CN116041286A - 3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 - Google Patents

3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 Download PDF

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宋丰奎
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Abstract

本发明公开了一种3,3‑二氟‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)二氢呋喃‑2(3H)‑酮的制备方法，包括如下步骤：将2‑羟基‑3‑氧代戊二酸加入到第一溶剂中，加入缩合剂，制得3,5‑二氧代四氢呋喃‑2‑羧酸；将3,5‑二氧代四氢呋喃‑2‑羧酸和2‑溴‑2,2‑二氟乙酸乙酯加入到第二溶剂中，再加入碱，反应制得4,4‑二氟‑3,5‑二氧代四氢呋喃‑2‑羧酸；将4,4‑二氟‑3,5‑二氧代四氢呋喃‑2‑羧酸加入到第三溶剂中，经还原剂还原，制得3,3‑二氟‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)二氢呋喃‑2(3H)‑酮。本发明工艺简单、易操作、环保无污染、易于工业规模化生产，且反应条件温和，转化率高，产品质量好。

Description

3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及了一种3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法。
背景技术
3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮是合成吉西他滨的中间体，吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，已在多国获批上市，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。吉西他滨毒性较低，作用机制新颖，是一个很有前途的联合化疗药物，可以显著延长癌症病人生存周期，提高病人生存质量。
3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮现有公开的制备方法多采用R-甘油醛缩丙酮为起始原料，先与二氟溴乙酸乙酯反应制得R型2,2-二氟-3-羟基-3-(2,2-二甲基氧-4-基)丙酸酯，再水解得到3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮，其中R-甘油醛缩丙酮多为D-甘露醇合成而来，路线长且收率极低，原料大量浪费，导致成本过高，使得产品缺少市场竞争力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，以解决上述背景技术中所提出的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，包括如下步骤：
S1)将2-羟基-3-氧代戊二酸加入到第一溶剂中，加入缩合剂，制得3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸；
S2)将3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯加入到第二溶剂中，再加入碱，反应制得4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸；
S3)将4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸加入到第三溶剂中，经还原剂还原，制得3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮。
作为进一步的优化，S1中缩合剂为CDI、DCC、MNBA、2,2’-吡啶二硫化物中的一种或多种，其与2-羟基-3-氧代戊二酸的摩尔比为(1-1.5):1，优选为1.1:1。
作为进一步的优化，S1中的第一溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、DMSO、乙酸乙酯中的一种或多种，优选二氯甲烷，其与2-羟基-3-氧代戊二酸的重量比为(1-10):1，可选择10:1。
作为进一步的优化，S2中的2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯与3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的摩尔比为(0.8-1.2):1，可选择1:1。
作为进一步的优化，S2中的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或多种，其与3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的摩尔比为(1-1.5):1，可选择1:1。
作为进一步的优化，S2中的第二溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、DMF、乙酸乙酯中的一种或多种，优选为甲苯或DMF，其与3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的重量比为(1-10):1，可选择10:1。
作为进一步的优化，S3中的第三溶剂为甲醇或乙醇，其与4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的重量比为(1-10):1，可选择10:1。
作为进一步的优化，S3中的还原剂为硼氢化钠-碘，硼氢化钠与4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的摩尔比为(2-3):1，可选择2:1；碘与4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的摩尔比为(0.9-1.2):1，可选择1:1。
本发明的制备流程如下所示：
Figure BDA0004015874380000031
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1.本发明工艺简单、易操作、环保无污染、操作安全、易于工业规模化生产；
2.本发明反应条件温和，转化率高，产品质量好。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
一种3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，包括如下步骤：
S1)在2L的三口瓶中加入162g 2-羟基-3-氧代戊二酸和1.6kg二氯甲烷，降温至0℃，控温缓慢加入178g CDI，加完升温至25℃反应2h，检测反应结束，将反应液加入水中，分层，有机相再用水洗2次，干燥，蒸干得136.8g 3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸；
S2)在2L的三口瓶中加入136.8g 3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸、192.7g 2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯溶清、1.3kg甲苯和100.6g碳酸钠，加完升温至80℃，保温反应10h，反应完毕，再升温至110℃剧烈回流10h，检测中间体消失，反应结束，将反应液降温至25℃，过滤反应液，滤液加入1L水，分层，水相再用500mL甲苯萃取一次，合并有机相，用2L水洗两次，饱和食盐水洗一次，浓缩至干，得到140.2g 4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸，HPLC测定为98.8％；
S3)在2L三口瓶中加入140.2g 4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸和1.4kg甲醇，控温25℃，分批缓慢加入58.9g硼氢化钠，加完后等待气泡全部消失，再分批加入197.6g碘，加完反应6h，检测反应结束，用10％盐酸调节pH至中性，低温拉干甲醇，用EA萃取水相，有机层用水洗2次，饱和食盐水洗一次，干燥，蒸干，得到113.9g3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮，HPLC测定为98.7％。
实施例2
一种3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，包括如下步骤：
S1)在2L的三口瓶中加入162g 2-羟基-3-氧代戊二酸和1.6kg二氯甲烷，降温至0℃，控温缓慢加入226.9g DCC，加完升温至25℃反应2h，检测反应结束，将反应液加入水中，分层，有机相再用水洗2次，LC检测DCU无残留，干燥，蒸干得134.3g 3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸；
S2)在2L的三口瓶中加入134.3g 3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸、189.1g 2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯溶清、1.3kg甲苯和128.6g碳酸钾，加完升温至80℃，保温反应10h，反应完毕，再升温至110℃剧烈回流10h，检测中间体消失，反应结束，将反应液降温至25℃，过滤反应液，滤液加入1L水，分层，水相再用500mL甲苯萃取一次，合并有机相，用2L水洗两次，饱和食盐水洗一次，浓缩至干，得到137.5g 4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸，HPLC测定为99％。
S3)在2L三口瓶中加入137.5g 4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸和1.4kg甲醇，控温25℃，分批缓慢加入57.8g硼氢化钠，加完后等待气泡全部消失，再分批加入192.3g碘，加完反应6h，检测反应结束，用10％盐酸调节pH至中性，低温拉干甲醇，用EA萃取水相，有机层用水洗2次，饱和食盐水洗一次，干燥，蒸干，得到111.7g3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮，HPLC测定为99.3％。
实施例3
一种3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，包括如下步骤：
S1)在2L的三口瓶中加入162g 2-羟基-3-氧代戊二酸和1.6kg二氯甲烷，降温至0℃，控温缓慢加入242.3g 2,2’-吡啶二硫化物，加完升温至25℃反应2h，检测反应结束，将反应液加入水中，分层，有机相再用水洗2次，干燥，蒸干得137.2g 3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸；
S2)在2L的三口瓶中加入137.2g 3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸、193.2g 2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯溶清、1.3kg甲苯和131.2g碳酸钾，加完升温至80℃，保温反应10h，反应完毕，再升温至110℃剧烈回流10h，检测中间体消失，反应结束，将反应液降温至25℃，过滤反应液，滤液加入1L水，分层，水相再用500mL甲苯萃取一次，合并有机相，用2L水洗两次，饱和食盐水洗一次，浓缩至干，得到136.1g 4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸，HPLC测定为99％；
S3)在2L三口瓶中加入136.1g 4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸和1.4kg甲醇，控温25℃，分批缓慢加入57.2g硼氢化钠，加完后等待气泡全部消失，再分批加入190.3g碘，加完反应6h，检测反应结束，用10％盐酸调节pH至中性，低温拉干甲醇，用EA萃取水相，有机层用水洗2次，饱和食盐水洗一次，干燥，蒸干，得到118.3g3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮，HPLC测定为98.9％。
实施例4
一种3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，包括如下步骤：
S1)在2L的三口瓶中加入162g 2-羟基-3-氧代戊二酸和1.6kg二氯甲烷，降温至0℃，控温缓慢加入178.2g CDI，加完升温至25℃反应2h，检测反应结束，将反应液加入水中，分层，有机相再用水洗2次，干燥，蒸干得132.2g 3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸；
S2)在2L的三口瓶中加入132.2g 3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸、186.1g 2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯溶清、1.3kg甲苯和298.2g碳酸铯，加完升温至80℃，保温反应10h，反应完毕，再升温至110℃剧烈回流10h，检测中间体消失，反应结束，将反应液降温至25℃，过滤反应液，滤液加入1L水，分层，水相再用500mL甲苯萃取一次，合并有机相，用2L水洗两次，饱和食盐水洗一次，浓缩至干，得到132.4g 4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸，HPLC测定为98.6％；
S3)在2L三口瓶中加入136.1g 4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸和1.4kg甲醇，控温25℃，分批缓慢加入55.6g硼氢化钠，加完后等待气泡全部消失，再分批加入185.1g碘，加完反应6h，检测反应结束，用10％盐酸调节pH至中性，低温拉干甲醇，用EA萃取水相，有机层用水洗2次，饱和食盐水洗一次，干燥，蒸干，得到112.8g3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮，HPLC测定为99.1％。
通过实施例1至4可看出，本发明制备3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的方法中反应条件温和，转化率高。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (10)

