CN115989037A - 使用辅酶拮抗剂来减缓代谢 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酶组的辅酶的至少一种抑制性结构类似物或抑制性功能类似物(如：硫胺素)的用途，其酶成员催化对细胞、特别是哺乳动物细胞的整体代谢功能至关重要的合成代谢和/或分解代谢和/或能量释放代谢反应，其用于治疗患者，以便使患者体内的内源性细胞和外源性细胞的代谢过程普遍连续(特别是无级)减慢，从而实现致病过程的减慢。
Description
技术领域
本发明涉及酶组的辅酶的至少一种抑制性结构类似物或抑制性功能类似物(如：硫胺素)的用途，其酶成员催化合成代谢和/或分解代谢和/或能量释放代谢反应，对细胞、特别是哺乳动物细胞的整体代谢的功能性能力具有重要意义，其用于治疗患者，以达到普遍连续(特别是无级)减慢患者体内内源性细胞和外源性细胞的代谢过程的目的。
背景技术
患者的每一种疾病都是一个过程。这个过程运行/进展得越快，用于缓解或治疗性疗法(治疗措施/治疗性干预)的时间就越少。损害身体的过程可以用在给定单位时间内所产生的损害来描述。给定单位时间对身体的损害越高，通常整体的损害就越严重。
除了损害身体的过程的程度，损害身体的过程的速度也决定了疾病的严重程度和患者的死亡。通常，速度甚至是损害身体的过程是否致命的决定性因素。
在由细菌或病毒引起的疾病中，细菌或病毒在单位时间内的指数增长/繁殖对疾病过程的严重性具有决定性意义。这里反复出现的例子是引起流感或流感样疾病的病毒性疾病，或者最近的Covid-19疾病，或者引起败血症的细菌感染。如果细菌或真菌渗透到血液中，它们或由它们释放的物质或有毒物质(毒素)会引发严重的疾病，如血液中毒，这可能是致命的。最不幸的是，实际上成功杀死体内细菌的抗生素疗法有时是致命的，因为在杀死过程中释放的毒素(如内毒素)引发的反应可能导致患者死亡。因此，重要的是不仅要考虑杀灭细菌的效果，还要考虑杀灭细菌的后果。例如，被杀死然后腐烂的细菌所释放的内毒素会引起发烧的发作。释放的毒素最终会引发急性败血症，导致患者在短时间内器官衰竭和死亡。拖延几周的缓慢过程也可能导致脓毒性并发症，从而导致患者死亡。因此，除了实际的抗生素疗法本身外，采取治疗措施来解决抗生素疗法的后果和由其引发的毒素释放是有意义的。应控制和抑制毒素释放的不良后果，使得不发生脓毒性并发症或败血症，从而保护患者免受严重或/和致命的后果。如果毒素的量超过阈值，毒素作用的后果就不能再由身体补偿，患者就会死亡。由于细菌感染中的毒素量与细菌数量相关，所以细菌增殖对释放的毒素量有很大的责任，并且是决定患者因毒素暴露而死亡的风险的因素。因此，体内细菌生长的普遍减慢是影响毒素量的起点，因此也影响因毒素而死亡概率，以使患者有更高的生存概率。
此外，成功杀死细菌的抗生素疗法也是治疗失败的原因，因为杀死细菌所释放的毒素水平会导致脓毒性并发症和败血症。由于如内毒素等的毒素是通过toll样受体和/或炎症信号通路发挥其危险作用，所以抑制这些toll样受体或炎症信号通路可以抑制危险的毒素作用。这使得通过抑制相关的信号通路来抑制毒素的作用，可以使实际的抗生素疗法更安全、更成功。
在具有免疫和/或过度炎症反应和炎症症状的疾病中以及自身免疫性疾病中，单位时间内炎症细胞和/或免疫系统细胞的增殖对疾病过程的严重性也具有决定性作用。这方面的实际例子是类风湿性关节炎患者的风湿性发作或复发性多发性硬化症患者的多发性硬化症的反复发作。
在所有这些情况下，如果能暂时减缓快速增殖的免疫细胞或(几乎)所有的免疫细胞的增殖，以赢得时间，无论是进行靶向疗法治疗还是调动患者自身的身体防御能力，都会对患者和治疗医生有所帮助。
发明内容
本发明正是基于满足这一需求。
解决这个问题的办法是提供酶组的辅酶的至少一种抑制性结构类似物或抑制性功能类似物(例如，硫胺素)，其酶成员催化合成代谢和/或分解代谢和/或能量释放代谢反应，该反应对哺乳动物细胞(优选细菌细胞或哺乳动物机体中存在的其他机体)的整体代谢的功能具有重要意义，其用于治疗患者，目的是对患者体内的(即原则上所有或几乎所有)的细胞(即身体自身的细胞，以及患者身体内的外源性细胞)的合成代谢、分解代谢和能量供应代谢过程进行普遍连续(特别是无级)节制/减速/制动。
一方面，这同时减慢了保持健康和导致疾病的过程，从而赢得了时间。在赢得的时间里，患者的机体可以自己对致病过程作出反应，和/或患者体内的致病过程被减缓，从而使每个时间间隔的损害量减小，以使对患者机体的总体损害减小和/或有更多的时间用于寻找具有良好成功前景的治疗方法。赢得的时间也可以用来减少治疗方法和/或其副作用的影响，从而降低副作用。如果治疗从根本上说是成功的，那么后者就特别有利。例如，如果在成功杀灭细菌的过程中释放的毒素(如内毒素)的负面影响被抑制，因为在毒素作用中起作用的信号通路一般会由于代谢减慢而被非特异性地抑制，那么治疗在整体上会变得更加成功。代谢过程的节制/减缓/制动也导致了细胞死亡的阈值的降低。
细胞代谢的减慢可以达到完全代谢阻断的程度。所应用的活性物质的持续时间和/或量必须以这样的方式来选择，即大多数健康细胞在代谢减慢解除后能够重新激活其代谢，并且不遭受任何永久性损害，或者从治疗成功的角度看，永久性损害是可以忍受的。
"酶组的辅酶"在这里的意思是：这个酶组的所有酶(所谓的"酶成员")在行使其催化活性时绝对需要这种辅酶；或者换句话说：对这个酶组的所有酶来说，这种辅酶对行使其催化活性是必不可少的。
辅酶的术语"抑制性结构类似物"--或简称"辅酶拮抗剂"--在此代表辅酶的结构类似物，它代替辅酶与有关的酶结合，并抑制其催化活性(酶活性)。
辅酶的术语"抑制性功能类似物"在此代表一种物质，尽管它没有类似于辅酶的结构，但它能够在酶中/上占据其位置和/或由于与辅酶的相互作用而在功能上抑制其作用，从而抑制有关酶的作用。
在下文中，"抑制性辅酶类似物"代表根据本发明的抑制性结构类似物和/或根据上述两个定义的辅酶的抑制性功能类似物。
