CN116036385B - 一种自膨式编织植入物及其制备方法及包含其的血流导向系统 - Google Patents

一种自膨式编织植入物及其制备方法及包含其的血流导向系统 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种自膨式编织植入物及其制备方法及包含其的血流导向系统。自膨式编织植入物被设置具有径向的向外的支撑膨胀力，由合金金属丝编织而成，且所述管状结构的管壁具有多个孔，且所述孔的大小被设计为能够对血流方向进行导引成沿轴向流动；所述合金金属丝由内到外包括合金基底层和包覆在所述合金基底层外的氧化层；所述氧化层为所述合金金属丝的最外层；所述氧化层具有开放的纳米凹坑。本申请提供的自膨式编织植入物由表面具有纳米凹坑的合金金属丝编织而成，纳米凹坑的存在提高了内皮细胞的附着和增殖，有利于血管内皮细胞的内皮化。

Description

一种自膨式编织植入物及其制备方法及包含其的血流导向 系统
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种自膨式编织植入物及其制备方法及包含其的血流导向系统。
背景技术
血管动脉瘤(aneurysm)是由于动脉壁的病变或损伤，形成动脉壁局限性或弥漫性扩张或膨出的表现，以膨胀性、搏动性肿块为主要表现。动脉瘤可以发生在动脉系统的任何部位，包括腹主动脉瘤、脑动脉瘤、周围动脉瘤、内脏动脉瘤等。动脉瘤的壁薄并且脆弱，因此易于破裂。
针对治疗、近年来出现了将支架介入血管中的方法。被植入载瘤动脉后，一方面，这种支架可以依靠细密的网孔干扰从载瘤动脉进入瘤体的血流，使瘤体中血液淤积，形成血栓，促使动脉瘤完全闭塞，表现为“血流导向”作用；这种血流导向装置一方面具有血流导向作用，减少或阻滞进入动脉瘤的血流，以此起到缩小动脉瘤的效果，另一方面又可供血管内皮细胞攀爬，支架被内皮细胞覆盖后，将在动脉瘤颈形成永久的生物性封闭，使载瘤动脉恢复为正常血管。
通常现有血流导向装置是使用钴铬合金，或镍钛合金金属丝编织形成支架，支架基材在成型前后的金属表面会残留有厚重且有毒且生物不相容的氧化钴、氧化铬、氧化镍或其混合氧化物。所述氧化物具有显著生物毒性，会刺激组织引发炎症，阻碍新生内膜生成。同时，所述氧化物堆积后，会形成相对于支架壁厚具有显著厚度的氧化层，随金属丝相互位移等产生的外力脱落，形成不溶于水的氧化层碎片，这些碎片进入血管后会引起血栓或引起载瘤动脉狭窄，甚至导致血管狭窄，血管栓塞、瘤体破裂，将严重危害患者的生命安全。
现有技术（Park etal.Biomaterials 22：2671，2001）认为，纳米尺寸的多孔表面更有利于增强细胞和细胞基质成分的粘连降低引起邻近脉管组织的发炎，从而促进康复和/或降低慢性疼痛/发炎。通常内皮细胞在体内植入物表面的吸附聚集更有利于内皮化，内皮化是减少体内植入物排异的方向。内皮细胞在未聚集时，周围具有非常多的细长凸起，且这些凸起表面具有丰富的微绒毛，当内皮细胞聚集后，凸起变少，边缘重合，形成内皮细胞的生长。现有技术认为，纳米级尺寸的多孔表面，为内皮细胞的吸附聚集提供了更多的着力点，更有利于内皮细胞的吸附聚集，提高内皮化的效果。
现有技术形成表面多孔结构的方法有脱合金法（CN101437467），即将含有牺牲材料的物质涂覆在表面，然后通过加热或化学方法将牺牲材料脱除，获得纳米孔。这种方法的多孔结构形成于合金丝的表面，如何与合金丝牢固结合是面临的技术难题。
如何能够在编织植入物的合金金属丝的表面形成纳米级多孔结构，且不丧失合金金属丝的机械性能，同时能够降低颗粒脱落的风险，是本领域急需解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本申请目的之一是提供一种自膨式编织植入物，所述自膨式编织植入物具有管状结构，所述管状结构包括轴向和径向，且沿轴向具有近端和远端；
所述自膨式编织植入物被设置为具有足够的长度，以覆盖动脉瘤的开口，其近端和远端落在载瘤血管的直管段中；且所述自膨式编织植入物具有径向的向外的支撑膨胀力，以使所述自膨式编织植入物能够稳定存在在患者动脉瘤的开口处；所述管状结构的管壁由合金金属丝编织而成，且所述管状结构的管壁具有多个孔，且所述孔的大小被设计为能够对血流方向进行导引成沿轴向流动；
所述合金金属丝由内到外包括合金基底层和包覆在所述合金基底层外的纳米级厚的氧化层；所述氧化层为所述合金金属丝的最外层；所述氧化层表面分布有凹坑，所述凹坑的内表面呈现类半球状或类球冠状，所述凹坑的开口尺寸为纳米级别。
