CN116024327A - 用于检测肥厚型心肌病myh7致病基因的试剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及基因检测技术领域，具体涉及了用于检测肥厚型心肌病MYH7致病基因的试剂及其应用，与野生型MYH7基因的参考序列相比，所述MYH7致病基因的第1516位的碱基A突变为碱基G。本发明提供的肥厚型心肌病试剂盒能够将携带MYH7致病基因的患者和正常人群区分开，可以作为临床辅助诊断的生物标志物，明确变异致病性，提前干预恶性事件的发生；检测该变异的携带者，为受试者提供优生优育指导和遗传咨询，减少患儿出生，对肥厚型心肌病的早期诊断，或者辅助临床判断具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及基因检测技术领域，尤其涉及用于检测肥厚型心肌病MYH7致病基因的试剂及其应用。
背景技术
肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是最常见的遗传性心肌病，就诊量呈逐年上升趋势，在世界范围内的人群发病率约为0.2％，患者年死亡率约为1％。肥厚型心肌病患者的心肌形态学特征和临床表现各不相同，从无症状到猝死、心力衰竭均有发生，是青少年和运动员心源性猝死(Sudden cardiac death,SCD)的最常见原因。肥厚型心肌病的临床表现异质性与基因型、环境因素等相关。
肌节蛋白(MYH7)基因编码的β肌球蛋白重链(β-MyHC)高度保守，是肌节粗肌丝的重要组成部分，在心肌的能量供应产生中具有重要的作用。MYH7突变引起的HCM占35～50％。MYH7突变主要位于肌球蛋白头部，可能会影响到肌动蛋白、调节轻链及ATP的结合。迄今已报道与HCM相关的MYH7基因的突变位点超过180个。
基因检测对于患者临床诊断、危险分层、治疗及患者家属的早期预警非常重要，目前已发现MYH7致病基因的许多突变位点，进一步发现MYH7基因的新突变对于肥厚型心肌病的早期诊断，或者辅助临床诊断具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对上述缺陷，提供用于检测肥厚型心肌病MYH7致病基因的试剂及其应用。
本发明目的在于提供：用于检测肥厚型心肌病MYH7致病基因的试剂，所述引物序列为SEQ ID NO:3至SEQ ID NO:4，与野生型MYH7基因的参考序列SEQ ID NO:5相比，所述MYH7致病基因的第1516位的碱基A突变为碱基G，编码核苷酸序列为SEQ ID NO:1；与野生型MYH7基因的编码蛋白的氨基酸序列SEQ ID NO:6相比，所述MYH7致病基因编码蛋白的氨基酸序列为SEQ ID NO:2。
本发明还提供上述用于检测肥厚型心肌病MYH7致病基因的试剂在制备检测试剂盒中的应用，所述检测试剂盒包括PCR预混液、阴性对照试剂和阳性对照试剂。
本发明经过大量试验、研究和分析成功地筛选出MYH7致病基因，并利用MYH7致病基因开发出能够用于快速、灵敏、有效的检测MYH7致病基因的检测试剂盒。MYH7致病基因具体信息见下表：
本发明有益效果在于：本发明公开的MYH7致病基因可以作为临床辅助诊断肥厚型心肌病的生物标志物，对肥厚型心肌病的早期诊断，或者辅助临床判断具有重要意义；基于用于检测肥厚型心肌病MYH7致病基因的试剂开发的检测试剂盒，能够将携带MYH7致病基因c.1516A>G杂合错义突变的患者和正常人群区分开，为受试者提供优生优育指导和遗传咨询，减少患儿出生。
附图说明
图1为实施例1中MYH7c.1516A>G验证实验患者Sanger测序图；
图2为实施例2中携带MYH7c.1516A>G先证者的家系图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明，但并不因此而限制本发明。
下述实施例中的实验方法，如无特别说明，均为常规方法。下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
试剂来源：PCR Mix：2×Taq MasterMix(Dye)，购自江苏康为世纪生物科技有限公司，货号：l01037/70335；包含如下成分：Taq DNA Polymerase、PCR Buffer、Mg2+、dNTPs、PCR稳定剂和增强剂等常规PCR所需要的组分。Agencourt AMPure XP磁珠：购自贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司，货号：311303。扩增用引物均委托生工生物工程(上海)股份有限公司合成。RNase-Free H2O：购自北京索莱宝科技有限公司。磁珠法全血基因组DNA提取试剂盒：购自江苏百世诺医疗科技有限公司，批号：20031886-01C。
实施例1：MYH7c.1516A>G验证实验
在临床诊断为肥厚型心肌病患者(女，52岁)及其家属自愿签署知情同意书的前提下，寄送5-10mL人类全血EDTA抗凝样本，建立病历资料库，详细记录患者病情、家系情况等资料。本研究已得到本单位伦理委员会批准。
S1、提取基因组DNA：对患者的人类全血EDTA抗凝样本进行全基因组DNA的提取，采用江苏百世诺医疗科技有限公司磁珠法全血基因组DNA提取试剂盒，操作步骤按照产品说明书进行。对DNA的浓度和纯度进行检测，作为PCR扩增的模板DNA。
S2、准备PCR反应体系：该PCR反应体系用于扩增包含目的基因位点在内的一段DNA序列，其组成为：PCR Mix 25μL、正向引物(10μM)2μL、反向引物(10μM)2μL、模板DNA＜1000ng，加RNase-Free H2O补至50μL。所用的正、反向引物信息如下：
