CN116023324B - 一种吡啶及其衍生物的氘代方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡啶及其衍生物的新型氘代方法，包括以下步骤：在惰性气氛下，以碱金属盐为催化剂，吡啶及其衍生物为反应物，搅拌，向反应容器中充入氘气，在预定温度下密闭反应预定时间，得到氘代吡啶及其衍生物。吡啶及其衍生物包括吡啶、烷基吡啶、芳基吡啶、联二吡啶化合物，吡啶及其衍生物的氘代反应通式如式1所示：式1中，R1～R4相互独立地选自H、C1～C10的烃基、C6～C20的芳基、C6～C20的杂芳基、C1～C10的烃基氧基以及C1～C10的胺基中的任意一种或多种的组合，发生氘代的位置位于吡啶氮原子邻位、间位以及对位中的任意一种或多种组合的碳氢键。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种吡啶及其衍生物的氘代方法。
背景技术
氘代化合物作为一类高附加值化合物，在有机合成、机理研究、药物代谢、药物修饰和改善材料性能等领域有着广泛的应用，发展新型温和、高效、普适的氘代方法近年来备受化学家们的广泛关注。氘代吡啶是核磁共振波谱测试中最普遍使用的溶剂之一。目前，国内制备氘代吡啶及氘代吡啶衍生物的方法非常有限，其大部分依靠进口。
由于吡啶类化合物子中的芳环结构容易发生加成反应，吡啶芳基碳氢键活性不高，所以温和条件下难以实现吡啶的氘代反应，尤其是全氘代反应。通常需要高温、高压的条件，氢氘交换反应才可以发生。例如，以铂为催化剂，吡啶和重水在密闭环境下，加热至170℃反应才能进行；或者以氘盐酸为催化剂，在密闭环境下，加热至250℃进行交换反应。尽管这些反应能够成功制备氘代吡啶类化合物，但是生产条件极为苛刻，反应过程需要大量的重水，经过反复几次化学平衡之后得到全氘代吡啶。合成过程中，吡啶和水的多次分离也是一个难点。因此，寻找一种更为经济、简便、绿色高效的吡啶类化合物的氘代方法显得尤为重要。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种吡啶及其衍生物的氘代方法。
本发明提供了一种氘代吡啶及其衍生物的制备方法，具有这样的特征，包括以下步骤：
在惰性气氛下，以碱金属盐为催化剂，吡啶及其衍生物为反应物，搅拌，向反应容器中充入氘气，在预定温度下密闭反应预定时间，得到氘代吡啶及其衍生物。
其中，吡啶及其衍生物包括吡啶、烷基吡啶、芳基吡啶、联二吡啶化合物。
吡啶及其衍生物的氘代反应通式如式1所示：
式1中，R1～R4相互独立地选自H、C1～C10的烃基、C6～C20的芳基、C6～C20的杂芳基、C1～C12的烷氧基、芳基氧基以及C1～C12的胺基中的任意一种或多种的组合；发生氘代的位置位于吡啶氮原子邻位、间位以及对位中的任意一种或多种组合的碳氢键。
在本发明提供的吡啶及其衍生物的氘代方法中，还可以具有这样的特征：其中，催化剂为碱金属催化体系，碱金属催化体系包括金属锂盐、金属钠盐、金属钾盐、金属铷盐、金属铯盐中的一种或多种。
在本发明提供的吡啶及其衍生物的氘代方法中，还可以具有这样的特征：其中，金属钠盐包括双(三甲基硅烷基)胺基钠、二异丙胺基钠、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠中的一种或多种，金属钾盐包括双(三甲基硅烷基)胺基钾、二异丙胺基钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氯化钾、碘化钾中的一种或多种，金属铯盐包括双(三甲基硅烷基)胺基铯、二异丙胺基铯、氟化铯、氯化铯、碳酸铯中的一种或多种，金属锂盐包括双(三甲基硅烷基)胺基锂、二异丙胺基锂、丁基锂、叔丁醇锂中的一种或者多种。
在本发明提供的吡啶及其衍生物的氘代方法中，还可以具有这样的特征：其中，催化剂的用量为吡啶及其衍生物摩尔量的5％～100％。