所述“纳米级”或“纳米级别”被解释为具有500nm以下的尺寸，更多时候是200nm以下的尺寸。
本申请提供的自膨式编织植入物具有能够覆盖动脉瘤开口的长度，同时能够对血流方向进行导引，对进入动脉瘤的血流进行阻滞，以此实现血流导向的效果。本申请提供的自膨式编织植入物由合金金属丝进行编织，所述合金金属丝最外层为氧化层，且在所述氧化层表面具有纳米级别的凹坑。
纳米级别的凹坑为内皮细胞的绒毛提供了吸附着力点，能够更好的吸附聚集内皮细胞，促进编织植入物的内皮化。同时由于所述凹坑为纳米级别，其对于微米级别的血小板细胞无法吸附，即本申请提供的编织植入物的表面能够选择性的吸附内皮细胞促进内皮化，而最大程度的避免血小板的聚集形成血栓。
此外，纳米级别的凹坑表面结构还可以为植入物表面提供相对大的表面积，为进一步形成功能性涂层提供可能性，即本申请提供的编织植入物的表面结构为进一步的表面改性提供基础。所述功能性涂层包括但不限于聚合物涂层、药物涂层等，其中所述聚合物涂层可以是磷酰胆碱等生物相容涂层和/或亲水涂层；所述药物涂层可以是雷帕霉素、紫杉醇和/或抗体涂层等等。功能性涂层被期望能够减少植入物植入血管后带来的不良反应。
优选地，所述自膨式编织植入物膨胀至标称直径75%时，所述支撑膨胀力（即径向支撑力）为0.5~4N/10mm（例如0.7N/10mm、1.4N/10mm、1.8N/10mm、2.2N/10mm、2.7N/10mm、3.4N/10mm、3.8N/10mm等），优选1~3N/10mm。
合适大小的支撑膨胀力能够使得所述自膨式编织植入物稳定且安全地存在于血管内，支撑膨胀力过大，对血管压力大，有血管破裂风险，支撑膨胀力过小，与血管结合缺少结合力，有位移风险。
优选地，所述合金金属丝的最大径向尺寸≤0.0020英寸，例如0.0018英寸、0.0015英寸、0.0013英寸、0.0010英寸、0.0008英寸、0.0005英寸、0.0003英寸等。所述合金金属丝的最大径向尺寸优选0.0004~0.0018英寸。
本申请所述的合金金属丝的截面可以是圆形，也可是椭圆形，或具有圆角的矩形，或具有圆角的梯形等。任何本领域技术人员可以获得的合金金属丝的截面形状均可用于本申请。所述合金金属丝的最大径向尺寸为所述合金金属丝的截面的最大尺寸，若截面为圆形，则最大尺寸为半径长，若截面为椭圆，则最大尺寸为长轴长等。
径向尺寸过大，不适合于内径较小的血管。所述合金金属丝的最大径向尺寸优选0.0004~0.0018英寸。在这一范围内，所述自膨式编织植入物能够在较薄的壁厚下获得较好的径向支撑力。
优选地，所述自膨式编织植入物膨胀至标称直径时，每英寸内的交叉点（PPI）为100~300个，例如120个、140个、150个、170个、190个、220个、240个、250个、270个、290个等，优选120-250个，进一步优选140-200个。
每英寸内的交叉点越多，自膨式编织植入物的编织越密度越大，金属覆盖率越大，合适的PPI与合金金属丝的尺寸决定了金属覆盖率的范围。通常认为，金属覆盖率为20％~60％时，血流导向功能更显著。
PPI在100~300范围内，合金金属丝的最大径向尺寸≤0.0020英寸，能够将金属覆盖率控制在20％~60％的范围内，以改变载瘤动脉内部血流动力学的特性，将血液导离或减少流入动脉瘤内，实现血管内血流的再导向功能，同时还能够维持穿支血管或需氧组织附近血流，降低血管组织炎症，动脉再狭窄血栓发生率。
优选地，所述凹坑的开口尺寸为100~200nm，例如110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm等。
本申请所述的凹坑的内表面呈现类半球状或类球冠状，且更多情况下，所述凹坑的内凹的形状类似于球冠状凹坑。
优选地，所述氧化层的厚度为1~10nm，例如1.2nm、1.5nm、1.7nm、2.0nm、2.2nm、2.5nm、2.8nm等。
纳米级别的多凹坑结构性表面，通过内皮细胞细长凸起的微绒毛吸附内皮细胞，而减少甚至避免对血小板细胞的吸附，实现对内皮细胞的选择性吸附，促进内皮化。而100nm~200nm范围内的凹坑尺寸和1nm~10nm范围内的氧化层使得所述凹坑更匹配内皮细胞，提高内皮细胞的吸附行为的选择性。
