CN116027000A - 一种检测白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种采取流通池‑透析管联用的方法检测白蛋白脂质体纳米粒的体外溶出度的方法，用脉冲模拟搅拌，消除吸附带来的白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度不准确的影响，同时使用0.45μm的尼龙膜作过滤用，进一步消除吸附且充分考虑到药物相容性的隐患；并且透析管分子量截止值根据白蛋白脂质体纳米粒的药物分子及白蛋白的分子量进行选择：上限不超过所测白蛋白脂质体分子量的50％，下限不低于所测纳米粒分子量的10倍、控制37±0.5℃的装置液体温度、溶媒维持溶出测试环境pH＝7～7.4、选择开放系统累计取样得到一个完整的模拟体内释放的过程，完全规避了透析法，离心法以及凝胶法的不足。
Description
技术领域
本发明属于药物检测分析领域，涉及一种检测白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度的方法。
技术背景
白蛋白脂质体纳米粒是将药物包载于白蛋白脂质体纳米粒递送系统中，药物可以通过共价结合在白蛋白的空间结构内，也可以通过物理吸附附着于递送系统的表面，其具有可生物降解、可靶向到达特定的靶器官、靶组织、靶细胞或者细胞内组织的特点，并且作为一类药物载体，还具有降低药物毒性的优势。
上述精准递送的特点使其在制药领域有很好的应用前景，但能否有效释放药物成分，这两个步骤结合才能形成一个完整的药物治疗过程，为了更好的利用这种药物包载体，需要检测这种药物包载体的溶出度，即检测白蛋白脂质体纳米溶出度，为载药量提供精准的指导。
目前市面上测定白蛋白脂质体纳米粒溶出度的主要方法有透析法、离心法、凝胶法等，这些检测此类药物载体溶出度的方式，本身有明显的缺陷：
1)透析法主要采用透析袋或者透析装置，通过透析袋内外存在浓度差，使得高浓度的药物逐渐扩散到释放介质中，从而得出药物释放量随时间变化的规律来测定药物的体外释放度。虽然透析法简单易行，但在实际应用中存在药物难以满足漏槽条件、在透析膜层发生沉积以及方法重复性差等问题，影响药物释放的评估；
2)离心法主要根据粒子与游离药物比重、所受到的离心力、沉降速度的不同来实现分离，然后通过测定上清液中游离药物的浓度来测定药物不同时间点释放度的方法。此法虽然简易成本较低，但测定过程常造成纳米粒的损失，或离心过程造成2次释放，或离心破坏药物原有结构，造成释放度测定不准确；
3)凝胶法是指将纳米粒子均匀混悬于水凝胶中，待水凝胶溶胀后形成大小均匀的孔隙，纳米粒在药物释放时通过水凝胶孔隙扩散到释放介质中，在一定的时间间隔取出一定量的释放介质，以测定药物体外释放度的一种方法。虽然此法操作简单，服克服透析法和离心法的局限性，但凝胶材料易对白蛋白脂质体纳米粒产生吸附，造成测定结果的偏低。
综上，目前现有技术的检测方案，在模拟体外释药的使用场景上不同程度的都存在缺陷，因此不能为载药量进行精准的指导。本领域亟需一种不沉积、可重复、不损坏原有结构、不二次释放、不吸附的精准检测白蛋白脂质体纳米粒溶出度的方法。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明提供一种精准模拟体外释药、无沉积、重复性好的检测白蛋白脂质体纳米粒溶出度的方法。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种检测白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度的方法，包括：1)采取流通池与透析管联用的实验检测系统，先将待测的白蛋白脂质体纳米粒测试好其纳米粒药物的溶解度；
2)根据步骤1)所得溶解度调试漏槽条件；
3)选定溶媒，调整溶媒的浓度区间，使其满足步骤1)调试得到的漏槽条件；
4)选择符合分子量截止值条件的透析管；
