CN116042802A - 用于检测扩张型心肌病lama4致病基因新位点的试剂及其应用 - Google Patents

用于检测扩张型心肌病lama4致病基因新位点的试剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及基因检测技术领域，具体涉及用于检测扩张型心肌病LAMA4致病基因新位点的试剂，所述试剂包括引物SEQ ID NO:5至SEQ ID NO:6；与野生型LAMA4基因的参考序列相比，所述LAMA4致病基因第2862至2869位缺失；或与野生型LAMA4基因的参考序列相比，所述LAMA4致病基因第2888位缺失。本发明还提供上述试剂在制备检测试剂盒中的应用。本发明提供的扩张型心肌病试剂盒能够将携带LAMA4致病基因c.2862_2869del或c.2888del杂合错义的患者和正常人群区分开，可以作为临床辅助诊断的生物标志物，明确变异致病性，提前干预恶性事件的发生；检测该变异的携带者，为受试者提供优生优育指导和遗传咨询，减少患儿出生，对扩张型心肌病的早期诊断，或者辅助临床判断具有重要意义。

Description

用于检测扩张型心肌病LAMA4致病基因新位点的试剂及其应用
技术领域
本发明涉及基因检测技术领域，尤其涉及用于检测扩张型心肌病LAMA4致病基因新位点的试剂及其应用。
背景技术
扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是一类以心脏左心室或双心室扩张、收缩功能不全为主要特征的心肌疾病。早期可仅表现为心脏扩大及收缩功能降低，后期往往出现慢性心力衰竭，是导致心力衰竭的重要原因之一。病程中常伴发心律失常、血栓栓塞，甚至SCD等并发症，预后不佳。DCM发病无明显地域差异，发病率随着年龄增加而升高，儿童发病者较罕见。患病率为(19～36.5)/10万不等。
DCM致病基因主要编码细胞结构及功能相关蛋白。前者绝大多数为肌节蛋白相关编码基因，也包括心肌细胞Z带、细胞核、细胞骨架及连接相关蛋白的编码基因；后者见于转录因子以及离子通道等细胞功能相关蛋白编码基因。遗传方式以常染色体显性遗传多见。LAMA4基因编码-链亚型层粘连蛋白，是细胞外基质糖蛋白的一个家族，是基底膜的主要非胶原成分，参与多种生物过程，包括细胞粘附、分化、迁移、信号传导、神经突生长和转移。
基因检测对于患者临床诊断、危险分层、治疗及患者家属的早期预警非常重要，目前已发现扩张型心肌病LAMA4致病基因的许多突变位点，但是在前人的研究基础上，进一步发现新的LAMA4基因突变将有助于进一步研究扩张型心肌病，对扩张型心肌病的早期诊断，或者辅助临床诊断具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对上述缺陷，提供用于检测扩张型心肌病LAMA4致病基因新位点的试剂及其应用。
本发明目的在于提供：用于检测扩张型心肌病LAMA4致病基因新位点的试剂，所述试剂包括引物SEQ ID NO:5至SEQ ID NO:6；与野生型LAMA4基因的参考序列相比，所述LAMA4致病基因第2862至2869位缺失，编码核苷酸序列为SEQ ID NO:1，编码蛋白的氨基酸序列为SEQ ID NO:2；或与野生型LAMA4基因的参考序列相比，所述LAMA4致病基因第2888位缺失，编码核苷酸序列为SEQ ID NO:3，编码蛋白的氨基酸序列为SEQ ID NO:4。
本发明经过大量试验、研究和分析成功地筛选出LAMA4致病基因新位点，并利用LAMA4致病基因新位点开发出能够用于快速、灵敏、有效的检测LAMA4致病基因新位点的检测试剂盒。LAMA4致病基因新位点具体信息见下表：
Figure BDA0003891224080000021
本发明有益效果在于：本发明公开的LAMA4致病基因新位点可以作为临床辅助诊断扩张型心肌病的生物标志物，对扩张型心肌病的早期诊断，或者辅助临床判断具有重要意义；基于用于检测扩张型心肌病LAMA4致病基因新位点的试剂及其应用开发的检测试剂盒，能够将携带LAMA c.2862_2869del或LAMA c.2888del杂合错义突变的患者和正常人群区分开，为受试者提供优生优育指导和遗传咨询，减少患儿出生。
附图说明
图1为实施例1中携带LAMA4 c.2862_2869del杂合错义突变患者的Sanger测序图；
图2为实施例1中携带LAMA4 c.2888del杂合错义突变患者的Sanger测序图；
图3为实施例2中携带LAMA4 c.2862_2869del先证者的家系图；
图4为实施例2中携带LAMA4 c.2888del先证者的家系图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明，但并不因此而限制本发明。
下述实施例中的实验方法，如无特别说明，均为常规方法。下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