此外，氧化层厚度控制在10nm以下，避免了由于过厚的氧化层造成组织出现应激炎症的问题，而炎症往往会阻碍新生内膜的生长，影响内皮化。同时，过厚的氧化层在自膨式编织植入物的压缩和膨胀过程中，容易出现破裂、开裂的情况，暴露合金金属丝的合金基底，降低材料的耐腐蚀性。过厚的氧化层容易脱落，而脱落的氧化物在血液中容易激发凝血机制形成血栓，随着脱落的氧化物在血液中流动，进入周围脑组织细小动脉，容易造成急性缺血性卒中，以及继发性蛛网膜下腔出血，危及患者生命。1~10nm厚的氧化层能够适应合金金属丝的弹性形变，避免在自膨过程中出现开裂，影响使用效果，同时薄的氧化层与合金金属基底结合更强，氧化物脱落风险更低。
优选地，所述氧化层为铬氧化层。
铬氧化层被认为是一层钝化薄膜。本申请所述自膨式编织植入物的合金金属丝的外侧包覆铬氧化层，使得合金金属丝表面形成化学性质不活泼的纳米级钝化薄膜，赋予了合金金属丝防腐蚀的效果，阻碍合金由于发生氧化，腐蚀和氢脆导致的断裂，提高了其在使用过程中的稳定性。
优选地，所述氧化层更多情况下为致密的铬氧化层。致密的铬氧化层提高了合金金属丝在自膨式编织植入物的使用过程中的稳定性，即自膨式编织植入物的使用过程中，相互接触的合金金属丝会发生摩擦，而致密的氧化层能够减少甚至消除合金金属丝因为相互摩擦产生的金属颗粒，避免由此引起的二次血栓的形成。
本申请对自膨式编织植入物的合金金属丝的表面进行了合理的设计，纳米级别的凹坑结构为内皮细胞的吸附提供了附着点，同时纳米级别的氧化层（更多时候是铬氧化层），降低了氧化物脱落风险，更重要地是对于合金金属丝的机械性能（如弹性等）没有带来劣化，编织植入物能够保持足够的径向支撑性和扩张性能。
对于合金金属丝的弹性以及编织植入物的扩张性能，可以用使用所述合金金属丝编织的自膨式编织植入物的膨胀有效占比来表征，膨胀有效占比可以通过如下方法测定和表征：
将所述自膨式编织植入物置于微导管（微导管内径0.027英寸，所述自膨式编织植入物处于压缩状态）中，将所述自膨式编织植入物在与所述自膨式编织植入物的标称直径匹配的测试管中释放单位长度Y，然后测定在测试管中能够贴壁的自膨式编织植入物的长度X，则所述膨胀有效占比C=X/Y×100%。
在所述膨胀有效占比的测定方法中，单位长度Y可以根据所述自膨式编织植入物的长度选择，可以是5mm、7mm、9mm、12mm、15mm、18mm、22mm、25mm等。
膨胀有效占比越大，合金金属丝的弹性越好。本申请提供的自膨式编织植入物释放20mm时，膨胀有效占比在50%以上。
本申请目的之二是提供一种获得如目的之一所述的自膨式编织植入物的方法，所述方法包括：
（1）将合金金属原丝编织成具有轴向长度的金属网管；
（2）将所述金属网管升温进行金属富集氧化，将合金金属原丝氧化成表面具有内氧化层和外氧化层的合金金属预制丝；所述金属富集氧化的过程在500~800℃下处理10~50min，同时具有≥18℃/min的变温速率的时长至少为10min；
（3）至少去除所述合金金属预制丝的外氧化层后，获得自膨式编织植入物。
本申请提供的获得自膨式编织植入物的方法中，通过金属富集氧化可控性的在合金金属原丝外层形成内氧化层和外氧化层，在去除外氧化层后，获得表面包覆有具有纳米级别凹坑的氧化层。
所述金属富集氧化的过程选择在500~800℃下处理10~50min，在金属富集氧化后，铬元素和镍钴元素分层氧化获得内氧化层（主要是铬氧化物）和外氧化层（主要是镍钴氧化物）。
所述金属富集氧化的过程选择在500~800℃下处理10~50min，同时具有≥18℃/min的变温速率的时长至少为10min时，金属富集氧化过程不仅能够获得内氧化层（主要是铬氧化物）和外氧化层（主要是镍钴氧化物），同时能够使得内氧化层更加致密。
所述“至少去除所述合金金属预制丝的外氧化层”意指将外氧化层去除，或者同时不可避免的去除少量的内氧化层。
优选地，所述内氧化层为铬氧化层。
优选地，所述外氧化层为镍钴氧化层。
优选地，金属富集氧化步骤包括在含氧环境下进行分步氧化，具体包括：
S1：以T1为起点，在8~12℃/min升温速率下升温至T2；T1为480-500℃，T2为580~620℃；
S2：以T2为起点，在18~25℃/min升温速率下继续升温至T3；T3为720~770℃；
S3：以T3为起点，在18~25℃/min降温速率下迅速降温至T4；T4为520~560℃；
S4：在T4下进行保温8~12min。
在上述优选的金属富集氧化过程中，能够形成致密的内氧化层以及疏松多孔的外氧化层，推测原理可能是：S1步骤主要形成铬氧化层，升温速率相对较低，因此较为致密；S2步骤主要形成镍钴氧化层，升温过程中，镍钴向外迁移，升温速率较高，因此疏松多孔；S3步骤降温速率较快，疏松多孔的镍钴氧化层沿晶界会产生细小的裂缝，而氧气得以进入接触铬氧化层；S4较低温下恒温保持，S3进入的氧气与裂缝暴露的铬氧化层中的部分铬元素进一步发生氧化，形成更为致密的内氧化层（铬氧化物）。