在下文中，缩写"GSSV"代表"普遍连续的(特别是，如果需要，也是无级的)代谢减缓"的表述，据此，代谢减缓应理解为减缓(或节制或制动)合成代谢和/或分解代谢和/或能量供应代谢过程，这对哺乳动物细胞的存在至关重要。
下文中使用的术语"剂量方案"(同义词：剂量方案、给药方案)在这里指的是药物产品的单个剂量(同义词：给药量、单个给药)的计划顺序，并说明各剂量之间的时间间隔、每次服用的单个剂量的量(数量)、治疗阶段的持续时间，以及说明活性物质或药物产品的服用方式和剂型(药型)。
术语"靶向癌症疗法"或简称"靶向治疗"在这里是指基于药物的癌症治疗，其中施用一种或多种活性物质，这些物质是针对肿瘤细胞的限定的肿瘤特异性靶向结构。这些限定的靶包括，例如，肿瘤细胞的受体或酶。活性物质，在这里也被称为"细胞类型特异性药剂"，包括例如抗体(例如抗EGFR)或不同设计的蛋白质结构(例如，激素拮抗剂或信号分子的可溶性受体)、激素、激素的衍生物、传递或抑制信号的物质(例如，免疫调节物质)，以及所谓的"小分子"(如酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、伊马替尼等)。
本发明的核心是表明了一种全新的治疗疾病的方式，其特点是患病者的代谢被特异性抑制，从而在整体上减缓代谢，以减缓体内发生的直接或间接损害的过程。这种新的治疗形式在下文中被称为GSSV疗法。
根据本发明的用途和由此产生的GSSV(诱导)疗法并不区分健康细胞和退化的细胞，也不区分患者体内的内源和外源性细胞。外源性细胞尤其包括原核生物，如细菌、单细胞或多细胞真核生物，比如真菌、寄生鞭毛虫或蠕虫，还包括哺乳动物细胞被用于繁殖的传染性有机结构，如RNA病毒或DNA病毒。
通过剂量方案(给药的时间间隔和量)，代谢抑制的强度和持续时间实际上可以随意改变，特别是也可以无级控制和精确控制。这意味着，在预定的有限时间内，患者身体的所有细胞(即患者机体的健康细胞和可能退化的机体细胞，以及细菌细胞、真菌细胞或存在于体内的寄生虫或共生虫的细胞)的相当重要的物质的提供原则上被抑制，这些物质对于下游的特异性酶反应是必需的。这段时间的选择或衡量方式是，在人体自身的健康细胞中没有(或只有轻微的)引起不可逆的破坏性影响，并且在代谢抑制终止后(通过停止使用根据本发明的药物或施用具有功能活性的辅助因子)，首先是患者的健康体细胞加强(提高)其代谢，所有的酶促过程可被再次充分进行，并且绝大多数的健康体细胞不会遭受(受到)任何永久性损害。
在本发明的基础实验过程中，令人惊讶地发现，抑制性硫胺素类似物B-OT在狗和人身上发挥的预期效果，其浓度明显低于在大鼠和小鼠中。如果对大鼠和小鼠(即啮齿类动物)使用的B-OT的量(每千克体重的量)以同样的方式被用于狗和人类，则后者的反应要剧烈得多，在某些情况下，可能达到不期望的强烈程度，这在许多情况下导致死亡。特别是，作为本发明基础的令人惊讶的发现是，与公布的用于大鼠和小鼠(啮齿类动物)的量相比，在人类和狗(非啮齿类动物)中可以使用低大约两百倍的剂量来避免严重的、有时是致命的病程。
本发明为保护和抵抗现有的疾病和未来可能出现的、目前无法预见的疾病提供了一种新的工具。
哺乳动物/人类的身体最终代表了一个系统，其中哺乳动物细胞或人类细胞与其他生物接触，并且都在为生存而竞争资源，如能量。在这种情况下，哺乳动物机体本身代表着一种资源，是其周围许多生物的目标。特别是细菌、病毒、原生动物和寄生虫，它们代表着活的机体或繁殖单位，要么与哺乳动物机体/人类机体和平共处，要么对其造成伤害甚至是死亡。进化导致了攻击者和防御者之间的不断竞争，从而引发了攻击者和防御者的不断改进。在这场不断改进的竞赛中，失败者已经在进化过程中消亡，因此，今天的攻击者和今天的活着的防御者目前都处于相对稳定的状态，相互之间的关系。然而，从进化的角度来看，目前的这种稳定性是非常脆弱的，因为没有人能够预测攻击者是否会开发出全新的战略，而防御者在未来将无法防御。目前，冠状病毒SARS-COV-2的传播以及由其引发的疾病COVID-19显示了攻击者如何以这样的方式进化，使其能够感染新的宿主，在那里大规模传播并引发新型疾病。许多人对这种改变的攻击者没有足够的防御能力，所以他们会得重病，甚至死亡。
有了本发明，就有可能不管新的攻击者将如何损害婴儿/人类机体的原理如何，这种新的病原体对有关机体产生的影响可以以这样的方式得以减缓，即以有选择性的、连续的、必要时无级的方式减缓和减少疾病的程度。因此，疾病的时间过程被拉长，使机体(或身体)有更多的时间对其作出反应，同时，每单位时间的损害程度也被降低。因此，有可能减少单位时间内的损害程度，使之能够被身体所承受。换句话说，如果延长损害生效的时间轴，同时降低损害强度，就有可能实现损害的减少，使其对整个身体的损害减少。损害的量或强度减少，就使身体能够更好地容忍或应对。
由于这种在减少损害的同时延长疾病时间的效果，获得了宝贵的时间，能够测试哪些疗法对患者有帮助。到目前为止，经常发生的情况是，在疾病进展非常快的情况下，医生必须在短时间内决定采用哪种药物或哪种疗法。细菌、寄生虫或病毒在被感染者体内的繁殖可以以指数方式进行，因此作出决定的时间极少。在这种情况下，如果第一种选择被证明无效，就没有办法对患者尝试另一种药物或疗法。减缓侵入者(如细菌、寄生虫或病毒)在患者机体内的繁殖，使医生有必要的时间来测试哪种药物或疗法是有效的。
这种能够确定对有关患者起作用的有效药物或有效疗法的时间收益是本发明的一个非常决定性的优势。由于根据本发明的用途可以适应患者机体的个体需要，因此实现了对所有患有相同疾病的患者基本上同样有效。因此，患者代谢的减慢提供了在个人层面上确定哪种药物或哪种疗法对该患者有效的可能性，也就是说，正是在这种个体情况下。
代谢减缓所产生的时间收益也提供了决定性的优势，即身体及其防御机制，如免疫系统有更多的时间找到正确的防御措施来应对外部入侵者。例如，人类免疫系统形成抗体是一个随机的过程，新的抗体变体通过相应基因的随机重组形成。然后对抗体进行测试，确定身体产生哪些抗体来抵抗外部入侵者或消除不需要的内源性细胞，如肿瘤细胞。由于新抗体的随机形成及其选择是一个与时间有关的过程，所有病程非常快的疾病，如病毒在体内呈指数级繁殖的病毒感染或进入血液并形成败血症的细菌感染，对人体自身的免疫系统来说特别难以对抗。通常情况下，人体自身的免疫系统最终没有足够的时间来产生适当的免疫反应。通过CSSV，提供了一种方式，可以减缓非常快速移动的病毒或细菌感染，以便人体自身的免疫系统有足够的时间做出有效的反应来对抗病原体。