1.一种3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1)将2-羟基-3-氧代戊二酸加入到第一溶剂中，加入缩合剂，制得3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸；
S2)将3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯加入到第二溶剂中，再加入碱，反应制得4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸；
S3)将4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸加入到第三溶剂中，经还原剂还原，制得3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮。
2.根据权利要求1所述的3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，S1中缩合剂为CDI、DCC、MNBA、2,2’-吡啶二硫化物中的一种或多种，其与2-羟基-3-氧代戊二酸的摩尔比为(1-1.5):1。
3.根据权利要求1或2所述的3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，S1中缩合剂与2-羟基-3-氧代戊二酸的摩尔比为1.1:1。
4.根据权利要求1所述的3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，S1中的第一溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、DMSO、乙酸乙酯中的一种或多种，其与2-羟基-3-氧代戊二酸的重量比为(1-10):1。
5.根据权利要求1所述的3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，S2中的2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯与3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的摩尔比为(0.8-1.2):1。
6.根据权利要求1或5所述的3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，S2中的2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯与3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求1所述的3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，S2中的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或多种，其与3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的摩尔比为(1-1.5):1。
8.根据权利要求1所述的3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，S2中的第二溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、DMF、乙酸乙酯中的一种或多种，其与3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的重量比为(1-10):1。
9.根据权利要求1所述的3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，S3中的第三溶剂为甲醇或乙醇，其与4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的重量比为(1-10):1。
10.根据权利要求1所述的3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法，其特征在于，S3中的还原剂为硼氢化钠-碘，硼氢化钠与4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的摩尔比为(2-3):1、碘与4,4-二氟-3,5-二氧代四氢呋喃-2-羧酸的摩尔比为(0.9-1.2):1。
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