优选地，金属富集氧化步骤中，S1步骤的氧分压为18-22kPa，S2步骤的氧分压为25-28kPa，S3步骤的氧分压为25-28kPa，S4步骤的氧分压为15-18kPa。
在上述优选方案中，氧分压越大，生成的氧化层越疏松，氧分压越小，生成的氧化层越致密。
优选地，所述金属富集氧化过程中，所述金属网管同步进行定型。
所述定型可以理解为所述合金金属原丝编织成具有轴向长度的金属网管是在具有预定直径的芯轴上进行，而后在金属富集氧化过程中，随着升温操作的进行，金属网管同步被热定型成与预定直径相匹配的形状，以适应血管的形态。
优选地，所述合金金属预制丝的外氧化层的去除包括用酸性刻蚀液刻蚀去除，和/或碱性刻蚀液去除。
通常情况下，合金金属预制丝的外氧化层需要使用酸性刻蚀液和碱性刻蚀液分步刻蚀去除，优选先用碱性刻蚀液进行刻蚀，然后用酸性刻蚀液进行刻蚀；进一步优选先用第一酸性刻蚀液进行刻蚀，然后用碱性刻蚀液进行刻蚀，最后用第二酸性刻蚀液进行刻蚀。
碱性刻蚀液被认为含有强碱和氧化剂，用以对接触的金属氧化物进行腐蚀，形成更疏松的结构，或者将金属氧化物不易反应的金属价态反应成高价的易反应的价态，以在后续酸性刻蚀中更容易进行反应。
在碱性刻蚀液中，碱包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；氧化剂包括双氧水、高锰酸钾和高锰酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
本申请所述碱性刻蚀液中还可以包括缓蚀剂、络合剂、表面活性剂中的任意一种或至少两种的组合。本领域可以根据实际情况选择合适的缓蚀剂、络合剂和表面活性剂。
酸性刻蚀液被认为含有酸，以及功能性添加剂；所述功能性添加剂主要包括缓蚀剂。所述缓蚀剂优选羟基不饱和烯炔类化合物，如丙炔醇、丁炔二醇、戊炔二醇、己炔二醇、戊烯二醇、丁烯二醇中的任意一种或至少两种的组合。所述酸包括氢卤酸、有机酸中的任意一种或至少两种的组合，如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、醋酸、乙二酸中的任意一种或至少两种的组合。
作为示例性地，本申请的“至少去除所述合金金属预制丝的外氧化层”的步骤包括：
A1、将所述合金金属预制丝置于第一酸性刻蚀液中浸泡10~15min进行刻蚀，所述第一酸性刻蚀液包括20~30wt%的盐酸，0.1wt%的十二烷基磺酸钠，余量为水；
A2、将所述合金金属预制丝置于碱性刻蚀液中浸泡10~15min进行刻蚀，所述碱性刻蚀液包括25~30wt%的氢氧化钠，20-25wt%的高锰酸钾，余量为水；
A3、将所述合金金属预制丝置于第二酸性刻蚀液中浸泡20~25min进行刻蚀，所述第二酸性刻蚀液包括10~13wt%的盐酸，0.1wt%的十二烷基磺酸钠，0.2~0.3wt%1,4-丁炔二醇，余量为水。
在上述示例性的“至少去除所述合金金属预制丝的外氧化层后”的步骤中，第一酸性刻蚀液酸性较强，能够更好地将外层疏松的镍钴氧化层去除，碱性刻蚀液能够将较外层致密性差的铬氧化层氧化成高价态的铬，并在第二酸性刻蚀液中去除，保留致密的铬氧化层。
本申请所述的合金金属原丝的组成成分包括33~37wt%的镍、19~21wt%的铬和9~10.5wt%的钼、其他杂质元素，以及余量的钴。所述其他杂质元素包括≤1wt%的铁、≤1wt%的钛、≤0.15wt%的锰、≤0.15wt%的硅、≤0.025wt%的碳、≤0.015wt%的磷、≤0.015wt%的硫等。
在本申请提供的合金金属原丝中还可以允许有少量具有不透射线显影性的合金丝，示例性的如铂钨合金丝、铂钨钽合金、铂合金丝等。
此外，本申请对于步骤（1）的编织方式不做具体限定，所述金属网管的网状结构本体由数根经线和纬线互相编织形成连贯的网眼结构，所述经线、纬线形成编织线；所述每根经线与纬线相交后形成织点，所述织点包括正织点、反织点，其中经线位置压在纬线上方的织点为正织点，经线位置压在纬线下方的织点为反织点；所述编织线的根数为4~48根或6~64根。