在本发明提供的吡啶及其衍生物的氘代方法中，还可以具有这样的特征：其中，预定温度为40℃～150℃。
在本发明提供的吡啶及其衍生物的氘代方法中，还可以具有这样的特征：其中，预定时间为2h～96h。
在本发明提供的吡啶及其衍生物的氘代方法中，还可以具有这样的特征：所述搅拌之前，在所述催化剂和所述反应物中加入溶剂，其中，溶剂为芳烃溶剂、烷烃溶剂以及醚类溶剂中的任意一种或多种。
在本发明提供的吡啶及其衍生物的氘代方法中，还可以具有这样的特征：其中，向反应容器中充入氘气，使反应容器中的氘气的压强为1bar～50bar。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的吡啶及其衍生物的氘代方法，包括如下步骤：在惰性气氛下，以碱金属盐为催化剂，吡啶及其衍生物为反应物，搅拌，向反应容器中充入氘气，在预定温度下密闭反应预定时间，得到氘代吡啶及其衍生物，吡啶及其衍生物包括吡啶、烷基吡啶、芳基吡啶、联二吡啶化合物，吡啶及其衍生物的氘代反应通式如式1所示：
式1中，R1～R4相互独立地选自H、C1～C10的烃基、C6～C20的芳基、C6～C20的杂芳基、C1～C10的烃基氧基以及C1～C10的胺基中的任意一种或多种的组合，发生氘代的位置位于吡啶氮原子邻位、间位以及对位中的任意一种或多种组合的碳氢键。
因为本发明提供的氘代方法催化剂廉价易得、无毒，操作简便、反应条件温和，反应以氘气为氘源，氘代率高，可一锅法制备高氘代率全氘代吡啶及其衍生物，为国内氘代吡啶及其衍生物的制备提供了一种新方法、新技术，具有较高的应用价值。
附图说明
图1是本发明的实施例1中氘代吡啶的氢谱图；
图2是本发明的实施例7中氘代吡啶的氢谱图；
图3是本发明的实施例7中氘代吡啶的碳谱图；
图4是本发明的实施例14中氘代2-甲基吡啶的氢谱图；
图5是本发明的实施例14中氘代3-甲基吡啶的碳谱图；
图6是本发明的实施例15中氘代3-甲基吡啶的氢谱图；
图7是本发明的实施例15中氘代3-甲基吡啶的碳谱图；
图8是本发明的实施例16中氘代2,4-二甲基吡啶的氢谱图；
图9是本发明的实施例18中氘代2,5-二甲基吡啶的氢谱图；
图10是本发明的实施例21中氘代2-乙基吡啶的氢谱图；
图11是本发明的实施例22中氘代4-二甲胺基吡啶的氢谱图；
图12是本发明的实施例23中氘代2,2’-联吡啶的氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例结合附图对本发明氘代吡啶及其衍生物的制备方法作具体阐述。
在下述实施例中，提供了一种氘代吡啶及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在惰性气氛下，以胺基铯、胺基钾及由金属铯盐、钾盐与胺基锂化合物组成的复合催化体系为催化剂，吡啶及其衍生物为反应物，向反应容器中加入芳烃溶剂、烷烃溶剂或醚类溶剂中的任意一种或多种溶剂(或无溶剂)，搅拌，充入氘气，在40℃～150℃下密闭反应2h～96h，得到氘代吡啶及其衍生物。
其中，催化剂为胺基钠盐，胺基钾盐和胺基铯盐，为双(三甲基硅烷基)胺基钠、二异丙胺基钠、双(三甲基硅烷基)胺基钾、二异丙胺基钾、双(三甲基硅烷基)胺基铯、二异丙胺基铯，双(三甲基硅烷基)胺基锂、二异丙胺基锂、丁基锂、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化铯、氯化铯、碳酸铯、氯化钾、碘化钾、中的任意一种或者多种组合。
吡啶及其衍生物包括吡啶、烷基吡啶、芳基吡啶、联二吡啶的化合物。
吡啶及其衍生物的氘代反应通式如式1所示：