试剂来源：PCR预混液：2×Taq MasterMix(Dye)，购自江苏康为世纪生物科技有限公司，货号：l01037/70335；包含如下成分：Taq DNA Polymerase、PCR Buffer、Mg2+、dNTPs、PCR稳定剂和增强剂等常规PCR所需要的组分。Agencourt AMPure XP磁珠：购自贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司，货号：311303。扩增用引物均委托生工生物工程(上海)股份有限公司合成。RNase-Free H2O：购自北京索莱宝科技有限公司。磁珠法全血基因组DNA提取试剂盒：购自江苏百世诺医疗科技有限公司，批号：20031886-01C。
实施例1：验证实验
(1)LAMA4 c.2862_2869del验证实验
在临床诊断为扩张型心肌病患者(女，43岁)及其家属自愿签署知情同意书的前提下，采集2-4mL人类全血EDTA抗凝样本，-80℃保存，建立病历资料库，详细记录患者病情、家系情况等资料。本研究已得到本单位伦理委员会批准。
S1、提取基因组DNA：对患者的全血EDTA抗凝样本进行全基因组DNA的提取，采用江苏百世诺医疗科技有限公司磁珠法全血基因组DNA提取试剂盒，操作步骤按照产品说明书进行。对DNA的浓度和纯度进行检测，作为PCR扩增的模板DNA。
S2、准备PCR反应体系：该PCR反应体系用于扩增包含目的基因位点在内的一段DNA序列，其组成为：PCR预混液25μL、正向引物(10μM)2μL、反向引物(10μM)2μL、模板DNA＜1000ng，加RNase-Free H2O补至50μL。所用的正、反向引物信息如下：
正向引物(LAMA4-E21F，SEQ ID NO:5)：5'AAAGTCATTTCTAAATCACGA 3'；反向引物(LAMA4-E21R，SEQ ID NO:6)：5'CCCCAAGTCATTATAGGTT 3'。长度：478bp。
S3、将反应体系混合，在PCR仪上进行目的基因片段的扩增反应，扩增程序为：95℃预变性2min；94℃变性30s，57℃退火30s，72℃延伸30s，共35循环。73℃终延伸90s。
S4、取2μL的PCR产物，使用1.5％的琼脂糖凝胶电泳检测PCR产物，选用1000bpMarker作为参考，检测验证扩增产物为预期的大小。
S5、PCR产物检测后，使用Agencourt AMPure XP磁珠对PCR产物进行纯化，纯化步骤按照产品说明书进行，具体步骤如下：(1)涡旋振荡磁珠30s，使其彻底混匀为均一溶液。(2)向1.5mL的离心管中加入待纯化的PCR产物，然后加入2倍样品体积的磁珠溶液。涡旋振荡混匀后，室温下在1400rpm的Thermomixer上振荡5min。(3)将上一步的离心管放于磁力架上约1min，直至磁珠完全吸附。(4)保持离心管固定于磁力架上，弃去溶液，期间避免接触磁珠。(5)向上一步的离心管中加入500μL Buffer PW后，将离心管从磁力架上取下，涡旋振荡10s后将离心管重新放回磁力架，静置1min，待磁珠完全吸附于离心管侧壁后彻底弃去漂洗液。(6)重复步骤(5)。(7)保持离心管固定于磁力架上静置10min，使乙醇完全挥发干净。(8)将离心管从磁力架上取下，加入20-100μLBuffer EB，涡旋振荡将磁珠重悬于洗脱液中后将离心管放于65℃、1400rpm的Thermomixer上振荡洗脱5min。(9)将离心管放于磁力架上约1min，直至磁珠完全吸附。(10)将洗脱液转移至一个新的1.5mL离心管中，此时，可弃去磁珠。
S6、使用AppliedBiosystems 3500Dx系列基因分析仪对扩增产物进行Sanger测序。
S7、测序结果进行生物信息学分析，将测序结果和在NCBI(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)中获取的野生型LAMA4基因序列在软件Chromas中进行序列比对，确定检测位点是否发生变异。
S8、基因变异论证：患者检测到LAMA4 c.2862_2869del杂合错义变异，Sanger测序结果如图1所示，与野生型LAMA4基因的参考序列相比，LAMA4致病基因第2862至2869位缺失，编码核苷酸序列为SEQ ID NO:1，编码蛋白的氨基酸序列为SEQ ID NO:2。查询人群频率数据库发现该变异为罕见变异：
千人基因组(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/tools/1000genomes/)：无。ClinVar(https://www.snpedia.com/index.php/ClinVar)：无。ESP6500(https://esp.gs.washington.edu/drupal/)：无。ExAC(http://exac.hms.harvard.edu/)：无。HGMD(http://www.hgmd.c.ac.uk/ac/index.php)：无。