正向引物(MYH7-E15F，SEQ ID NO:3)：5'CCTCCTTCACTGCCTTGACA 3'；反向引物(MYH7-E15R，SEQ ID NO:4)：5'CTCAGCACAACATAGGCTCT 3'。长度：453bp。
S3、将反应体系混合，在PCR仪上进行目的基因片段的扩增反应，扩增程序为：95℃预变性2min；94℃变性30s，57℃退火30s，72℃延伸30s，共35循环。75℃终延伸1min。
S4、取2μL的PCR产物，使用1.5％的琼脂糖凝胶电泳检测PCR产物，选用1000bpMarker作为参考，检测验证扩增产物为预期的大小。
S5、PCR产物检测后，使用Agencourt AMPure XP磁珠对PCR产物进行纯化，纯化步骤按照产品说明书进行，具体步骤如下：(1)涡旋振荡磁珠30s，使其彻底混匀为均一溶液。(2)向1.5mL的离心管中加入待纯化的PCR产物，然后加入2倍样品体积的磁珠溶液。涡旋振荡混匀后，室温下在1400rpm的Thermomixer上振荡5min。(3)将上一步的离心管放于磁力架上约1min，直至磁珠完全吸附。(4)保持离心管固定于磁力架上，弃去溶液，期间避免接触磁珠。(5)向上一步的离心管中加入500μL Buffer PW后，将离心管从磁力架上取下，涡旋振荡10s后将离心管重新放回磁力架，静置1min，待磁珠完全吸附于离心管侧壁后彻底弃去漂洗液。(6)重复步骤(5)。(7)保持离心管固定于磁力架上静置10min，使乙醇完全挥发干净。(8)将离心管从磁力架上取下，加入20-100μL Buffer EB，涡旋振荡将磁珠重悬于洗脱液中后将离心管放于65℃、1400rpm的Thermomixer上振荡洗脱5min。(9)将离心管放于磁力架上约1min，直至磁珠完全吸附。(10)将洗脱液转移至一个新的1.5mL离心管中，此时，可弃去磁珠。
S6、使用AppliedBiosystems 3500Dx系列基因分析仪对扩增产物进行Sanger测序。
S7、测序结果进行生物信息学分析，将测序结果和在NCBI(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)中获取的野生型MYH7基因序列(SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6)在软件Chromas中进行序列比对，确定检测位点是否发生变异。
S8、基因变异论证：检测到患者MYH7c.1516A>G(MYH7:p.Ile506Val het)杂合错义变异，Sanger测序结果如图1所示，与野生型MYH7基因的参考序列SEQ ID NO:5相比，MYH7致病基因的第1516位的碱基A突变为碱基G，编码核苷酸序列为SEQ ID NO:1；与野生型MYH7基因的编码蛋白的氨基酸序列SEQ ID NO:6相比，MYH7致病基因编码蛋白的氨基酸序列为SEQID NO:2。查询人群频率数据库发现该变异为罕见变异：
检索千人基因组(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/tools/1000genomes/)：无。ClinVar(https://www.snpedia.com/index.php/ClinVar)：无。ESP6500(https://esp.gs.washington.edu/drupal/)：无。ExAC(http://exac.hms.harvard.edu/)：无。HGMD(http://www.hgmd.c.ac.uk/ac/index.php)：无。根据现有证据证明：该变异为肥厚型心肌病的高度可疑致病突变。
实施例2：无关样本验证实验
招募360名肥厚型心肌病患者、1100名未患有肥厚型心肌病的健康人群。使用实施例1中的方法扩增360名肥厚型心肌病患者及其家系、1100名健康人群的MYH7c.1516A>G，扩增完成后进行Sanger测序后进行分析。基于样本信息保密，现公开部分样本信息。样本可公开信息：(1)肥厚型心肌病家系；国别/地区：中国/北京；家系成员男女比例：1﹕1；家系成员年龄分布：10-55岁；(2)健康人群国别/地区：中国/北京；健康人群男女比例：1﹕1；健康人群年龄分布：12-55岁。
检测到的一个肥厚型心肌病家系中患病成员均携带c.1516A>G杂合错义变异，家系图如图2所示；而家系内非患病成员和正常健康人群未见前述任一位点的突变。
实施例3：检测试剂盒
1.组成：
表2组成
2.使用方法：(1)基因组DNA提取：使用DNA提取试剂盒提取外周血液样本基因组DNA。(2)PCR扩增：采用上述的试剂盒进行PCR扩增，反应体系和反应条件参照实施例1。(3)对PCR扩增产物进行纯化。(4)对纯化的PCR扩增产物进行Sanger测序。(5)分析测序结果，比对是否有MYH7c.1516A>G杂合错义变异。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (3)
1.用于检测肥厚型心肌病MYH7致病基因的试剂，其特征在于，所述试剂包括引物SEQID NO:3至SEQ ID NO:4；与野生型MYH7基因的参考序列相比，所述MYH7致病基因的第1516位的碱基A突变为碱基G，编码核苷酸序列为SEQ ID NO:1。
2.根据权利要求1所述的用于检测肥厚型心肌病MYH7致病基因的试剂，其特征在于，所述MYH7致病基因编码蛋白的氨基酸序列为SEQ ID NO:2。
3.根据权利要求1或2所述的用于检测肥厚型心肌病MYH7致病基因的试剂在制备检测试剂盒中的应用，其特征在于，所述检测试剂盒包括PCR预混液、阴性对照试剂和阳性对照试剂。
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