式1中，R1～R4相互独立地选自H、C1～C10的烃基、C6～C20的芳基、C6～C20的杂芳基、C1～C10的烃基氧基以及C1～C10的胺基中的任意一种或多种的组合；发生氘代的位置位于吡啶氮原子邻位、间位或对位的碳氢键。催化剂的用量为吡啶及其衍生物化合物摩尔量的5％～100％。在下述实施例中，仅以实施例中催化剂的用量为吡啶类化合物摩尔量的30％、50％进行说明，但是催化剂的用量为吡啶类化合物摩尔量的5％～100％时，通过调整其他反应条件能达到同样的技术效果。
预定反应温度为40℃～150℃。下述实施例中，仅以预定温度为80℃、100℃进行说明，但是预定温度为60℃～120℃能达到同样的技术效果。
预定反应时间为2h～96h。下述实施例中，仅以预定时间为24h进行说明，但是预定时间为2h～96h能达到同样的技术效果。
向反应容器中充入氘气，使反应容器中的氘气的压强为1bar～50bar。下述实施例中，仅以反应容器中的氘气的压强为4bar进行说明，但是反应容器中的氘气的压强为1bar～50bar能达到同样的技术效果。
如无特别说明，本实施例中所采用的原料均可从市场上购得或是本领域常用的，如无特别说明，下述实施例中的方法均为本领域的常规方法。
在本发明的实施例中，核磁1H NMR的测试频率为400MHz，氘代试剂为CDCl3。
在下述实施例中，核磁13C NMR的测试频率为400MHz，氘代试剂为CDCl3。
在下述实施例中，通过1H NMR数据计算氘代率，均三甲基苯作为内标物。
在下述实施例中提供的吡啶及其衍生物的氘代方法中，还可以包括：通过将反应容器中的气体置换成新的氘气，再进行反应，通过两次或者更多次这样的过程，可以实现反应物的高氘代率。通过将混合气导入新的反应体系，实施多次串联反应，可以实现氘气的充分利用。
<实施例1>
在实施例1中，提供了一种氘代吡啶的制备方法。
制备反应式如下：
制备方法如下：
惰性气氛下，在25mL高压釜中，依次加入吡啶(CAS:110-86-1)(0.0237g，0.3mmol)，氘代苯0.5mL，六甲基二硅氮烷锂盐(0.0151g，0.09mmol)，氟化铯(0.0137g，0.09mmol)。将高压釜密封，充入4bar氘气，在80℃加热24h。反应完毕后，反应液加入均三甲苯(0.0120g，0.1mmol)为内标，进行核磁1H NMR、13C NMR测试，氘代吡啶的核磁1H NMR的测试结果如图1所示。
<实施例2>
在实施例2中，提供了一种氘代吡啶的制备方法。
制备方法如下：
惰性气氛下，在25mL高压釜中，依次加入吡啶(CAS:110-86-1)(0.0237g，0.3mmol)，氘代苯0.5mL，六甲基二硅氮烷锂盐(0.0151g，0.09mmol),氟化铯(0.0137g，0.09mmol)。将高压釜密封，充入4bar氘气，在80℃加热24h。体系进行1次D2的置换，并继续延长氘代时间24h后，终止反应，反应液加入均三甲苯(0.0120g，0.1mmol)为内标，进行核磁1H NMR检测。氘代结果为：
<实施例3～26>
在实施例3～26中，提供了几种氘代吡啶的制备方法。
实施例3～26的与实施过程与实施例1相同，对于非C6D6作溶剂的实施例，其在反应终止后，以乙酸乙酯为洗脱剂，碱性氧化铝过柱后，再加入1/3摩尔量的均三甲苯作为内标，计算氘代率。
实施例3～26与实施例1、2中制备条件的区别与对应的氘代率如表1所示，未列出的条件与实施例1、2均相同。
表1
1催化剂及缩写：六甲基二硅氮烷锂盐LiHMDS；二异丙基胺基锂LDA；六甲基二硅氮烷铯盐CsHMDS；六甲基二硅氮烷钾盐KHMDS；氟化铯CsF；氯化铯CsCl；碳酸铯Cs2CO3；氯化钾KCl；碘化钾KI；叔丁醇钾KOtBu2溶剂，并不局限于用C6D6，在研究阶段使用氘苯是为了表征实验结果的方便。该体系对溶剂有较好的适应性。
3无特殊说明，1HMNR分析是通过加入1/3摩尔量的均三甲苯作为内标计算的。
4不加内标，以未反应的甲基为标准计算氘代率。
5采用非氘代溶剂，反应终止后，以乙酸乙酯为洗脱剂，碱性氧化铝过柱后，再加入1/3摩尔量的均三甲苯作为内标，计算氘代率。