然而，即使是最初成功的疗法，例如杀死了体内的细菌，最终也可能不成功，因为被杀死的细菌所释放的毒素(内毒素)在患者体内引发负面效应，可能导致死亡。CSSV提供了一种抑制毒素释放的负面影响的方式，使身体不会出现诸如脓毒性并发症或败血症等负面后果。换句话说，根据本发明实现的GSSV是一种措施，通过这种措施，可以使有效的抗生素疗法(然而可能伴随着严重/致命的副作用)变得可以忍受，从而可以用于患者的利益。
另外，在体内生长的内源性但不受控制的细胞，如肿瘤细胞，它们侵袭性地生长并形成转移，最终导致这些侵入性肿瘤部位(癌细胞)的指数性增长，然后在大多数情况下导致癌症患者的代谢性死亡。在这些情况下，CSSV能够减缓转移性癌细胞的生长速度，从而防止其指数性增长，或抑制这些细胞已经存在的指数性增长，使其仅缓慢增殖或完全不增殖。根据本发明，GSSV的用途代表了与以前的肿瘤学治疗方法的本质区别，因为它不包括专门针对不想要的细胞(癌细胞)的治疗，而是以非特异性地抑制人体所有自身细胞的代谢为目标并产生效果。因此，GSSV及其在肿瘤学领域的用途代表了一种主要不是治愈性而是缓解性的方法，它首先为癌症患者提供了更多的生存时间，而且不会限制他或她的生活质量，因为与通常的癌症治疗方法相比，GSSV没有或只有轻微的副作用。
在一个优选的实施方案中，抑制性结构类似物或抑制性功能类似物是一种抑制性硫胺素类似物，以下也称为硫胺素拮抗剂，特别是氧硫胺素和/或苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物和/或苯氧硫胺素衍生物。
术语"抑制性硫胺素类似物"，单数"抑制性硫胺素类似物"和硫胺素拮抗剂在此代表(任何)物质，这些物质(i)优选属于小分子(小化合物)，即属于分子量低于900道尔顿的有机化合物，其影响生物学过程，优选还有(ii)是(a)硫胺素的结构类似物，特别是抑制硫胺素依赖性酶活性的硫胺素衍生物，或(b)硫胺素的功能性类似物，特别是一种活性成分，其没有硫胺素结构的类似物，但通过与硫胺素竞争结合至硫胺素依赖性酶或通过抑制结合至硫胺素依赖性酶的硫胺素的作用而在功能上抑制硫胺素的作用。
硫胺素依赖性酶可以催化极其广泛的分解代谢、合成代谢和能量释放代谢反应，使相关的代谢途径得以实现。
利用本发明的硫胺素拮抗剂，这组酶，即所有以硫胺素为辅酶的酶，其活性被阻断，从而在广泛的基础上同时在多位点干扰细胞的生化过程。特别是，大量基本的分解代谢、合成代谢和能量释放代谢途径被特别减缓或抑制或完全阻断。被抑制的分解反应尤其包括碳水化合物和蛋白质的分解，并以富含能量的键的形式释放能量，如乙酰辅酶A和ATP。乙酰辅酶A在新细胞结构的形成中起着决定性的作用，特别是在脂肪酸、脂质和胆固醇的形成中。这些成分在细胞膜和线粒体等细胞器的膜的形成中起着至关重要的作用，而线粒体又在释放氢的能量并以富含能量的化合物ATP的形式固定下来方面起着重要作用。
根据本发明，硫胺素拮抗剂的应用会导致，例如，除其他外还有抑制所有的α-酮酸脱氢酶，即抑制对碳水化合物和蛋白质的降解以及从中释放能量至关重要的酶家族。特别是，这包括丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶和支链α-酮酸脱氢酶这三种酶，每一种酶都会脱羧并形成乙酰辅酶A形式的富含能量的键，并且每一种酶都会分裂出氢气，形成NADH+H+。
硫胺素拮抗剂对α-酮酸脱氢酶的抑制导致了对分解代谢途径的抑制，以及抑制现有可能的从碳水化合物和蛋白质中释放能量。直接形成富含能量的键(如乙酰辅酶A)的反应，以及通过氧化释放的氢而形成ATP的反应二者都受到抑制。因此，硫胺素拮抗剂是抑制能量释放和形成富含能量的键(如乙酰辅酶A和ATP)的非常好的起点。
根据本发明，应用硫胺素拮抗剂所抑制的其他重要的硫胺素依赖性酶是，例如，转基因酶，其不进行脱羧和氢裂解，并允许糖类的转化，如从葡萄糖形成为核糖。
由于细胞中基本合成代谢过程需要能量的供应，因此，在硫胺素拮抗剂的帮助下，可以通过抑制分解代谢和能量释放代谢反应来抑制基本的能量依赖性合成代谢反应，这些反应用于生成维持、修复和形成新的细胞结构的构成单元所需的。例如，有丝分裂过程中核DNA的合成或DNA损伤的修复都取决于四个碱基构成单元和以ATP形式存在的足够能量，以便对碱基构成单元进行能量激活。原则上，这也适用于RNA的合成和修复。
因此，根据本发明使用硫胺素拮抗剂以实现(带来)根据本发明的GSSV的技术效果主要包括：在细胞中，通过抑制硫胺素依赖性酶，分解代谢(特别是碳水化合物和蛋白质的分解代谢)和合成代谢以及能量的释放和在富含能量的化合物中的固定都被大量地抑制。因此，对代谢的抑制涉及以不同的硫胺素依赖性酶的形式的极多不同的调整螺丝(Stellschrauben)。
在根据本发明的用途的一个优选实施方案中，抑制性硫胺素类似物是苯氧硫胺素(以下简称"B-OT")物质。
B-OT是氧硫胺素的前体("原药"，"前药")。B-OT可以口服，在被哺乳动物机体吸收后不久就会释放氧硫胺素。氧硫胺素抑制硫胺素依赖性酶。B-OT在哺乳动物体内转化(代谢)为氧硫胺素的过程是在血液中进行的。通过血液，B-OT可以到达身体各部位的所有细胞。
体内药代动力学数据显示，在施用B-OT后，氧硫胺素大量存在于大脑中，这意味着氧硫胺素可以穿过血脑屏障。
大鼠口服后，B-OT的生物利用度实验的体内药代动力学数据显示，可在血液中测量0％的B-OT，即事实上在血液中不可测量到前药形式，但B-OT给药总量的44％可在血液中以氧硫胺素(OT)的形式得以测量。这意味着B-OT非常有效地裂解成OT，而且血液中存在高比例的OT。因此，B-OT是一种药代动力学良好且口服适用的物质，能够实现OT的良好和有效传递。由于OT通常必须/应该在腹腔内给药，相比之下，B-OT的口服给药代表了一个重要的优势。由于B-OT的基本结构比OT更亲脂，B-OT的生物利用度和吸收也更适合于人类的治疗。因此，与OT相比，B-OT作为一种药物使用起来更好、更容易和更安全。
