上方的肌肉下和皮下层。在本发明的意义范围内，术语“软组织”一般涉及连接、支撑或环绕身体其它结构和器官的组织。在本发明中，软组织包括，例如，肌肉、肌腱(连接肌肉和骨骼的纤维带)、纤维组织、脂肪、血管、神经和滑膜组织(关节周围的组织)。
根据本公开内容，可注射的皮肤填充剂组合物是一种凝胶。本文使用的术语“凝胶”一般是指在室温下介于固态和液态之间的具有流动性的材料。此外，术语“凝胶”意指能够吸收水的材料(即“水凝胶”)。在本公开内容中，可注射的皮肤填充剂组合物通常包含生理上可接受的载体液，例如无菌的(apyrogenic)等渗缓冲溶液，特别的优选是生理盐水缓冲液。
如本文所用，术语“透明质酸”或“HA”，是指透明质酸、透明质酸盐，任意透明质酸盐如透明质酸钠。
此外，本公开的皮肤填充剂组合物是“可注射的”。这意味着该皮肤填充剂组合物适合于注射到皮肤或其它组织中，以便将该皮肤填充剂组合物带到所需的目标部位。本发明意义上的“可注射”组合物可以在正常条件、正常压力下从注射器中分装。
术语“盐水”或“盐水溶液”是指盐(例如NaCl)在水中的溶液。
如本文所用，在本发明意义范围内，术语“受试者”是需要治疗特定病症或疾病的任何个体或患者，通常是人类。
通明质酸(HA)
在一些实施方式中，透明质酸以其本身和/或以药学上可接受的盐的形式存在于填充剂组合物中，旨在作为一种适合体内给药的盐。在这方面，优选的是药学上可接受的透明质酸盐包括碱金属盐，特别优选的是透明质酸钠(CAS No.9067-32-7)。
透明质酸(CAS No.9004-61-9)是一种无支链的糖胺聚糖，通过由葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺的残基组成的数千个二糖单元的缩合而获得。
在任何情况下，透明质酸组分(酸或盐)的含量可以在0.1至0.6％之间变化。
琼脂糖
在化学上，琼脂糖是一种多糖聚合物，通常从红藻或海藻中提取。琼脂糖是由琼脂双糖的重复单元组成的线性聚合物，琼脂双糖是由D-半乳糖和3,6-脱水-L-吡喃半乳糖组成的二糖。琼脂糖是琼脂的两种主要成分之一，是通过去除琼脂的另一种成分琼脂果胶(agaropectin)，从琼脂中提纯获取的。琼脂糖是为琼脂提供高强度胶凝结构的组分，而琼脂果胶是提供粘性的组分。
琼脂糖是一种白色粉末，溶解于接近沸腾的水中，并在冷却后可形成凝胶。琼脂糖在低浓度下也具有高凝胶强度，从而提供具有高含水量的凝胶网络。天然琼脂糖聚合物含有带电基团，如丙酮酸盐和硫酸盐。琼脂糖多糖还含有不带电的甲基。天然甲基化的程度与胶凝温度成正比。出乎意料的是，合成甲基化的琼脂糖胶凝温度更低，而不是更高，而且合成甲基化的程度与熔融温度成反比。
有利的是，由于其特定的琼脂糖浓度，本公开的填充剂组合物有可能实现在人体内缓慢吸收，这转化为填充剂在注射部位的持久度的延长，从而能够减少甚至消除后续的再填充处理。
在一些实施方式中，琼脂糖和透明质酸组分趋于形成相交结构，在这种结构中，它们彼此相交，这是本发明的特征，并在粘度和可注射性方面提供了卓越的性能。此外，在体内，透明质酸快速被生物体吸收，而所述的与琼脂糖的相交结构仍然存在。虽然不希望受到任何特定理论的约束，剩余的(琼脂糖)结构呈现出一种通道或隧道(以前由透明质酸占据)的物理形态，与单独注射不与通明质酸组合的琼脂糖时的形式不同。这些通道为注射的填充剂提供了更好的弹性，更高的柔软度和高水平的生物利用度，而这是在指定浓度下单独注射琼脂糖无法实现的。
此外，本发明的填充剂组合物表现出缓慢的吸收，并且在涉及脸部或特别敏感区域的整形手术中使用时，同样能够在柔软度和弹性方面提供出色的效果。
在一个实施方式中，该组合物包含琼脂糖，其用量按重量计在0.1至6％之间，甚至优选地，其用量按重量计在0.5至4％之间。
不同类型的琼脂糖可用于本发明的各种实施方式。在不同的实施方式中，琼脂糖的分子量约为10,000至1,500,000道尔顿。
所公开的试剂盒、方法和组合物中使用的琼脂糖可以从商业上获得或由使用者制备。在一些实施方式中，所公开的琼脂糖可以包括一种或多种粗制的、纯化的、衍生的或改性的琼脂或琼脂糖。例如，在某些实施方式中，琼脂糖选自天然琼脂糖、纯化琼脂糖、改性琼脂糖和衍生琼脂糖。在一些实施方式中，琼脂糖也可与其他相容聚合物和添加剂的混合物使用，如琼脂、卡拉胶、壳聚糖、海藻酸盐、明胶、透明质酸、胶原蛋白等。在某些实施方式中，琼脂糖是来源于江蓠属(Gracilaria-derived)海藻的琼脂糖。与其他来源的琼脂糖(如石花菜属(Gelidium))相比，从江蓠属海藻中提取的琼脂糖具有更高的甲氧基含量。来源于其他海藻的琼脂糖，例如鸡毛菜属(Pterocladia)和凝花菜属(Gelidiella)也可用作本公开的琼脂糖。