常用的金属网管的编织方式示例性地包括：（a）一根经线与交叉在所述一根经线的纬线形成的正织点和反织点相邻，一根纬线与交叉在所述一根纬线的经线形成的正织点和反织点相邻。（b）一根经线与交叉在所述一根经线上的四根相邻的纬线为一组织线，所述一组织线中包括四个织点，分别为两个正织点、两个反织点，其中所述两个正织点相邻或所述两个反织点相邻。（c）每两根经线形成一组经线组，每两根纬线形成一组纬线组，所述每组经线组中两根经线之间的间距为间距一，所述每组纬线组中两根纬线之间的间距为间距二，相邻两组经线组之间的间距为间距三，所述间距三的距离大于间距一和间距二的距离；和/或相邻两组纬线组之间的间距为间距四，所述间距四的距离大于间距一和间距二的距离。
本申请目的之三是提供一种血流导向系统，包括：
目的之一所述的自膨式编织植入物，或由目的之二所述的方法获得的自膨式编织植入物，和
输送系统，用于将所述自膨式编织植入物输送至目标位置。
所述输送系统通常包括用于负载所述自膨式编织植入物的负载结构，与所述负载结构近端固定连接的推送导丝，所述推送导丝具有足够的长度，其远端可以伸出体外用于体外操作者进行推送、后撤等操作。
与现有技术相比，本申请具有如下有益效果：
（1）本申请提供的自膨式编织植入物由表面具有纳米级别凹坑的合金金属丝编织而成，纳米级别凹坑的存在提高了内皮细胞的附着和增殖，有利于血管内皮细胞的内皮化。
（2）在优选技术方案中，本申请提供的自膨式编织植入物在具有内皮化效果的同时具有合适的径向支撑效果，同时金属颗粒脱落风险明显降低，支架的耐腐蚀效果提升，提高了手术的效果，还提高了手术的安全性。
附图说明
图1为实施例1的合金金属预制丝剖面的透射电镜图；
图2为实施例1的合金金属预制丝剖面的透射电镜图；
图3为实施例1的合金金属预制丝剖面的能谱图；
图4为实施例1的合金金属预制丝表面的扫描电镜图，放大倍数5.5k；
图5为实施例1的合金金属预制丝表面的扫描电镜图，放大倍数18k；
图6为实施例1的自膨式编织植入物的金属丝表面的扫描电镜图，放大倍数2.2k；
图7为实施例1的自膨式编织植入物的金属丝表面的扫描电镜图，放大倍数37k；
图8为实施例1的自膨式编织植入物的金属丝剖面的透射电镜图；
图9为实施例1获得的自膨式编织植入物经过十年疲劳循环的体外测试后的扫描电镜图；
图10为实施例7获得的自膨式编织植入物经过十年疲劳循环的体外测试后的扫描电镜图。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的技术方案做进一步地的解释说明但应该说明的是，具体实施方式只是对本发明技术方案实质的一种具体化的实施和解释，不应该理解为是对本发明保护范围的一种限制。
下面结合附图和实施例对本申请作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释相关发明，而非对该发明的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与有关发明相关的部分。
以下实施例和对比例的合金金属原丝为钴镍铬合金为例进行说明，经测试，所述钴镍铬合金的配比如下：
35.2wt%的镍、20.5wt%的铬和10.1wt%的钼、≤1wt%的铁、≤1wt%的钛、≤0.15wt%的锰、≤0.15wt%的硅、≤0.025wt%的碳、≤0.015wt%的磷、≤0.015wt%的硫以及余量的钴。
实施例1
一种获得自膨式编织植入物的方法，包括：
（1）将合金金属原丝（截面为圆形，直径为0.03mm）按照上述编织方式（b）编织成外径为5.8mm，长度为39mm的金属网管；
（2）将所述金属网管在大气氛围（氧分压约21kPa）下，升温至500℃，然后以10℃/min的速度继续升温至600℃；随后保持大气通入，同时通入氧气，控制氧分压约为27kPa，并以20℃/min的速度继续升温至700℃；保持氧分压不变，并以20℃/min的速度降温至550℃；停止通入氧气，保持大气通入，同时通入惰性气体，控制氧分压为17kPa，并在550℃保温10min；然后降温，完成金属富集氧化，将合金金属原丝氧化成具有表面具有内氧化层和外氧化层的合金金属预制丝；
合金金属预制丝采用聚焦离子束（FIB）技术进行剖面切割，再在表面依次喷镀金保护层、铂保护层，获得测试样品，采用透射电镜（型号JEM ARM300F球差校正透射电镜）进行剖面观察，如图1所示。图1给出了合金金属预制丝剖面的透射电镜图。
从图1可以看出，在合金金属丝表面具有一层约100~150nm厚的氧化物层。
采用高分辨透射电镜（Joel 2100F）对上述样品进行扫描，并且采用能谱-线扫技术对上述样品的微区成分元素种类与含量进行分析，得到能谱图。图2给出了合金金属预制丝剖面的透射电镜图，图3是合金金属预制丝剖面的能谱图。通过图2和图3可以看出，合金金属预制丝的表面由内到外顺序基本为铬氧化层、镍氧化层和钴氧化层。