苯氧硫氨素的化学结构(结构式)如下：
在现有技术中已经完全建立了根据人用和兽用药品的欧盟GMP指南来生产苯氧硫胺素(B-OT)，这使得苯氧硫胺素可以用于哺乳动物(如狗、猫)，特别是用于人类。
迄今为止，药物开发的指导思想是，必须找到能够杀死或至少抑制哺乳动物机体/人类机体系统中具有共生体、共栖体和寄生虫定植的攻击者的药剂。为了实现这一目标，必须找到选择性作用的药物，其抑制攻击者而不抑制防御者(如人类)。从这个角度来看，找到一种同时既能抑制攻击者又能抑制防御者的药物是没有意义的。然而，在有些情况下，同时抑制攻击者和防御者是有意义的。其中一种情况是，例如，攻击者(或多个攻击者)在防御者体内繁殖到出现了败血症的程度。
败血症是机体对无法控制的感染的一种全身性反应，通常由细菌引起，但也越来越多地由真菌引起。败血症是一种威胁生命的疾病，当身体对感染的反应损害自身的组织和器官时就会发生败血症。败血症可导致休克、多器官衰竭和最终死亡，特别是如果没有早期识别和快速治疗。败血症是全世界与感染相关的死亡的主要原因。
败血症是最常见的死亡原因之一。外伤或手术中的污染所引发的感染可能发展为爆炸性的细菌生长。这释放出的毒素导致多器官衰竭，最终导致患者死亡。
到目前为止，拯救患者的唯一机会是尽快用有效的抗生素杀死细菌。但即使如此，患者也会死亡，因为被杀死的细菌释放的毒素(内毒素)可以通过信号通路(如toll样受体或炎症信号通路)引发脓毒性并发症或败血症。目前，往往没有足够的时间通过实验室测试来选择适当的有效抗生素，而且存在可能选择一种因抗药性而无效的药物的风险。此外，即使选择了有效的抗生素，仍有抗生素杀死细菌时释放的毒素也可能导致脓毒性并发症或败血症的风险。
通过根据本发明实施的GSSV，不仅患者自身的细胞和毒素可引发脓毒性并发症或败血症的信号通路受到影响，而且细菌代谢也得到解决，从而可以抑制细菌代谢。这意味着细菌的细胞分裂能力受到干扰，其爆炸性的繁殖被阻止。这就节省了时间，可以用来通过实验室测试选择合适的药物，然后有针对性地使用它。此外，GSSV还抑制了人体的代谢和相关的反应或身体对感染的过度反应。除了由细菌释放的毒素(如内毒素)引起的破坏性过程外，过度反应、如过度免疫反应也被抑制。在许多情况下，正是身体通过信号通路或免疫反应而产生的反应会对患者造成严重损害甚至死亡。CSSV以同时作用于细菌代谢和患者代谢的的形式的双重影响，对细菌感染和相关的败血症发展风险的治疗和患者生存具有特别有利的效果。
根据本发明，通过加强GSSV的效果，细菌的生长可以减慢到这样的程度，即几乎没有或没有更多的细菌造成损害，而且患者自己的免疫系统有相当多的时间来发展针对细菌的抗体。
换句话说，同时(同一时间和平行)阻断入侵者(如细菌、真菌)的代谢和防御者(人类)的代谢，可以防止伴随对身体损害的细菌繁殖和/或真菌生长与患者机体的防御性能的比例恶化，因为细菌繁殖和/或真菌生长相对于身体防御性能的增加被阻止了。同时抑制攻击者和防御者本身并不能治愈疾病，但它可以稳定患者的情况，为确定有效的疗法赢得时间。它还开启了抑制身体对细菌和释放的毒素的负面反应的可能性。在发生不能被人类免疫系统控制和消除的细菌侵袭的情况下，根据本发明的用途可以防止这种细菌在体内不受控制地繁殖。同时抑制细菌和患者机体的代谢会导致两种代谢的关闭，从而形成稳定的情形，这就为测试细菌对抗生素的耐药性提供了时间，从而找出可以使用哪种抗生素，并有良好的效果前景。此外，还可以通过抑制被细菌释放的毒素或其他因素激活的信号通路来抑制成功消除细菌的消极后果，如在此过程中释放的毒素的消极影响。
因此，本发明的另一个目的是提供一种根据本发明的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)、特别是氧硫胺素、特别优选苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物和/或苯氧硫胺素衍生物，用于治疗细菌性疾病(感染)的患者。该用途优选作为单一疗法或与至少一种其他药物、特别是具有抗菌活性的药物的联合疗法。该用途尤其旨在抑制细菌内毒素对患者机体的影响，特别是那些由于其他药物的杀菌作用而释放的内毒素。
根据本发明，抑制性活性成分优选口服给药并按照例如包括以下信息的剂量方案给药。
推荐的剂量(基于60千克体重)是：
第一天两次约40毫克；
第二天两次约20毫克；
第三天两次约10毫克。
本发明的另一个目的是提供根据本发明的抑制性结构类似物和/或抑制性功能类似物、优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)、特别是氧硫胺素、特别是优选苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物和/或苯氧硫胺素衍生物，用于治疗源于真菌/由真菌引起的疾病的患者，优选作为单一疗法或与至少一种其他药物的联合疗法。
根据本发明，抑制性活性成分优选口服给药并按照例如包括以下信息的剂量方案给药。
推荐的剂量(基于60千克体重)是：
第一天两次约30毫克；
第二天两次约15毫克；
第三天两次约5毫克。
本发明的另一个目的是提供根据本发明的抑制性结构类似物和/或抑制性功能类似物、优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)、特别是氧硫胺素，更优选苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物和/或苯氧硫胺素衍生物，用于治疗败血症或即将发生败血症的患者。根据本发明，该抑制性药剂优选口服给药并按照例如包括以下信息的剂量方案给药。。
(a)在已有败血症的情况下，推荐的剂量是(按60千克体重计算)：