6纯吡啶，不加溶剂的放大实验，由于体系D2有限，在既定反应体系与反应时间内的氘代率有限，但在实际的生产工艺中可以通过D2的连续通入来解决(纯D2通入是从高氘代率底物方向通过低氘代率底物方向，以最大限度的利用氘气)
实施例8中氘代吡啶的核磁1H NMR的测试结果如图2所示。
实施例8中氘代吡啶的核磁13C NMR的测试结果如图3所示。
实施例15中氘代2-甲基吡啶的核磁1H NMR的测试结果如图4所示。
实施例15中氘代2-甲基吡啶的核磁13C NMR的测试结果如图5所示。
实施例16中氘代3-甲基吡啶的核磁1H NMR的测试结果如图6所示。
实施例16中氘代3-甲基吡啶的核磁13C NMR的测试结果如图7所示。
实施例18中氘代2,4-二甲基吡啶的核磁1H NMR的测试结果如图8所示。
实施例19中氘代2,5-二甲基吡啶的核磁1H NMR的测试结果如图9所示。
实施例22中氘代2-乙基吡啶的核磁1H NMR的测试结果如图10所示。
实施例23中氘代4-二甲氨基吡啶的核磁1H NMR的测试结果如图11所示。
实施例24中氘代2,2’-联吡啶的核磁1H NMR的测试结果如图12所示。
实施例的作用与效果
根据实施例1～实施例27中所涉及的吡啶及其衍生物的氘代方法，包括如下步骤：在惰性气氛下，以碱金属盐为催化剂，吡啶及其衍生物为反应物，搅拌，向反应容器中充入氘气，在预定温度下密闭反应预定时间，得到氘代吡啶及其衍生物，吡啶及其衍生物包括吡啶、烷基吡啶、芳基吡啶、联二吡啶化合物，吡啶及其衍生物的氘代反应通式如式1所示：
式1中，R1～R4相互独立地选自H、C1～C10的烃基、C6～C20的芳基、C6～C20的杂芳基、C1～C10的烃基氧基以及C1～C10的胺基中的任意一种或多种的组合，发生氘代的位置位于吡啶氮原子邻位、间位以及对位中的任意一种或多种组合的碳氢键。
因为本发明提供的氘代方法催化剂廉价易得、无毒，操作简便、反应条件温和，反应以氘气为氘源，氘代率高，可一锅法制备高氘代率全氘代吡啶及其衍生物，为国内氘代吡啶及其衍生物的制备提供了一种新方法、新技术，具有较高的应用价值。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种吡啶及其衍生物的氘代方法，其特征在于，包括以下步骤：
在惰性气氛下，以碱金属盐为催化剂，吡啶及其衍生物为反应物，向反应容器中加入溶剂，搅拌，充入氘气，在预定温度下密闭反应预定时间，得到氘代吡啶及其衍生物，
所述吡啶及其衍生物的氘代反应通式如式1所示：
式1中，R1～R4相互独立地选自H、C1～C10的烃基、C6～C20的杂芳基、C1～C10的烃基氧基以及C1～C10的胺基中的任意一种或多种的组合，
所述催化剂为碱金属催化体系，该碱金属催化体系是双(三甲基硅烷基)胺基钠、二异丙胺基钠、双(三甲基硅烷基)胺基钾、二异丙胺基钾、双(三甲基硅烷基)胺基铯、二异丙胺基铯、双(三甲基硅烷基)胺基锂、二异丙胺基锂中的任意一种，或双(三甲基硅烷基)胺基钠、二异丙胺基钠、双(三甲基硅烷基)胺基钾、二异丙胺基钾、双(三甲基硅烷基)胺基铯、二异丙胺基铯、双(三甲基硅烷基)胺基锂、二异丙胺基锂中的任意一种与叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氟化铯、氯化铯、碳酸铯、氯化钾、碘化钾中的任意一种的组合，
所述催化剂的用量为所述反应物摩尔量的30％～100％，所述预定温度为60℃～120℃，所述预定时间为24h～96h，
反应容器中充入氘气，使所述反应容器中氘气的压强为1bar～50bar。
2.根据权利要求1所述的一种吡啶及其衍生物的氘代方法，其特征在于：
其中，所述溶剂为芳烃溶剂、烷烃溶剂以及醚类溶剂中的任意一种或多种。
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