采用扫描电子显微镜（SEM）对合金金属预制丝表面进行扫描，得到扫描电镜图。图4为5.5k倍放大的扫描电镜图；图5为18k倍放大的扫描电镜图。从图4和图5可以看出，合金金属预制丝表面为疏松多孔结构。
（3）将所述合金金属预制丝置于第一酸性刻蚀液中浸泡12min进行一次刻蚀，所述第一酸性刻蚀液包括25wt%的盐酸，0.1wt%的十二烷基磺酸钠，余量为水；然后取出清洗后，置于碱性刻蚀液中浸泡12min进行二次刻蚀，所述碱性刻蚀液包括27wt%的氢氧化钠，23wt%的高锰酸钾，余量为水；然后取出清洗后，置于第二酸性刻蚀液中浸泡25min进行三次刻蚀，所述第二酸性刻蚀液包括12wt%的盐酸，0.1wt%的十二烷基磺酸钠，0.25wt%1,4-丁炔二醇，余量为水；经过三次刻蚀后，清洗，烘干去除水分，获得自膨式编织植入物。
实施例1获得的自膨式编织植入物标称直径为5.6mm，长度为40mm。
采用扫描电子显微镜（SEM）对自膨式编织植入物的金属丝表面进行扫描，得到扫描电镜图。图6为2.2k倍放大的扫描电镜图；图7为37k倍放大的扫描电镜图。从图6可以看出，实施例1获得的自膨式编织植入物的金属丝具有光滑致密的表面；从图7可以看出，实施例1获得的自膨式编织植入物的金属丝的表面分布有纳米级尺寸的凹坑，且开口尺寸位于50nm~300nm之间。
采用透射电镜（型号JEM ARM300F球差校正透射电镜）对自膨式编织植入物的金属丝剖面进行扫描观察，如图8所示。图8给出了自膨式编织植入物的金属丝剖面的透射电镜图。从图8可以看出，自膨式编织植入物的金属丝表面具有约2nm厚的一层氧化层，结合能谱图，可以确定，所述氧化层为铬氧化层。
实施例2
与实施例1的区别在于，步骤（2）的金属富集氧化步骤替换为：
将所述金属网管在大气氛围（氧分压约21kPa）下，升温至500℃，然后以12℃/min的速度继续升温至620℃；随后保持大气通入，同时通入氧气，控制氧分压约为25kPa，并以25℃/min的速度继续升温至770℃；控制氧分压约为28kPa，并以25℃/min的速度降温至560℃；停止通入氧气，保持大气通入，同时通入惰性气体，控制氧分压为15kPa，并在550℃保温12min；然后降温，完成金属富集氧化，将合金金属原丝氧化成具有表面具有内氧化层和外氧化层的合金金属预制丝。
实施例2获得的自膨式编织植入物的金属丝表面同样具有约2nm厚的一层氧化层，且具有纳米级尺寸的凹坑，开口尺寸位于50nm~200nm之间。
实施例3
与实施例1的区别在于，步骤（2）的金属富集氧化步骤替换为：
将所述金属网管在大气氛围（氧分压约21kPa）下，升温至480℃，然后以8℃/min的速度继续升温至580℃；随后保持大气通入，同时通入氧气，控制氧分压约为28kPa，并以18℃/min的速度继续升温至720℃；控制氧分压约为25kPa，并以25℃/min的速度降温至520℃；停止通入氧气，保持大气通入，同时通入惰性气体，控制氧分压为18kPa，并在520℃保温8min；然后降温，完成金属富集氧化，将合金金属原丝氧化成具有表面具有内氧化层和外氧化层的合金金属预制丝。
实施例3获得的自膨式编织植入物的金属丝表面同样具有约2nm厚的一层氧化层，且具有纳米级尺寸的凹坑，开口尺寸位于50nm~200nm之间。
实施例4
与实施例1的区别在于，步骤（2）的金属富集氧化步骤替换为：
将所述金属网管在大气氛围（氧分压约21kPa）下，升温至500℃，然后以25℃/min的速度继续升温至770℃；然后并以25℃/min的速度降温至500℃保温10min；然后降温，完成金属富集氧化，将合金金属原丝氧化成具有表面具有内氧化层和外氧化层的合金金属预制丝。
实施例4获得的自膨式编织植入物的金属丝表面同样具有约2nm厚的一层氧化层，且具有纳米级尺寸的凹坑，开口尺寸位于100nm~300nm之间。开口尺寸的增大可能是因为升温速率一直过快导致的。
实施例5
与实施例1的区别在于，所述合金金属原丝截面为圆形，直径为0.0254mm的金属丝。
实施例5获得的自膨式编织植入物的金属丝表面同样具有约1~2nm厚的一层氧化层，且具有纳米级尺寸的凹坑，开口尺寸位于50nm~150nm之间。
实施例6
与实施例1的区别在于，步骤（3）为：