此外，本发明的一些其它实施方式利用低熔点的取代琼脂糖，其中取代基可以从包括羟乙基、羟丙基、甲基、烯丙基和乙酰基取代基的组中选择。例如，在其中一个实施方式中，琼脂糖的熔点为90℃，将琼脂糖溶液加热至100℃，以实现琼脂糖的完全溶解。
通常对天然聚合物进行改性，以获得具有不同熔点和胶凝温度的琼脂糖。通常，将硫酸盐和丙酮酸盐基团还原，以获得不带电的聚合物。此外，带电基团可以在不同程度上被羟乙基或乙烯基(烯丙基)取代，以获得低熔点的琼脂糖。
本领域技术人员能够认识到，或能够通过常规试验来确定，众多与本文所述的具体程序等价的方法。此类等价方法被认为属于本技术的范围内，并包含在权利要求中。本申请中引用的内容或所有参考文献、已颁发的专利和已发表的专利申请内容都是通过参考而纳入的。
其他组分
本公开的组合物可以包括补充和改善皮肤外观的附加美容试剂。美容试剂活性成分可包括，但不限于抗氧化剂、维生素、张力剂和保湿剂。
本文公开的组合物还可以包括附加的成分(试剂)。可包含在本皮肤填充剂配方中的实例有止痒剂、消除脂肪药剂、疤痕祛除剂和消炎药、麻醉剂、抗刺激物、血管收缩剂、血管扩张剂，以及预防/阻止出血、改善/消除色素沉积的药剂、保湿剂、去角质剂、张力剂、抗痤疮剂。
止痒剂可包括甲基磺酰甲烷、碳酸氢钠、炉甘石、尿囊素、高岭土、薄荷、茶树油、樟脑、薄荷醇、氢化可的松以及它们的组合物。
消除脂肪药剂可以包括毛喉素(forskolin)、黄嘌呤化合物，例如但不限于咖啡因、茶碱、可可碱和氨茶碱以及它们的组合物。
麻醉剂可包括利多卡因(lidocaine)、苯佐卡因(benzocaine)、对氨苯酸丁酯(butamben)、地布卡因(dibucaine)、盐酸奥布卡因(oxybuprocaine)、盐酸丙码卡因(pramoxine)、丙氧苯卡因(proparacaine)、丙对卡因(proxymetacaine)、丁卡因(tetracaine)以及它们的组合物。
疤痕祛除剂可包括γ干扰素、氟尿嘧啶、聚(乳酸-羟基乙酸共聚物)(poly(lactic-co-glycolic acid))、甲基化聚乙二醇、聚乳酸、聚乙二醇及它们的组合物。
消炎药可包括地塞米松、氢化泼尼松(prednisolone)、皮质酮、布地奈德、雌激素、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪、西替利嗪、苯海拉明、安替必灵(antipyrine)、水杨酸甲酯、氯雷他定及它们的衍生物和组合物。
事实上，特别是除了上述组分和本发明限定特征之外，本组合物还可以含有附加的化合物，例如随着时间的推移进一步提高生物利用率和/或增加体内稳定性。在这方面，该组合物还可以包含至少一种蛋白质和/或至少一种天然氨基酸。
该填充剂组合物优选包含至少一种蛋白质或一种氨基酸，其用量按重量计可从0.01％至0.6％不等，特别优选地，用量按重量计可在0.02％至0.15％之间。
在一个实施方式中，本发明的填充剂组合物包含节肢弹性蛋白(the proteinresilin)，优选地，用量按重量计为0.01％至0.1％，甚至更优选地，用量按重量计为0.01％至0.04％。这种蛋白质的存在使其有可能提升注射部位附近组织的敏感性，确保更好的体内稳定性，从而延长美容和/或治疗效果的持久性。
本说明书的部分内容提供了一种流体组合物，其可选择性添加或不添加麻醉剂。麻醉剂优选为局部麻醉剂，即引起可逆局部麻醉和痛觉丧失的麻醉剂，例如，氨基酰胺类局部麻醉剂和氨基酯类局部麻醉剂。本说明书中公开的流体组合物中所含麻醉剂的量是有效减轻个体在施用该组合物时所经历疼痛的量。因此，本说明书中公开的流体组合物中所含麻醉剂的量为组合物总重量的约0.1％至约5％。麻醉剂的非限制性实施例包括利多卡因、氨丁卡因、胺苯呋酮、阿米洛卡因、丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、丁氧卡因、珍尼柳酯、丁哌卡因、布他卡因、对氨苯酸丁酯、丁苯胺卡因、莫诺卡因、丁托西卡因、卡铁卡因、氯普鲁卡因、古柯乙硷、可卡因、环美卡因、地布卡因、二甲异喹坦、二甲卡因、狄奥生、双环维林、艾克定、芽子碱、乙基氯、依替卡因、β-优卡因、尤普罗辛、苯醇胺、福莫卡因、己卡因、羟丁卡因、对氨基苯甲酸异丁酯、亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡波卡因、美普卡因、美布卡因、甲基氯、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、原卡因、奥昔卡因、对乙氧卡因、芬那卡因、苯酚、哌罗卡因、哌啶卡因、聚多卡醇、盐酸丙码卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、普鲁派奴卡因、丙氧苯卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏，及其组合物和盐类。氨基脂类局部麻醉剂的非限制性实施例包括普鲁卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因(拉罗卡因)、丙氧卡因、普鲁卡因(奴佛卡因)、丙氧苯卡因、丁卡因(盐酸阿美索卡因)。氨基酰胺类局部麻醉剂的非限制性实施例包括阿替卡因、丁哌卡因、辛可卡因(地布卡因)、依替卡因、左布比卡因、利多卡因(利诺卡因)、甲哌卡波卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和三甲卡因。组合局部麻醉剂的非限制性实施例是利多卡因/丙胺卡因(EMLA)。