第一天两次约40毫克；
另一天两次约20毫克；
第三天两次约10毫克。
(b)对于预防败血症的推荐剂量为(按60千克体重计算)：
第一天两次约20毫克；
第二天两次约10毫克；
第三天两次约5毫克。
本发明的进一步目的是提供根据本发明的抑制性结构类似物和/或抑制性功能类似物、优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)、特别是氧硫胺素、更优选苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物和/或苯氧硫胺素衍生物，用于治疗病毒性疾病(或感染)的患者。在此，根据本发明的这种抑制性药剂的施用优选口服进行，并按照例如包括以下信息的剂量方案给药。
推荐的剂量(基于60千克体重)是：
(a)在已经有明显的病毒感染或身体强烈(过度)免疫反应的情况下：
第一天两次约40毫克；
第二天两次约20毫克；
第三天两次约10毫克。
(b)在中度症状的情况下，用于预防严重的病毒感染：
第一天两次约20毫克；
第二天两次约10毫克；
第三天两次约10毫克；
从第四天到第七天，每天一次，约5毫克。
(c)如果很少或没有症状，作为对病毒强化的预防措施：
在第一周，每天两次约4毫克；
在第二周，每天两次约3毫克；
在第三周，每天一次约3毫克。
急性病毒性疾病、如流感，对患者来说可能是致命的、特别是那些免疫系统受损的人。病毒性疾病的特殊之处在于其爆炸性增长，病毒可以繁殖并随后攻击越来越多的身体细胞。最近的研究表明，限制病毒复制能力的药物通常只有在早期阶段使用时才能成功治疗。如果病毒载量太高，它们通常是无效的。
根据本发明生效的GSSV，患者体内的所有细胞都受到影响。当病毒攻击人体自身的细胞时，细胞的代谢被激活，为病毒复制提供了构成单元。代谢阻断与此抗衡，并抑制病毒的复制能力。这减少了病毒载量，药物的抗病毒作用可用于有效对抗病毒。
根据本发明，通过在患者机体内引起更强的GSSV，可以减缓病毒的繁殖，从而使病毒几乎没有或不再造成损害，人类免疫系统有相当多的时间来发展针对病毒的抗体。
换句话说，根据本发明的CSSV也可以用于病毒性疾病的患者，尽管病毒没有自己的代谢。由于病毒对宿主细胞进行了重新编程，宿主细胞的代谢使病毒的繁殖成为可能，因此抑制受病毒感染的防御者的代谢是一种迄今为止尚未使用的治疗病毒性疾病的新方法。对人类来说是新的、对人类非常危险的病毒，如冠状病毒SARS-COV-2和相关疾病COVID-19，会导致可能是致命的免疫和细胞反应。通常情况下，过度的反应如过多的细胞因子形成是病毒性疾病严重或患者死亡的主要原因。通过抑制被病毒感染的患者的细胞代谢，任何反应都会减缓，从而也减缓了患者的身体对病毒感染的过度反应。通过减慢代谢，所有与病毒感染有关的反应都会减慢。这不仅降低了病毒载量的峰值，而且还能以此方式专门减缓由病毒感染引发的所有反应，包括身体对病毒感染的反应。代谢的减慢可以通过增加活性物质的浓度来无级地实现，这意味着代谢的减慢可以很好地调整为必要的减慢。这使得整个感染过程和人体对它的反应能够以一种可控的、无级的方式得以减缓。因此，可以防止免疫系统的过度、太强的反应，这样就可以避免过度免疫系统造成的损害。抑制人类机体(和哺乳动物机体)的代谢，以及同时抑制病毒在患者机体内的繁殖，可以以这样的方式定量地进行，即病毒繁殖继续进行，但这个过程是如此缓慢，以至于没有或没有由病毒或由免疫系统的过度反应引发的严重损害。通过将病毒感染的时间拉长，减缓病毒在体内(即在患者机体内)的复制，就有可能给患者的免疫反应提供更多的时间来发展免疫反应。最终，许多患者死亡是因为一些免疫反应，如旺盛的免疫反应太强，但另一方面，在单位时间内的免疫反应在抗体形成方面太慢。即使受感染者的免疫系统能够产生中和抗体，这些抗体也必须能够足够迅速获得，以控制或消除病毒。因此，免疫系统必须能够在几天内成功地进行免疫反应，以产生抗体来保护患者免受严重的病程或死亡。通过根据本发明的代谢减慢GSSV减缓(患者)体内的感染过程，免疫系统得到了相当多的时间，以便在形成抗体方面能够成功地进行免疫反应。
本发明的另一个目的是根据本发明的抑制性结构类似物和/或抑制性功能类似物、优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)、特别是氧硫胺素、特别优选苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物和/或苯氧硫胺素衍生物，用于治疗患有免疫性疾病、特别是炎症性疾病和/或自身免疫性疾病的患者。此背景下的自身免疫性疾病尤其包括系统性红斑狼疮(SLE)和以间歇性病程出现(复发)的那些疾病形式、尤其是类风湿性关节炎和/或多发性硬化症和/或炎症性肠病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病和/或炎症性/退行性疾病，尤其是骨骼系统的疾病，如强直性脊柱炎。
根据本发明，根据本发明的这种抑制性活性成分的给药优选地口服进行，并按照包括例如以下信息的剂量方案进行。
推荐的剂量(基于60千克体重)是：
(a)发作(复发)时：
约15毫克，每天一次，持续一周。
(b)用于预防发作(复发)：
约3毫克，每天一次，持续一个月。
自身免疫过程通常以过度或不正确的免疫反应为特征。许多自身免疫性疾病在复发中发作。在发作(复发)阶段，免疫系统特别活跃，引起炎症事件，其结果是健康细胞可能被过度损害。通常情况下，在发作(复发)后患者的总体状况比之前的状况恶化。
当免疫系统被激活时，新细胞的形成受到刺激，细胞分化以执行特定的任务，而细胞的激活增加了代谢活动。根据本发明执行的GSSV也影响免疫细胞，在GSSV下免疫细胞的激活和繁殖受到限制。
慢性自身免疫性疾病，如风湿病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等，其特点是炎症增加。由于这些疾病都是慢性过程，因此可以通过根据本发明的CSSV的用途和效果减缓代谢，有可能永久地控制这些疾病。为此，选择了较低的剂量，以便健康细胞不会被永久损坏，但炎症过程会因减慢而总体减少。