将所述合金金属预制丝置于第一酸性刻蚀液中浸泡15min进行刻蚀，所述第一酸性刻蚀液包括20wt%的盐酸，0.1wt%的十二烷基磺酸钠，余量为水；置于碱性刻蚀液中浸泡15min进行二次刻蚀，所述碱性刻蚀液包括25wt%的氢氧化钠，25wt%的高锰酸钾，余量为水；然后取出清洗后，置于第二酸性刻蚀液中浸泡25min进行三次刻蚀，所述第二酸性刻蚀液包括10wt%的盐酸，0.1wt%的十二烷基磺酸钠，0.3wt%1,4-丁炔二醇，余量为水；经过三次刻蚀后，清洗，烘干去除水分，获得自膨式编织植入物。
实施例6获得的自膨式编织植入物的金属丝表面同样具有2nm左右厚的一层氧化层，且具有纳米级尺寸的凹坑，开口尺寸位于50nm~200nm之间。
实施例7
与实施例1的区别在于，步骤（3）为：
将所述合金金属预制丝置于第一酸性刻蚀液中浸泡12min进行一次刻蚀，所述第一酸性刻蚀液包括25wt%的盐酸，0.1wt%的十二烷基磺酸钠，余量为水；然后取出清洗后，置于碱性刻蚀液中浸泡12min进行二次刻蚀，所述碱性刻蚀液包括27wt%的氢氧化钠，23wt%的高锰酸钾，余量为水；然后取出清洗后，置于第一酸性刻蚀液中浸泡25min进行三次刻蚀；经过三次刻蚀后，清洗，烘干去除水分，获得自膨式编织植入物。
实施例6获得的自膨式编织植入物的金属丝表面同样具有1nm左右厚的一层氧化层，且具有纳米级尺寸的凹坑，开口尺寸位于200nm~400nm之间。
对比例1
以实施例1步骤（2）得到的金属网管（编织丝为合金金属预制丝）作为对比例1。
对比例1的金属丝表面具有100~150nm厚的疏松氧化物层。
对比例2
与实施例1的区别在于，步骤（2）的金属富集氧化步骤替换为：
将所述金属网管在大气氛围（氧分压约21kPa）下，升温至600℃，保温120min；然后降温，完成金属富集氧化，将合金金属原丝氧化成具有表面具有内氧化层和外氧化层的合金金属预制丝。
实施例6获得的自膨式编织植入物的金属丝表面具有20nm左右厚的一层氧化层。这可能是因为过长的氧化时间，使得氧化层变厚且趋于致密，在刻蚀过程中，更难刻蚀成薄的氧化层。
性能测试：
将实施例和对比例获得的自膨式编织植入物进行如下性能测试：
（1）径向支撑力：测试方法为：使用径向支撑力测试仪（MSI RS550），在温度37±2℃下，使夹具的初始直径等于标称直径的75%，然后在夹具中释放自膨式编织植入物，将自膨式编织植入物全部释放于夹具内；然后使夹具直径以0.1mm/s的速率逐渐缩小到标称直径的50%，然后以0.1mm/s的速率逐渐扩张到自膨式编织植入物的标称直径。记录50%~75%变化过程中的力值波动范围，计算10mm长度的单位长度的力值波动范围（即力值波动范围×10mm/编织植入物长度），为对应的支撑力数值。
（2）膨胀有效占比：将所述自膨式编织植入物置于内径0.027英寸的微导管中，然后在内径5.6mm的测试管中释放20mm，然后测定在测试管中能够贴壁的自膨式编织植入物的长度X，则所述膨胀有效占比C=X/Y×100%。
（3）疲劳测试：测试方法参考YY/T0808-2010血管支架体外脉动耐久性标准测试方法，将自膨式编织植入物经过十年疲劳循环的体外测试。根据植入物的磨损情况进行如下等级分类：A-金属丝交叉处无明显磨损，金属丝未交叉处无明显颗粒剥离和裂纹；B-金属丝交叉处有明显磨损，金属丝未交叉处无明显颗粒剥离和裂纹；C-金属丝交叉处有明显磨损，金属丝未交叉处有明显颗粒脱落或裂纹。
图9为实施例1获得的自膨式编织植入物经过十年疲劳循环的体外测试后的扫描电镜图，从图9中可以看出，自膨式编织植入物的金属丝交叉处无明显磨损，金属丝未交叉处无明显颗粒剥离和裂纹。
测试结果见表1：
表1 性能测试结果
Figure SMS_1
。
从表1可以看出，本申请提供的自膨式编织植入物在十年疲劳循环的体外测试中表现良好，径向支撑力和扩张性能（膨胀有效占比）也表现良好。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (16)

1.一种自膨式编织植入物，其特征在于，所述自膨式编织植入物具有管状结构，所述管状结构包括轴向和径向，且沿轴向具有近端和远端；
所述自膨式编织植入物被设置为具有足够的长度，以覆盖动脉瘤的开口，其近端和远端落在载瘤血管的直管段中；且所述自膨式编织植入物具有径向的向外的支撑膨胀力，以使所述自膨式编织植入物能够稳定存在在患者动脉瘤的开口处；所述管状结构的管壁由合金金属丝编织而成，且所述管状结构的管壁具有多个孔，且所述孔的大小被设计为能够对血流方向进行导引成沿轴向流动；