在同样优选的实施方式中，除了蛋白质或代替蛋白质之外，组合物可以包括至少一种天然氨基酸。至少一种氨基酸化合物的存在，特别有助于提高注射组合物的生物相容性，同时也使其有可能减少与注射的填充剂的迁移有关的不良现象。
流变学特性
本说明书的部分内容提供了在本说明书中公开的皮肤填充剂组合物的复合模量、弹性模量、粘性模量和tanδ。本说明书中公开的组合物具有粘弹性的，即当施加力(应力、变形)时，该组合物具有弹性组分(类似固体)和粘性组分(类似液体)。描述该特性的流变学属性是复合模量(G*)，它定义了组合物的总变形抗力。复合模量可以定义为弹性模量(G')和粘性模量(G”)之和。(Falcone,et al.,Temporary Polysaccharide Dermal Fillers:AModel for Persistence Based on Physical Properties,Dermatol Surg.35(8):1238-1243(2009)；Tezel,supra,2008；Kablik,supra,2009；Beasley,supra,2009)，其中的每一项均通过引用结合到本文中。
弹性模量表征组合物的坚固性，也称为储能模量，因为它描述了来自组合物运动的能量储存。弹性模量描述了弹性和强度(G'＝应力/应变)之间的相互作用，提供了组合物的硬度或柔软度的定量测量。尽管取决于施加力的速度，但较硬的组合物将具有更高的弹性模量，并且在需要更大的力才能使材料变形给定的距离，比如说注射。
粘性模量也称为损耗模量，因为它描述了作为粘性耗散损失的能量。tanδ是粘性模量和弹性模量的比值，tanδ是粘性模量和弹性模量的比率，tanδ＝G'/G”。(Falcone,supra,2009.)。较低的tanδ对应于更硬、更硬或更有弹性的成分。
因此，在一个实施方式中，流体组合物表现出的复合模量。在该实施方式的一个方面，流体组合物表现出例如约25Pa、约50Pa、约75Pa、约100Pa、约125Pa、约150Pa、约175Pa、约200Pa、约250Pa、约300Pa、约350Pa、约400Pa、约450Pa、约500Pa、约550Pa、约600Pa、约650Pa、约700Pa、约750Pa或约800Pa的复合模量。在该实施方式的另一方面，流体组合物表现出例如最高25Pa、最高50Pa、最高75Pa、最高100Pa、最高125Pa、最高150Pa、最高175Pa、将近200Pa、将近250Pa、将近300Pa、将近350Pa、将近400Pa，将近450pa、将近500Pa、将近550Pa、将近600Pa、最高650Pa、最高700Pa、最高750Pa、或最高800Pa的复合模量。在该实施方案的其他方面，流体组合物表现出例如约25Pa至约150Pa、约25Pa至约300Pa、约25Pa至约500Pa、约25Pa至约800Pa、约125Pa至约300Pa、约125Pa至约500Pa或约125Pa至约800Pa的复合模量。
在另一个实施方式中，流体组合物表现出的弹性模量。在该实施方式的一个方面，流体组合物表现出例如约25Pa、约50Pa、约75Pa、约100Pa、约125Pa、约150Pa、约175Pa、约200Pa、约250Pa、约300Pa、约350Pa、约400Pa、约450Pa、约500Pa、约550Pa、约600Pa、约650Pa、约700Pa、约750Pa或约800Pa的弹性模量。在该实施方式的另一方面，流体组合物表现出例如，最高25Pa、最高50Pa、最高75Pa、最高100Pa、将近125Pa、将近150Pa、将近175Pa、将近200Pa、将近250Pa、将近300Pa、将近350Pa、将近400Pa、将近450pa、将近500Pa、将近550P、将近600Pa、最高650Pa、最高700Pa、最高750Pa、或最高800Pa的弹性模量。在该实施方案的其他方面，流体组合物表现出例如，约25Pa至约150Pa，约25Pa至约300Pa，约25Pa至约500Pa，约25Pa至约800Pa，约125Pa至约300Pa，约125Pa至约500Pa，或约125Pa至约800Pa的弹性模量。