根据本发明的药物代谢减慢使得改善以发作(复发)为特征的疾病的过程成为可能。间歇性进展的疾病的一个例子是多发性硬化症。在90％的病例中，患者患有复发性多发性硬化症。减缓代谢使其有可能在复发时减缓代谢，从而抵消复发的发展，来治疗这种复发疾病。
根据本发明的这种用途也可用于降低移植后的器官排斥的风险。
本发明的进一步目的是提供根据本发明的抑制性结构类似物和/或抑制性功能类似物、优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)、特别是氧硫胺素、更优选苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物，用于治疗患者的肿瘤、特别是用于治疗患者(人类或哺乳动物)的癌症(恶性肿瘤)，作为单一疗法或作为化疗和/或放疗和/或靶向癌症疗法的前期或联合疗法。
在癌症患者中应用的主要目的是对酶组的多种酶同时进行抑制，从而节制/减缓身体所有细胞的合成代谢、分解代谢和能量供应代谢过程，即在所有健康细胞和不受控制生长的细胞(肿瘤细胞)中。因此，GSSV的应用并不专门针对肿瘤细胞，但原则上减缓了所有身体细胞的代谢。因此，健康细胞和不受控制生长的细胞(如肿瘤细胞)不太能够进行分解代谢、合成代谢和能量释放代谢过程。因此，在内源性过程和外源性措施(如辐照)的作用下，细胞内自由基的形成增加，而自由基的中和减慢，从而提高了自由基压力，也增加了DNA损伤。癌细胞对压力(如自由基压力)或损害(如化疗和/或放疗的结果)的反应能力大大降低，压力和损害导致其死亡(凋亡)的阈值也降低了。换句话说，如果在代谢阻断之前或之后的阶段开始确定的肿瘤或癌症治疗，则细胞的自我修复能力将受到限制。细胞修复需要底物，该底物由酶转化为最终产品。能源被用于这一目的。如果细胞由于本发明引起的GSSV而缺乏足够的底物和能量，那么细胞修复的多个领域所需的酶促反应就无法进行。结果，通常可以修复现有损伤的细胞被引向细胞死亡。同时，氧化还原平衡也受到影响，因此氧化过程和还原过程的比例被提高，有利于氧化过程。这两种效应，即底物和细胞内可用能量的减少，以及氧化还原平衡向有利于氧化过程的转变，降低了细胞(包括肿瘤细胞)死亡的阈值。因此，GSSV疗法导致了癌细胞的衰弱，从而降低了细胞死亡的阈值。由于这种细胞死亡阈值的降低，癌细胞不太能承受随后或同时进行的化疗和/或放疗与确定的活性药剂和/或靶向癌症疗法的破坏性影响，也不能逃避这些影响(因为可作为被治疗剂破坏的"逃避和旁路途径"的替代代谢过程也被抑制或几乎完全被阻止)。
许多肿瘤疗法追求的目标是直接损害肿瘤细胞，从而引发细胞死亡。肿瘤由数百万或更多的肿瘤细胞组成。对细胞的损害程度与剂量有关。不能保证对所有肿瘤细胞的剂量都是一样的。在较低的剂量时，损害不足以杀死细胞，或者细胞可能激活其修复机制来修复损害，从而防止细胞死亡。因此，几乎不可能用癌症疗法同时杀死所有细胞。
然而，为了取得尽可能大的成功，目前的技术水平使用高浓度的活性成分，并接受患者必须处理严重的副作用。
根据本发明的辅酶拮抗剂的用途和由此带来的GSSV代表了对几乎所有已知治疗原则的有益补充。
特别是在与确定的抗肿瘤疗法联合疗法的背景下，可以通过选择与联合疗法(抗肿瘤疗法)有关的GSSV的发病时间来同时抑制或完全阻断多种分解代谢、合成代谢和能量释放/修复代谢过程，并根据需要逐步或尽可能立即地、适度或更强烈地将其抑制或阻断，具体适于联合疗法(抗肿瘤疗法)的类型。由于GSSV一方面导致肿瘤细胞死亡的阈值降低，另一方面抵消了肿瘤细胞的恶性特性，使其恶性程度降低，例如，形成较少的乳酸，从而减少侵袭性生长；形成较少的转移，对免疫系统的抑制较弱，例如，通过抑制杀伤细胞的酸性停滞，从而使杀伤细胞能够再次或更好地攻击和杀死肿瘤细胞，这为随后应用的任何确定的抗肿瘤疗法、特别是确定的癌症化疗和/或放疗和/或靶向癌症治疗创造了更有效的条件，因为由此产生的细胞损伤导致有关肿瘤细胞(特别是癌细胞)更快、更可靠地(即以更大的概率)和更大的数量/数目的死亡。
特别是由于这种双重效果，根据本发明产生的GSSV也可作为单一疗法。
根据本发明的抑制性辅酶类似物在肿瘤治疗中的剂量方案取决于它是单一疗法还是前期疗法或联合疗法。如果根据本发明的用途作为前期疗法或联合疗法与确定的癌症疗法相结合，则根据本发明的抑制性辅酶类似物的剂量方案取决于额外应用的癌症化疗和/或放疗和/或靶向癌症疗法而变化。
在放疗与应用根据本发明的抑制性辅酶类似物相结合的情况下，例如，优选以硫胺素拮抗剂B-OT的形式，B-OT是在放疗后给药。这就避免了B-OT导致的细胞增殖和DNA复制的抑制，并减轻了放疗的效果，因为不增殖的细胞对辐射不那么敏感。相反，所达到的效果是，在辐射时，肿瘤细胞的细胞增殖如火如荼，放疗诱发了最大的损伤，而随后的B-OT给药则抑制了放射损伤的修复，促进肿瘤细胞的死亡。
在组合使用经典细胞抑制剂(即细胞类型非特异性细胞增殖抑制剂)的化疗与使用根据本发明的抑制性辅酶类似物的情况下，例如且优选以硫胺素拮抗剂B-OT的形式，B-OT在化疗开始前给药，以便在化疗开始时，一些硫胺素依赖性酶已经被抑制。
在组合靶向癌症疗法(例如使用药剂，如索拉非尼或伊马替尼)与使用根据本发明的抑制性辅酶类似物的情况下，例如且优选以硫胺素拮抗剂B-OT的形式，B-OT的给药优选在靶向癌症疗法开始前约两天开始，以便最佳地促进靶向疗法的效果。
在组合手术切除肿瘤与使用根据本发明的抑制性辅酶类似物的情况下，例如且优选以硫胺素拮抗剂B-OT的形式，B-OT的给药是作为手术干预前的一种预处理进行的。其优选在手术前三天开始，以便在手术时减少扩散性肿瘤细胞(即释放到血液或其他体液中的肿瘤细胞)的数量，并抑制其侵袭性和转移潜力。这减少了形成局部生长复发和远处转移的可能性。
根据本发明，根据本发明的抑制性药剂优选在联合疗法过程中口服给药，优选按照包括以下信息的剂量方案：
(a)与放疗结合使用时：
在放疗前的一天，一次约1-150毫克、优选约10-75毫克、特别优选约30-50毫克；