所述合金金属丝由内到外包括合金基底层和包覆在所述合金基底层外的纳米级厚的氧化层；所述氧化层为所述合金金属丝的最外层；所述氧化层表面分布有凹坑，所述凹坑的内表面呈现类半球状或类球冠状，所述凹坑的开口尺寸为纳米级别；
所述氧化层由合金金属原丝富集氧化形成内氧化层和外氧化层后，仅保留内氧化层，形成铬氧化层获得。
2.如权利要求1所述的自膨式编织植入物，其特征在于，所述自膨式编织植入物膨胀至标称直径的75%时，所述支撑膨胀力为0.5~4N/10mm。
3.如权利要求1所述的自膨式编织植入物，其特征在于，所述合金金属丝的最大径向尺寸≤0.002英寸。
4.如权利要求1所述的自膨式编织植入物，其特征在于，所述自膨式编织植入物膨胀至标称直径时，每英寸内的交叉点为100~300个。
5.如权利要求1所述的自膨式编织植入物，其特征在于，所述凹坑的开口尺寸为100~200nm。
6.如权利要求1所述的自膨式编织植入物，其特征在于，所述氧化层的厚度为1~10nm。
7.如权利要求1所述的自膨式编织植入物，其特征在于，所述氧化层为铬氧化层。
8.一种获得如权利要求1~7之一所述的自膨式编织植入物的方法，其特征在于，所述方法包括：
（1）将合金金属原丝编织成具有轴向长度的金属网管；
（2）将所述金属网管升温进行金属富集氧化，将合金金属原丝氧化成表面具有内氧化层和外氧化层的合金金属预制丝；金属富集氧化步骤包括在含氧环境下进行分步氧化，具体包括：
S1：以T1为起点，在8~12℃/min升温速率下升温至T2；T1为480-500℃，T2为580~620℃；
S2：以T2为起点，在18~25℃/min升温速率下继续升温至T3；T3为720~770℃；
S3：以T3为起点，在18~25℃/min降温速率下迅速降温至T4；T4为520~560℃；
S4：在T4下进行保温8~12min；
或者，
所述金属富集氧化步骤包括在含氧环境下进行分步氧化，具体包括：
将所述金属网管在大气氛围氧分压为21kPa下，升温至500℃，然后以25℃/min的速度继续升温至770℃；然后并以25℃/min的速度降温至500℃保温10min；然后降温，完成金属富集氧化；
（3）至少去除所述合金金属预制丝的外氧化层后，获得自膨式编织植入物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述内氧化层为铬氧化层。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述外氧化层为镍钴氧化层。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，金属富集氧化步骤中，S1步骤的氧分压为18-22kPa，S2步骤的氧分压为25-28kPa，S3步骤的氧分压为25-28kPa，S4步骤的氧分压为15-18kPa。
12.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述金属富集氧化过程中，所述金属网管同步进行定型。
13.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述合金金属预制丝的外氧化层的去除包括用酸性刻蚀液刻蚀去除，和/或碱性刻蚀液去除。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述酸性刻蚀液包括酸、水和缓蚀剂；所述缓蚀剂包括羟基不饱和烯炔类化合物；所述酸包括氢卤酸、有机酸中的任意一种或至少两种的组合；
所述碱性刻蚀液包括强碱和氧化剂；所述强碱包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述氧化剂包括双氧水、高锰酸钾和高锰酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
15.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述合金金属预制丝的外氧化层的去除按照一次酸浸-碱浸-二次酸浸的顺序进行，且二次酸浸的刻蚀速率小于一次酸浸的刻蚀速率。
16.一种血流导向系统，其特征在于，所述血流导向系统包括：
权利要求1~7之一所述的自膨式编织植入物，或由权利要求8~15之一所述的方法获得的自膨式编织植入物，和
输送系统，用于将所述自膨式编织植入物输送至目标位置。
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