在另一个实施方式中，流体组合物表现出的粘性模量。在该实施方式的一个方面，流体组合物表现出例如约10Pa、约20Pa、约30Pa、约40Pa、约50Pa、约60Pa、约70Pa、约80Pa、约90Pa、约100Pa、约110Pa、约120Pa、约130Pa、约140Pa、或约150Pa的粘性模量。在该实施方式的另一方面，流体组合物表现出例如最高10Pa、最高20Pa、最高30Pa、最高40Pa、最高50Pa、最高60Pa、最高70Pa、最高80Pa、最高90Pa、最高100Pa、将近110Pa、将近120Pa、将近130Pa、将近140Pa或最高150Pa的粘性模量。在该实施方案的其他方面，流体组合物表现出例如约10Pa至约30Pa、约10Pa至约50Pa、约10Pa至约100Pa、约10Pa至约150Pa、或约70Pa至约100Pa的粘性模量。
在另一个实施方式中，本说明书中公开的流体组合物表现出的tanδ。在本实施方式的一个方面，流体组合物表现出例如约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9或约1.0的tanδ。在该实施方案的另一方面，流体组合物表现出例如将近0.1、将近0.2、将近0.3、最高0.4、将近0.5、最高0.6、最高0.7、最高0.8、将近0.9、或最高1.0的tanδ。在该实施方案的其他方面，流体组合物表现出例如约0.1至约0.3、约0.3至约0.5、约0.3至约0.6、约0.1至约0.5、或约0.1至约0.6的tanδ。
本说明书的部分内容提供了在本说明书中公开的流体组合物表现出的动态粘度。粘度是流体对由剪切应力或拉伸应力引起的剪切或流动的阻力。粘度描述的是流体的内部流动阻力，该阻力是由流体层试图相互滑动时施加的分子间摩擦引起的，可以被当作流体摩擦力的一种测量方法。流体的粘性越小，其运动的便利性(流动性)越大。
粘度可以通过两种方式定义：动态粘度(μ，尽管有时使用η)或运动粘度(v)。动态粘度，也称为绝对粘度或复合粘度，是指流体保持单位距离时，以单位速度下，一个水平面相对于另一个水平面移动所需的单位面积切向力。动态粘度的SI物理单位是帕斯卡-秒(Pa.s)。动态粘度可以表示为τ＝μdvx/dz，其中τ为剪切应力，μ为动态粘度，dvx/dz是随时间变化的速度梯度。例如，如果将粘度为1Pa.s的流体放置在两个平板之间，并以1Pa的剪切应力将一块平板向侧面推动，它在一秒钟内移动的距离等于板之间的层厚度。动态粘度也可以通过各种类型的流变仪来测量，流变仪是用于测量液体、悬浮液或浆液在作用力作用下的流动方式的装置。
运动粘度(v)是动态粘度与密度的比值，是一个不涉及力的量，定义如下：ν＝μ/ρ，其中μ是动态粘度，ρ是密度，SI单位为kg/m3。运动粘度通常由玻璃毛细管粘度计测量，其SI单位为m2/s。
流体的粘度与温度密切相关，并且为了使动态粘度或运动粘度具有意义，必须引用参考温度。
因此，在一个实施方式中，包括基体聚合物和稳定组分的流体组合物表现出的动态粘度。在该实施方式的一个方面，一种由基体聚合物和稳定组分组成的流体组合物表现出例如，约10Pa·s、约20Pa·s、约30Pa·s、约40Pa·s、约50Pa·s、约60Pa·s、约70Pa·s、约80Pa·s、约90Pa·s、约100Pa·s、约125Pa·s、约150Pa·s、约175Pa·s、约200Pa·s、约225Pa·s、约250Pa·s、约275Pa·s、约300Pa·s、约400Pa·s、约500Pa·s、约600Pa·s、约700Pa·s、约750Pa·s、约800Pa·s、约900Pa·s、约1,000Pa·s、约1,100Pa·s或约1,200Pa·s的动态粘度。在该实施方案的另一方面，一种由基体聚合物和稳定组分组成的流体组合物表现出例如最多10Pa·s、最多20Pa·s、最多30Pa·s、最多40Pa·s、最多50Pa·s、最多60Pa·s、最多70Pa·s、最多80Pa·s、最多90Pa·s、最多100Pa·s、最多125Pa·s、最多150Pa·s、将近175Pa·s、将近200Pa·s、将近225Pa·s、最多250Pa·s、最多275Pa·s、最多300Pa·s、最多400Pa·s、将近500Pa·s、最多600Pa·s、最多700Pa·s、最多700Pa·s、最多750Pa·s、最多800Pa·s、最多900Pa·s、或最多1000Pa·s的动态粘度。在本实施方式的其他方面，一种由基体聚合物和稳定组分组成的流体组合物表现出例如约10Pa·s至约100Pa·s、约10Pa·s至约150Pa·s、约10Pa·s至约250Pa·s、约50Pa·s至约100Pa·s、约50Pa·s至约150Pa·s、约50Pa·s至约250Pa·s、约100Pa·s至约500Pa·s、约100Pa·s至约750Pa·s、约100Pa·s至约1,000Pa·s、约100Pa·s至约1,200Pa·s、约300Pa·s至约500Pa·s、约300Pa·s至约750Pa·s、约300Pa·s至约1,000Pa·s、或约300Pa·s至约1,200Pa·s的动态粘度。