5)取白蛋白脂质体纳米粒制成溶液，移取该溶液1.0ml至透析管中，将装有溶液的透析管至于步骤3)所得的溶媒中，并进行溶媒填充，完成透析管的溶媒填充后安装标准池，再进行标准池填充；
6)设置流通池环境参数；
7)开始进行白蛋白脂质体纳米粒溶出度体外模拟实验，阶段取样分析，最终得到白蛋白脂质体纳米粒体外的溶出度。
优选的，步骤1)中所述白蛋白脂质体包括低压均质脂质体、高压均质脂质体、中性脂质体、负电荷脂质体、正电荷脂质体中、单室脂质体、多室脂质体、多囊脂质体中的至少一种。
采取上述技术方案，可以满足所述漏槽条件即待测白蛋白脂质体纳米粒所处的溶媒浓度远小于其饱和浓度，这样使体外溶出的条件更接近人体内药物释放环境，能得到更具有参考价值的载药量指导。
优选的，步骤3)所述溶媒为吐温/磷酸盐缓冲液的混合溶液或吐温/生理盐水的混合溶液；两种所述混合溶液中吐温的浓度为0.5％～3.0％；所述磷酸盐缓冲液为含0.01M～0.2M浓度的磷酸二氢钾与氢氧化钠的混合溶液。
进一步的，步骤4)所述分子量截止值条件是指上限不超过所测白蛋白脂质体分子量的50％，下限不低于所测纳米粒分子量的10倍，优选为50k～900k Da。
采取上述技术方案，溶媒营造的溶出环境维持pH值在7～7.4，弱碱性的环境能够进一步接近人体的药物消化环境；根据白蛋白脂质体分子量与纳米粒药物分子量所得到透析管阀值，也是同样的作用。
优选的，步骤5)中所述取白蛋白脂质体纳米粒制成溶液，所得溶液浓度为0.1mg/mL～50mg/mL。
采取上述技术方案，该白蛋白脂质体纳米粒的浓度范围保证药物的溶出曲线具有区分度。
进一步的，步骤6)所述参数为：标准池口径22.6mm；药物装量1ml；开环系统；池内液体温度36.5～37.5℃，优选37℃；脉冲模式，流速4～16ml/min；过滤系统采用尼龙滤膜PTFE膜、PES膜中的至少一种，优选尼龙膜，膜孔径大小为0.40～0.50μm，优选0.45μm。
采取上述技术方案，有利于充分利用有效分子量截止值的透析管与流通池的联用优势，具体为流通池采用恒定流速的释放介质长时间循环，药物持续透过透析管，然后在一定时间内通过仪器检测释放介质中药物释放度的方法。此方法可动态测定药物的释放，能自动调节药物的释放介质即溶媒，因此能较好地模拟体内环境，满足释放漏槽条件，解决药物沉积、重复性差等问题，能够较好的建立体内外相关性。
本发明的有益效果：
1)不沉积、不损坏原有结构、不二次释放，能精准检测白蛋白脂质体纳米粒溶出度；
2)可重性高、脉冲模式模拟搅拌使得纳米粒药物不吸附于透析管、0.45μm尼龙膜过滤溶媒，精准排出药物相容性的影响，辅助排除吸附影响；
3)动态测定药物的释放，能自动调节药物的释放介质即溶媒，因此能较好地模拟体内环境，能够较好的建立体内外相关性。
本发明通过流通池与透析管的联用，解决了白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度的测试问题，规避了现阶段上通用的凝胶法、离心法以及透析法的各种技术缺陷，动态检测模拟人体内的药物溶出环境，为载药量的精准把控提供有效的指导。
具体实施方式：
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并非是限制本发明的范围。
附图说明：
图1为累计溶出度曲线；
图2为流通池-透析管联用系统装置图；
图3为透析管与流通池连接的细节图。
附图标记：1.流通池；2.连通装置；21.标准池；22.透析管
实施例1～6：采用中性白蛋白脂质体，包裹MJ-02纳米粒药物为例，平行试验同时对比。
1)；取过量MJ-02纳米粒药物，将其溶于37℃的水或氯化钠溶液，根据溶解程度得到该温度下饱和溶液的体积，以该体积为参考，配制体积相当的磷酸盐缓冲液，控制pH值为7.4±0.1，将同样的MJ-02纳米粒药物溶于该磷酸盐缓冲液直至体系过饱和，有微量药物析出，得到测试的混合溶液此时的饱和浓度与体积；
2)以饱和浓度时所得的混合液体积为基础，配合以往的研发经验调制3倍体积以上的含吐温的磷酸盐缓冲液的混合溶液为溶媒体系；