根据现有证据：该变异为扩张型心肌病的高度可疑致病突变。
(2)LAMA4 c.2888del验证实验
在临床诊断为扩张型心肌病患者(男，61岁)及其家属自愿签署知情同意书的前提下，寄送5-10mL人类全血EDTA抗凝样本，建立病历资料库，详细记录患者病情、家系情况等资料。采用实施例1的S1-S6方法检测该扩张型心肌病患者，将测序结果和在NCBI(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)中获取的野生型LAMA4基因序列在软件Chromas中进行序列比对，确定检测位点是否发生变异。患者检测到LAMA4 c.2888del杂合错义变异，Sanger测序结果如图2所示，与野生型LAMA4基因的参考序列相比，LAMA4致病基因第2888位缺失，编码核苷酸序列为SEQ ID NO:3，编码蛋白的氨基酸序列为SEQ ID NO:4。查询人群频率数据库发现该变异为罕见变异：
千人基因组(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/tools/1000genomes/)：无。ClinVar(https://www.snpedia.com/index.php/ClinVar)：无。ESP6500(https://esp.gs.washington.edu/drupal/)：无。ExAC(http://exac.hms.harvard.edu/)：无。HGMD(http://www.hgmd.c.ac.uk/ac/index.php)：无。
根据现有证据：该变异为罕见变异、该变异可能会使蛋白截短表达，该变异为高度可疑致病突变。
实施例2：无关样本验证实验
(1)招募500名扩张型心肌病患者及500名未患有扩张型心肌病的健康人群。使用实施例1中的方法扩增该先证者家系每个成员以及健康人群的LAMA4 c.2862_2869del，扩增完成后进行Sanger测序后进行分析。基于样本信息保密，现公开部分样本信息。样本可公开信息：(1)扩张型心肌病家系；国别/地区：中国/江苏；家系成员男女比例：1﹕1；家系成员年龄分布：15-70岁；(2)健康人群国别/地区：中国/江苏；健康人群男女比例：1﹕1；健康人群年龄分布：15-70岁。
在一个扩张型心肌病的家系(家系图如图3所示)的患病成员中检测到LAMA4c.2862_2869del杂合错义变异；而家系内非患病成员及500名未患有扩张型心肌病的健康人群未见该位点的突变。
(2)招募500名扩张型心肌病患者及500名未患有扩张型心肌病的健康人群。使用实施例1中的方法扩增该先证者家系的每个成员以及健康人群的LAMA4 c.2888del，扩增完成后进行Sanger测序后进行分析。基于样本信息保密，现公开部分样本信息。样本可公开信息：(1)扩张型心肌病家系；国别/地区：中国/上海；家系成员男女比例：1﹕1；家系成员年龄分布：20-55岁；(2)健康人群国别/地区：中国/北京；健康人群男女比例：1﹕1；健康人群年龄分布：12-55岁。
在一个扩张型心肌病的家系(家系图如图4所示)的患病成员中检测到LAMA4c.2888del杂合错义变异；而家系内非患病成员及500名未患有扩张型心肌病的健康人群未见该位点的突变。
实施例3：检测试剂盒
1.组成：
表2组成
Figure BDA0003891224080000051
2.使用方法：(1)基因组DNA提取：使用DNA提取试剂盒提取外周血液样本基因组DNA。(2)PCR扩增：采用上述的试剂盒进行PCR扩增，反应体系和反应条件参照实施例1。(3)对PCR扩增产物进行纯化。(4)对纯化的PCR扩增产物进行Sanger测序。(5)分析测序结果，比对是否有LAMA4c.2862_2869del或LAMA4 c.2888del杂合错义变异。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (3)

1.用于检测扩张型心肌病LAMA4致病基因新位点的试剂，其特征在于，所述试剂包括引物SEQ ID NO:5至SEQ ID NO:6；与野生型LAMA4基因的参考序列相比，所述LAMA4致病基因第2862至2869位缺失，编码核苷酸序列为SEQ ID NO:1；或与野生型LAMA4基因的参考序列相比，所述LAMA4致病基因第2888位缺失，编码核苷酸序列为SEQ ID NO:3。
2.根据权利要求1所述的用于检测扩张型心肌病LAMA4致病基因新位点的试剂，其特征在于，所述LAMA4致病基因编码蛋白的氨基酸序列为SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4。
3.根据权利要求1或2所述的用于检测扩张型心肌病LAMA4致病基因新位点的试剂在制备检测试剂盒中的应用，其特征在于，所述检测试剂盒包括PCR预混液、阴性对照试剂和阳性对照试剂。
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