给药方法和使用方法
本发明的皮肤填充剂组合物通常通过注射，例如通过皮下或皮内注射，以有效量施用于受试者。例如，可以使用连续穿刺技术将组合物进行皮内或皮下注射。术语“有效量”是指足以产生有益或期望的美容(审美)或治疗效果的(可注射的)软组织填充剂组合物的量。
如本文所用，术语“可注射”是指本说明书中公开的组合物，其具有使用带有细针头的注射装置将组合物施用到个体皮肤区域所需的特性。如本文所用，术语“细针头”是指27号或更小的针。
一方面，本文提供了一种包含琼脂糖基皮肤填充剂的可注射生物材料，其中该生物材料被配制成用于在受试者的靶向组织中进行真皮或皮下给药。一方面，本文提供了一种包含琼脂糖基皮肤填充剂的组合物，其中该制剂适用于通过不大于16号、18号、20号、22号、24号、26号、27号、28号、29号、30号、31号或小于3l号的针头进行真皮注射。
本说明书的部分内容提供了一种方法，该方法具有对本说明书中公开的皮肤填充剂组合物进行灭菌的步骤。如本文所用，术语“灭菌”是指本领域已知的有效杀死或消除传播性因子的任何方法，而不会对说明书中公开的流体组合物有实质性地改变或降解。经灭菌后的组合物可保持约3个月至约3年的稳定。
本文公开的对皮肤填充剂组合物的一种灭菌方法是通过高压灭菌。高压灭菌可以通过对需要灭菌的样品施加热量、压力和水汽的混合物来完成。此步骤可以使用许多不同的灭菌温度、压力和循环时间。例如，填充的注射器可以在至少约120℃至约130℃或更高的温度下进行灭菌。可以利用也可以不利用水汽。在一些具体实施方式中施加的压力取决于灭菌过程中使用的温度。灭菌周期可以是至少约1分钟至约20分钟或更长的时间。
另一种灭菌方法包括使用一种已知能够杀死或消除传播性因子的气态物质。优选地，环氧乙烷用作灭菌气体，并且在本领域中已知可用于对医疗器械和产品的灭菌。
另一种灭菌方法包括使用本领域已知的可杀死或消除传播性因子的辐照源。
在一些实施方式中，在注射器填充本说明书中公开的皮肤填充剂组合物。在该实施方式的一个方面，通过高压灭菌、气体灭菌或辐照对填充该组合物的注射器进行灭菌。在该实施方式的另一方面，填充流体组合物的注射器在灭菌后可保持约3个月、约6个月、约9个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月的稳定。
本公开涉及将皮肤填充剂组合物在美容方面的应用，例如，用于改善视觉外观，特别是面部的视觉外观。美容应用包括但不限于隆起或填充皮肤皱纹和细纹，特别是面部细纹和面部皱纹(例如，抬头纹、法令纹、下巴褶皱、木偶纹、颊部皱纹、口周皱纹和鱼尾纹)。其他示例性的美容应用包括填充皮肤凹陷，掩盖疤痕和太阳穴，为眉毛、颧骨和颊部脂肪垫提供皮下支撑，治疗泪沟、鼻子、下巴和下颌线矫正，丰唇，隆脸颊，治疗口周区、眶下区和面部不对称的问题，和/或改善皮肤水化和皮肤纹理。
本公开还涉及一种用于替换或填充生物组织或增加生物组织体积以达到美容目的的方法，包括将本发明的有效量的皮肤填充剂组合物施用于有需要的受试者。
本公开还涉及一种通过施用皮肤填充剂组合物来治疗个体软组织问题的方法。如本文所用，术语“治疗”是指减少或消除个体中以软组织缺陷、瑕疵、疾病和/或紊乱为特征的软组织美容或临床病症；或在个体中延缓或预防以软组织缺陷、瑕疵、疾病和/或紊乱为特征的美容或临床症状的发生。例如，术语“治疗”可以指减轻以软组织缺陷、疾病和/或紊乱为特征的病症，例如，至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。本文公开的皮肤填充剂组合物在治疗以软组织缺陷、疾病和/或紊乱为特征的病症方面的效果，可以通过观察与该病症相关的一种或多种外观、临床症状和/或生理指标来确定。软组织缺陷、疾病和/或紊乱的改善也可以通过减少对同步治疗的需求来指示。本领域技术人员已知与特定软组织缺陷、疾病和/或紊乱相关的适当症状或指标，并知道如何确定个体是否是用本公开的组合物治疗的候选者。
试剂盒
本文描述了含有琼脂糖基皮肤填充剂组合物的试剂盒。试剂盒的一部分可以是无菌容器(例如小瓶或注射器)，其中包含填充剂组合物和任选的一种或多种添加剂或辅料。填充剂组合物可以是纯的(例如，不含溶剂)，或者该组合物可以溶解或分散在药学上可接受的溶剂或盐水中。该试剂盒还可包含无菌容器，其中含有药学上可接受的溶剂或盐水，用于分散琼脂糖基皮肤填充剂，以提高皮肤填充手术的安全性。
在一些实施方式中，试剂盒还可包括含有生理盐水(人体可注射级盐水)的多个容器，以便在琼脂糖基皮肤填充剂手术期间或之后修改患者手术结果。在一些实施方式中，生理盐水用于清除患者体内因注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。