在放疗后一天，一次约1-70毫克、优选约3-40毫克、特别优选约4-20毫克；
在放疗后的第二天，一次约1-40毫克、优选约3-25毫克、特别优选约4-18毫克。
(b)与化疗结合使用时、特别是使用细胞毒性药物时：
在化疗前一天，一次约1-150毫克、优选约10-75毫克、特别优选约30-50毫克；
在化疗的当天，一次约1-150毫克、优选约10-75毫克、特别优选约5-50毫克；
在化疗后的第二天，一次约1-100毫克、优选约10-75毫克、特别优选约5-50毫克。
(c)与一种或多种靶向癌症疗法结合使用时、特别是使用伊马替尼和/或索拉非尼和/或厄比妥和/或阿瓦斯汀和/或吉西他滨：
在化疗前一天，一次约1-100毫克、优选约10-75毫克、特别优选约5-50毫克；
在化疗的当天，一次约1-100毫克、优选约10-75毫克、特别优选约5-50毫克；
在化疗后的第二天，一次约1-100毫克、优选约10-75毫克、特别优选约5-50毫克。
(d)当作为单一疗法或与一种或多种其他的疗法联合使用时，其应用时间超过一周、特别是超过两周或超过三周或超过四周：
每天约1-30毫克、优选约2-15毫克、非常优选约3-10毫克，并且在每种情况下都是单剂量或以几个部分剂量的形式。
例如，每天30毫克或15毫克的剂量可以分别作为30毫克或15毫克的单剂量给药，或者也可以以相应的更小剂量给药，例如每天2×15毫克或1×5毫克和1×10毫克。
一个在实践中效果很好的剂量方案是：
(a)与放疗结合使用时的推荐剂量：
在放疗的当天，放疗前一次约34毫克；
在放疗后的一天，一次12毫克；
在放疗后的第二天，5毫克。
(b)与使用经典细胞抑制剂的化疗联合使用时的推荐剂量：
在化疗前一天，一次25毫克；
在化疗的当天，一次13毫克；
在化疗后的一天，6毫克。
(c)与靶向癌症疗法(例如使用索拉非尼或伊马替尼)联合使用时的推荐剂量：
治疗前两天，一次10毫克；
在治疗前一天，一次8毫克；
在治疗的当天，一次6毫克；
在治疗后的一天，4毫克。
上面给出的剂量和下面给出的所有剂量适用于体重为60千克的人，在个别情况下应根据患者的实际体重进行相应调整。
如果使用的药剂是硫胺素拮抗剂B-OT，则该剂量水平尤其适用。
关于已确立的肿瘤疗法的作用机制，原则上可以区分直接疗法和间接疗法，前者旨在损害肿瘤细胞，后者引发免疫系统的激活，以便随后损害/破坏肿瘤细胞。除了这两种确定的治疗策略外，GSSV提供了一种新的治疗途径，虽然不是治愈性的，但可以通过抑制肿瘤的扩散，包括其侵入性生长行为和新转移灶的形成，显著延长癌症患者的生存期。由于正是肿瘤的扩散和转移是最常见的，而且在许多情况下也是患者死亡的决定性原因，因此，根据本发明的辅酶拮抗剂，特别是以B-OT的形式，可以提供一种能够抑制侵袭性和转移的活性物质，这在临床上和癌症患者的生存方面是一个里程碑。
根据本发明的活性成分(药物)(即根据本发明的辅酶拮抗剂、特别是以B-OT的形式)用于抑制患者的侵袭性和转移的目的，优选不与化疗和/或放疗联合进行，而是作为单一疗法。
在晚期肿瘤疾病的情况下，根据本发明的抑制性辅酶类似物，例如并优选以硫胺素拮抗剂B-OT的形式，优选作为单一疗法。
根据本发明，根据本发明的活性成分在单一疗法过程中的给药优选为口服进行，并按照包括例如以下信息的剂量方案进行。
(a)推荐剂量--变体A：
每天5毫克，持续一周，随后一周不给药，然后再次每天5毫克，持续一周，随后一周不给药。
(b)推荐剂量--变体B：
每天2.5毫克，持续一个月。
因此，本发明为癌症治疗提供了几种其他选择。一方面，可以用较低的剂量进行治疗而不影响治疗的成功。这种新的选择对具有强烈副作用的疗法特别有利，这些疗法往往因为副作用太严重而不得不停止使用。另一方面，恶性特征，如侵袭性和转移性，可以被抑制，因此患者不能被治愈，但患者的情况可以被稳定下来(稳定型疾病)。此外，免疫系统的作用、特别是杀伤肿瘤细胞的杀伤细胞作用也可以通过抑制肿瘤细胞的乳酸产生而提高，从而抵消酸引起的对杀伤细胞攻击的阻断/防御。根据本发明的辅酶拮抗剂(例如，特别是B-OT)降低了肿瘤细胞的乳酸生成，从而减少了杀伤细胞的酸性停滞，由此，肿瘤细胞就可以更好地被杀伤细胞攻击和杀死。
特别是，确定的肿瘤疗法在效率上的有利提高还包括：(a)需要更少的药物来达到同样的效果(因为死亡的阈值降低了，需要较低剂量的药物治疗和/或放疗来杀死细胞)，以及(b)更多的细胞死亡(因为，肿瘤通常由不同肿瘤细胞的异质混合物组成，根据本发明使用辅酶拮抗剂降低死亡阈值意味着在常规治疗下不会死亡的癌细胞现在确实死亡了)。
癌症疗法对肿瘤细胞的影响总是取决于剂量。肿瘤是由数以百万计的细胞组成的，没有任何疗法能保证药物/放射线的剂量在所有细胞中都是一样的。通常会有一部分细胞，药物会对其造成损害而不会导致细胞死亡。每个细胞都有修复机制来修复所造成的损害。修复是通过酶促反应进行的，为此需要底物和能量。如果这些在细胞中不存在，或只在有限的范围内存在，因为细胞的代谢在之前被放慢或抑制，那么修复的能力就会受到限制。这意味着化疗和/或放疗和/或靶向癌症疗法造成的损害程度较小的细胞也会遭受细胞死亡。
根据本发明的用途并不区分健康细胞和退化的细胞。诱导的GSSV的强度和持续时间可以通过其剂量方案(特别是GSSV的开始时间与另外应用的确定癌症疗法的开始时间、时间间隔和给药的辅酶拮抗剂的数量)作为预治疗或联合疗法或作为单一疗法而变化和精确控制。这意味着在预先确定的有限时间内，在肿瘤细胞(以及所有其他身体细胞)中阻断必要底物的提供，这些底物是下游特定酶反应所必需的。这个时期(联合疗法或单一疗法)的选择或衡量方式是，在细胞中引发的损害程度的选择是，在终止阻断后(通过停止使用根据本发明的药物)，首先健康的身体细胞可以重新启动它们的代谢，重新启动所有的酶过程，并且不遭受(带走)任何永久性损害。