3)选择与步骤2)一致的溶媒体系，根据满足白蛋白脂质体纳米粒的漏槽条件的情况调试吐温的浓度，控制在0.5％～3.0％；
4)白蛋白脂质体的分子量是60k Da左右，MJ-02纳米粒药物的分子量不超过2kDa；
5)将白蛋白脂质体纳米粒制成25mg/mL的浓度，移取该溶液1.0ml至透析管22中，将装有该溶液的透析管22至于步骤3)溶媒中，并进行溶媒填充，完成透析管22的溶媒填充后安装标准池21，再进行标准池21填充，将透析管22放入流通池内部的连通装置2中；
6)该实验使用流通池1型号为日本DNS-DF 7的新型流通池1；设置流通池1参数为：标准池22口径为22.6mm；药物装量1ml；开环系统；储液槽温度37℃；恒温水槽温度37℃；溶媒温度37℃；脉冲模式1，流速4～16ml/min；过滤系统采用尼龙滤膜，膜孔径大小0.45μm；
7)结合图2与图3所示联用系统开始进行白蛋白脂质体纳米粒溶出度体外模拟实验，设置阶段取样分析时间区间为，最终得到白蛋白脂质体纳米粒体外的溶出度；
所得溶出度结果如下表所示：
Claims (6)
1.一种检测白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)采取流通池与透析管联用的实验检测系统，先将待测的白蛋白脂质体纳米粒测试好其纳米粒药物的溶解度；
2)根据步骤1)所得溶解度调试漏槽条件；
3)选定溶媒，调整溶媒的浓度区间，使其满足步骤1)调试得到的漏槽条件；
4)选择符合分子量截止值条件的透析管；
5)取白蛋白脂质体纳米粒制成溶液，移取该溶液1.0ml至透析管中，将装有溶液的透析管至于步骤3)所得的溶媒中，并进行溶媒填充，完成透析管的溶媒填充后安装标准池，再进行标准池填充；
6)设置流通池环境参数；
7)开始进行白蛋白脂质体纳米粒溶出度体外模拟实验，阶段取样分析，最终得到白蛋白脂质体纳米粒体外的溶出度。
2.根据权利要求1所述的一种检测白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度的方法，其特征在于，步骤1)中所述白蛋白脂质体包括低压均质脂质体、高压均质脂质体、中性脂质体、负电荷脂质体、正电荷脂质体中、单室脂质体、多室脂质体、多囊脂质体中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种检测白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度的方法，其特征在于，步骤3)所述溶媒为吐温/磷酸盐缓冲液的混合溶液或吐温/生理盐水的混合溶液；两种所述混合溶液中吐温的浓度为0.5％～3.0％；所述磷酸盐缓冲液为含0.01M～0.2M浓度的磷酸二氢钾与氢氧化钠的混合溶液。
4.根据权利要求1所述的一种检测白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度的方法，其特征在于，步骤4)所述分子量截止值条件是指上限不超过所测白蛋白脂质体分子量的50％，下限不低于所测纳米粒分子量的10倍。
5.根据权利要求1所述的一种检测白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度的方法，其特征在于，步骤5)中所述取白蛋白脂质体纳米粒制成溶液，所得溶液浓度为0.1mg/mL～50mg/mL。
6.根据权利要求1所述的一种检测白蛋白脂质体纳米粒体外溶出度的方法，其特征在于，步骤6)所述参数为：标准池口径22.6mm；药物装量1ml；开环系统；池内液体温度36.5～37.5℃；脉冲模式，流速4～16ml/min；过滤系统采用尼龙滤膜、PTFE膜、PES膜中的至少一种，膜孔径大小为0.40～0.50μm。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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