在一些实施方式中，生理盐水用于清除患者体内因注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。在一些实施方式中，生理盐水用于分散错位的注射剂，以防止对患者的伤害或创伤(例如，减少压迫和防止造成血管的进一步损伤)。
在一个或多个实施方式中，该试剂盒还包括以下说明：在因注射琼脂糖基填充剂组合物导致的肿块或不希望有的囊袋位置注射生理盐水，并按摩该位置以分散因注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。
在一个方面，本文公开了一种用于进行皮肤填充手术的试剂盒，包括：含有琼脂糖基填充剂流体体积标记的填充剂瓶；含有生理盐水流体体积标记的填充剂-分散瓶；其中，填充剂瓶和填充剂-分散瓶各自可与注射针头连接，且填充剂-分散瓶的标记流体体积与填充剂瓶的标记流体体积之比为1:2至2:1。
在一些实施方式中，试剂盒可包括一个或多个用于施用琼脂糖基皮肤填充剂组合物的装置。在一个实施方式中，该装置将设有用于组合物的出口、用于排出该组合物的喷射器和安装在出口用于将聚合物施用到受试者体内的空心管状构件。例如，该试剂盒可包含装有本文公开的组合物的注射器，其中该注射器具有用于针头的固定点(即鲁尔锁)和一套适用于各种用途的不同规格的针头。该试剂盒还可以包含关于如何施用皮肤填充剂组合物的说明。
在一个或多个实施方式中，该试剂盒可能包含具有可调整/可定制流变特性的新型琼脂糖基皮肤填充剂，以及关于如何选择最合适的琼脂糖基填充剂以用于受试者的不同靶向组织的说明。
在一个方面，本公开涉及一种试剂盒，包含至少两种可注射的皮肤填充剂组合物，其中琼脂糖基填充剂从以下几种自由选择：第一种组合物包含琼脂糖，其含量按重量计不大于5.0％或不小于3.0％，以及透明质酸或其药学上可接受的盐，其含量按重量计不大于0.6％或不小于0.1％；第二种组合物包含琼脂糖，其含量按重量计不大于3.0％或不小于1.0％，以及透明质酸或其药学上可接受的盐，其含量按重量计不大于0.6％或不小于0.1％；第三种组合物包含琼脂糖，其含量按重量计不大于3.0％或不小于1.0％，以及任选的使用说明。
在一些实施方式中，第一种组合物适用于进行深层容积填充、下颌线提升、下巴丰满、颧弓和颧下丰盈、或非手术隆鼻。
在一个或多个实施方式中，第一种组合物可作为深层丰盈剂使用。
在一些实施方式中，第二种组合物适用于进行深层皱纹和/或鼻唇沟的中到深度丰盈、下颌线提升、下巴丰满或颧骨和颧下丰盈。
在一些实施方式中，第三种组合物适用于撕裂畸形矫正(tear throughdeformity correction)、丰唇、细纹和唇部塑形、皱纹治疗、细纹和唇部塑形。
实施例
以下提供的实施例显示了根据本公开的琼脂糖基皮肤填充物组合物的安全性，其方法是评估盐水溶液对去除因注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋的有效性。试验还证明了本公开的琼脂糖基皮肤填充剂组合物具有与市场上HA基对比物的性能相媲美的卓越机械性能(即弹性模量(G')和粘性模量)
流变学测量
用于流变学测量的琼脂糖基皮肤填充剂(
DF，3.5％的琼脂糖和0.4％的HA)是按照美国2020/0216621Al和美国2020/0139347Al中描述的方法制备的。
流变试验是在交联HA比较剂(来自AllerganAesthetics的
XC)上的琼脂糖凝胶填充剂上进行的，该产品已获得CE认证和美国FDA批准，可用于深层(皮下和/或骨膜上)注射丰盈面颊以纠正与年龄有关的面颊凹陷。测试是在一个独立的实验室进行的，使用平行板对板流变仪在固定环境温度和湿度下进行。振荡剪切变形测试包括剪切速率扫描(范围在0.1至100s-1)、时间扫描(1s-1剪切速率)和剪切频率扫描。该测试测量了弹性模量(G')和粘性模量(G")；凝胶如何随着作用力增加而变薄(Eta*)；以及琼脂糖凝胶与正常生理盐水(0.9％)按1:1体积比混合，HA填充剂与透明质酸酶按1:1混合后流变学特性的变化。还进行了静态压缩测试，以衡量每种填充物对恒定变形的抵抗力(以0.1mm/s的速度)。
流变测试表明，琼脂糖凝胶填充剂的弹性模量(G')和粘性模量(G")明显高于交联的HA比较剂。(分析报告见附录A。)琼脂糖凝胶填充剂和交联HA比较剂均表现出与施加力成正比的粘性模量降低幅度，这种现象被称为剪切稀化(图2和图3)。与用通明质酸酶1:1稀释的交联HA填充剂相比，用生理盐水1:1稀释的琼脂糖凝胶填充剂的粘性模量降低幅度更大。两种填充剂的粘性模量都迅速/几乎瞬间下降，并在随后的30分钟观察期内均保持在相同的低水平(图4)。tanδ(G'/G")的数学计算表明，在测试频率范围内，琼脂糖凝胶填充剂和交联HA比较剂的固体特性较流体特性更占优势(图5和图6)。琼脂糖凝胶填充剂和交联HA比较剂对静态压缩测试反应的响应定性相似(图7和图8)。
流变学结果的讨论
基于这些研究，发现琼脂糖凝胶填充剂具有与临床行为相适应的流变学特征，是一种适合植入皮下或骨膜上组织层的深层丰盈剂。较高的弹性(G')表明有可能获得更大的组织可丰盈容积和更高效的容积效率填充。粘度越高表明轮廓稳定性越好，植入后填充剂的扩散性越小。琼脂糖凝胶填充剂表现出的剪切稀化行为也是交联HA填充剂的典型特征，代表了凝胶的可控和可预测的稀化，并在生理相关的测试范围(线性粘弹性范围)内保持其弹性特性。静态压缩测试对于暴露在上层组织重量下的深层丰盈剂尤为重要。
琼脂糖凝胶填充剂与生理盐水混合后迅速分散，如粘度的瞬间下降所显示的，与体外测试显示琼脂糖凝胶填充剂在生理盐水和轻微搅拌下的分散情况相关。相反，在相同的测试条件下，HA填充剂吸水且不被分散。据了解，血管腔内水的吸收在HA填充剂的潜在的血管栓塞中起着重要作用。这表明，在适当的条件下，生理盐水可以有效地分散琼脂糖凝胶填充剂，而不需要使用酶或其他添加剂。虽然通过生理盐水快速分散提供了增强的安全特性，但如果填充物不慎被注射到血管中，也应考虑到生理盐水中不存在的血液成分，如血浆蛋白的影响。目前，进一步的研究正在进行中，特别关注射剂的安全性。
等价物
应当理解的是，此处描述的具体实施例和实施方式是以示例的方式给出的，仅出于说明性目的。本领域技术人员将根据这些建议进行各种修改或变化，并包含在本申请的精神和权限范围内，且被视为在由所附权利要求的范围内。例如，可以改变组分的相对量，可以添加额外组分，和/或可以用类似组分替代一种或多种所述的组分，以优化所需的效果。与本发明的系统、方法和工艺相关的附加有利特征和功能从所附的权利要求中可显而易见。此外，本领域技术人员将认识到，或能够通过常规试验就能确定本文所述的具体实施方式中的许多等价物。这种等价物旨在被以下权利要求所涵盖。
Claims (44)
1.一种用于进行皮肤填充手术的试剂盒，包括：
i)填充剂容器，含有标有流体体积的琼脂糖基填充剂；以及
ii)去除不需要的所述填充剂的注入的说明，包括用由生理盐水组成的注射剂分散填充剂。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其中，所述填充剂容器的流体体积在约0.7mL至约3mL之间。
3.根据权利要求1所述的试剂盒，其中，所述琼脂糖基填充剂为生物相容性凝胶，包括约1％至4％的琼脂糖。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，其中，所述琼脂糖基填充剂还包括0.1％至0.6％的透明质酸。
5.根据权利要求4所述的试剂盒，其中琼脂糖基填充剂包括约3.5％的琼脂糖和约0.4％的透明质酸。
6.根据权利要求1所述的试剂盒，其中，进一步包括一组说明，以在注射所述填充剂容器后1分钟至15天内，对患者进行目视和身体检查，以识别注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。
7.根据权利要求6所述的试剂盒，其中，所述一组说明包括：在注射所述填充剂容器后1分钟至30分钟内，对患者进行目视和身体检查，以识别注射的琼脂糖基填充剂的肿块或不希望有的囊袋。
8.根据权利要求1所述的试剂盒，其中，所述去除不需要的所述填充剂的注入的说明还包括在注射所述琼脂糖基填充剂之前，至少在一个注射器中注入生理盐水的说明。
9.一种用于进行皮肤填充手术的试剂盒，包括：
iii)填充剂容器，含有标有流体体积的琼脂糖基填充剂；以及
iv)填充剂分散容器，含有标有流体体积的生理盐水；其中，所述填充剂容器和填充剂分散容器都可与注射针头连接，所述填充剂分散容器标记的流体体积与所述填充剂容器标记的流体体积的比例在1:2～2:1范围内。
10.根据权利要求9所述的试剂盒，其中，所述填充剂容器的流体体积在约0.7mL至约3mL之间。
11.根据权利要求9所述的试剂盒，还包括第二填充剂分散容器，所述第二填充剂分散容器含有标有流体体积的生理盐水，所述第二填充剂分散容器与所述填充剂分散容器相当。
12.根据权利要求9所述的试剂盒，其中，所述琼脂糖基填充剂是一种生物相容性凝胶，包括约1％至4％的琼脂糖。
13.根据权利要求12所述的试剂盒，其中，所述琼脂糖基填充剂包括约1％至2％的琼脂糖。
14.根据权利要求12所述的试剂盒，其中，所述琼脂糖基填充剂还包括0.1％至0.6％的透明质酸。
15.根据权利要求14所述的试剂盒，其中，所述琼脂糖基填充剂包括约2％至4％的琼脂糖和0.3％至0.6％的透明质酸。
16.根据权利要求15所述的试剂盒，其中，所述琼脂糖基填充剂包括约3.5％的琼脂糖和约0.4％的透明质酸。
17.根据权利要求9所述的试剂盒，还包括加热器，所述加热器控制所述填充剂分散容器的加热，使所述填充剂分散容器达到基本人体的体温。
18.根据权利要求9所述的试剂盒，还包括一组说明，用于在注射填充剂容器后1分钟至15天内，对患者进行目视和身体检查，以识别注射的琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。
19.根据权利要求18所述的试剂盒，其中，所述一组说明包括：在注射填充剂容器后1分钟至30分钟内，对患者进行目视和身体检查，以识别注射的琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。
20.根据权利要求18所述的试剂盒，其中，还包括在注射琼脂糖基填料导致的肿块或不希望有的囊袋的位置注射所述填充剂分散容器，以及按摩所述位置以消除注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋的说明。
21.根据权利要求9所述的试剂盒，还包括一组说明，用于将所述填充剂分散容器内的生理盐水加热至近似人体体温。
22.根据权利要求9所述的试剂盒，其中，所述填充剂容器和所述填充剂分散容器具有基本相同的标记流体体积。
23.根据权利要求9所述的试剂盒，还包括三个或更多个填充剂分散容器，每个所述填充剂分散容器含有标记流体体积的生理盐水。
24.一种分散患者体内注射的琼脂糖基填充剂的方法，该方法包括：
识别患者皮肤下注射的琼脂糖基填充剂的肿块或不希望有的囊袋；
在患者的肿块或不希望有的囊袋的位置，向患者注射第一容器的生理盐水，注射量在约0.7mL至约5mL之间；
在注射后按摩所述位置，以消除注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋。
25.根据权利要求24的方法，还包括：注射前将所述生理盐水加热至近似体温。
26.根据权利要求24的方法，还包括：在注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋的位置向患者注射第二容器的生理盐水，注射量在约0.7mL至约5mL之间。
27.根据权利要求26的方法，其中，在注射第一容器生理盐水后进行第一步按摩，注射第二容器生理盐水后进行第二步按摩。
28.根据权利要求26的方法，还包括：在注射琼脂糖基填充剂的肿块或不希望的囊袋的位置，向患者注射第三容器的生理盐水，注射量在约0.7mL至约5mL之间。
29.根据权利要求24的方法，其中，注射的所述琼脂糖基填充剂是在识别步骤之前15天或更短时间内注射到患者体内。
30.根据权利要求24的方法，其中，所述第一容器中含有的生理盐水的流体体积基本上等于注射的所述琼脂糖基填充剂的流体体积。
31.根据权利要求24的方法，其中，所述第一容器中含有的生理盐水的液体体积是注射的所述琼脂糖基填充剂的液体体积的一半。
32.根据权利要求24的方法，其中，所述第一容器中含有的生理盐水的液体体积是注射的所述琼脂糖基填充剂的液体体积的两倍。
33.一种分散患者体内注射的琼脂糖基填充剂的方法，其中，患者的皮肤下存在琼脂糖基填充剂的肿块或不希望有的囊袋，该方法包括：
将第一容器中的生理盐水以约0.7mL至约5mL的量注射到患者因注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋的位置。
34.根据权利要求33的方法，其中，所述琼脂糖基填充剂是生物相容性凝胶，包括约1％至4％的琼脂糖。
35.根据权利要求34的方法，其中，所述琼脂糖基填充剂包括约1％至2％的琼脂糖。
36.根据权利要求34的方法，其中，所述琼脂糖基填充剂还包括0.1％至0.6％的透明质酸。
37.根据权利要求36的方法，其中，所述琼脂糖基填充剂包括约2％至4％的琼脂糖和0.3％至0.6％的透明质酸。
38.根据权利要求33的方法，还包括：注射前加热生理盐水至近似体温。
39.根据权利要求33的方法，还包括：将第二容器中的生理盐水以约0.7mL至约5mL的量注射到患者因注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋的位置。
40.根据权利要求39的方法，还包括：将第三容器中的生理盐水以约0.7mL至约5mL的量注射到患者因注射琼脂糖基填充剂导致的肿块或不希望有的囊袋的位置。
41.根据权利要求33的方法，其中，注射的所述琼脂糖基填充剂是在识别步骤之前15天或更短时间内注射到患者体内。
42.根据权利要求33的方法，其中，所述第一容器中含有的生理盐水的流体体积基本上等于注入的所述琼脂糖基填充剂的流体体积。
43.根据权利要求33的方法，其中，所述第一容器中含有的生理盐水的流体体积是注入的所述琼脂糖基填充剂流体体积的一半。
44.根据权利要求33的方法，其中，所述第一容器中含有的生理盐水的流体体积是注射的所述琼脂糖基填料流体体积的两倍。
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