癌症患者经常会遇到癌细胞近乎爆炸性增长的情况，特别是当肿瘤不再是局部生长，而是侵入性地转移时。疾病进展非常迅速的癌症患者，如转移性癌症，往往只有几个月甚至只有几周的生命。目前，这些癌症患者只能选择化疗等疗法，这些疗法具有巨大的副作用，大量降低了生活质量，只允许少量延长生命。在这种情况下，一个癌症患者实际上是买了一个延长生命的机会，例如一个月，并通过在这一个月里忍受疼痛和恶心，整体感觉不好，身体虚弱到无法过上好的生活来对其付出。根据本发明的GSSV，现在有可能减缓癌症患者的代谢和在他体内生长的癌症，从而延长患者的寿命，而不会引起疼痛或使患者的身体变弱，从而大大降低他的生活质量。有了GSSV，在患者的健康细胞和癌细胞中都产生50％的代谢减缓，就有可能使患者的寿命增加100％，而没有任何相关的副作用，如疼痛或恶心。
根据本发明的GSSV疗法也可用于脑部胶质母细胞瘤和其他癌症肿瘤(恶性肿瘤)，具有良好的成功前景，特别是也可作为与确定化疗和/或放疗和/或靶向癌症疗法的联合疗法。
本发明的另一个目的是提供根据本发明的抑制性结构类似物和/或抑制性功能类似物。优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)，特别是氧硫胺，更优选苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物，用于治疗患者，作为手术干预和/或药物治疗前的预处理。根据本发明的这种抑制剂的给药在这里优选口服进行，并按照例如包括以下信息的剂量方案进行：
推荐的剂量是：
手术前两天，每天一次，4毫克(早上，或中午，或晚上)；
在手术当天，手术前，5毫克。
根据本发明的用途的预防性使用和在手术干预前用其实施的GSSV提供了优势，即作为干预结果的不良副作用和任何并发症都被减缓了。这种并发症可能是身体的过度反应，例如过度的免疫反应或引发程序性细胞死亡。根据本发明的GSSV也可以在药物治疗前使用，以减少或避免副作用，正是因为代谢减慢了。
发明的进一步目的是提供根据本发明的抑制性结构类似物和/或抑制性功能类似物，优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)，特别是氧硫胺，更优选苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物，用于治疗颅脑创伤的患者。根据本发明的这种抑制性药剂的施用在这里优选口服进行，并按照例如包括以下适应症的剂量方案进行。
颅脑外伤发生当天的推荐剂量约为45毫克；
后一天的推荐剂量约为5毫克；
次日的推荐剂量约为3毫克。
在头部受伤特别严重的情况下，大脑可能会因压力/伤害而膨胀，使头骨内压力过高，导致二次伤害。到目前为止，在这种情况下通过手术打开头骨，以便为大脑提供更多空间。根据本发明的GSSV疗法的应用使得有可能特异性地抑制脑组织对事故造成的影响的生理反应，从而使大脑不肿胀，没有过高的颅内压力。通过防止颅内压力过高，可以防止由此造成的后果性损害。
严重头部伤害发生当天的推荐剂量为52毫克；
后一天的推荐剂量为7毫克；
随后五天的推荐剂量为3毫克。
本发明的进一步目的是提供根据本发明的抑制性结构类似物和/或抑制性功能类似物、优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)、特别是氧硫胺、更优选苯氧基硫胺素和/或苯氧基硫胺素类似物，用于治疗神经横断的患者、特别是脊髓损伤和有截瘫或四肢瘫痪风险的患者，或最近开始出现截瘫的患者。根据本发明，根据本发明的抑制剂优选口服并按照包括例如以下信息的剂量方案给药：
脊髓损伤发生当天的推荐剂量为38毫克；
后一天的推荐剂量为7毫克；
以下五天的推荐剂量为3毫克。
导致脊髓部分或完全切断或挫伤的伤害通常也会导致血管受伤和血液渗漏。血液与受伤的神经接触会导致神经的进一步损伤，而这种损伤是由血液中的血红蛋白等引发或加剧的。血液中的色素血红蛋白含有与之结合的铁，它在氧化过程中起作用，并可能引发自由基或其他细胞损伤。根据本发明生效的GSSV的目的是，除其他外，通过抑制自由基形成的影响和/或氧化还原平衡变化对触发细胞死亡的影响，抵消血管损伤释放的血液的破坏性影响或减少破坏性影响，因为GSSV防止或减少细胞死亡的执行。
本发明的进一步目的是提供根据本发明的抑制性结构类似物和/或抑制性功能类似物，优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)，特别是氧硫胺，更优选苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物，用于治疗心脏或脑梗塞的患者。根据本发明的这种抑制剂的给药在这里优选口服进行，并按照例如包括以下信息的剂量方案进行：
推荐的剂量是：
在发生脑梗塞的当天，35毫克；
后一天，5毫克；
次日，3毫克。
程序性细胞死亡(细胞凋亡)是储存在DNA中的一个过程，因此也是储存在(人类)机体中的一个过程，用于消除不需要的细胞。这使得以有计划的方式消除不再需要的免疫细胞成为可能，例如。另一个例子是细胞凋亡，它导致了肿瘤细胞的消除。因此，细胞凋亡是一个帮助和保护人类机体的程序。然而，如果凋亡是由缺氧或心脏病发作等引发的，也可能产生负面影响。例如，缺氧(缺血)会导致触发细胞凋亡，从而导致重要细胞的损失。由血管血栓引发的心脏病发作会导致氧气供应不足，从而引发心脏细胞的凋亡。即使通过强化治疗恢复了心肌的快速供氧，一旦触发的细胞凋亡也会导致进一步的后果性损害。根据本发明的用途和由此产生的GSSV的使用使抑制细胞凋亡成为可能，以对抗细胞的死亡。GSSV抑制了代谢，从而也抑制了细胞凋亡的启动和执行过程，还减少了身体细胞的耗氧量，因此减少或防止了因缺氧造成的损害。因此，GSSV在三个层面上发挥作用。随着代谢的抑制，耗氧量也随之降低，因此，缺血引发的细胞凋亡被抵消了。随着代谢的抑制，凋亡的程度(触发和执行凋亡)及其后果也会减少，因为所有的代谢过程都会放缓。随着损害过程的减慢，也赢得了时间来应用药物和治疗方法来抵消损害。
因此，根据本发明的用途和由此带来的GSSV也代表了急救医学中的一种治疗选择，即一种可以在事故现场立即进行的措施。在严重受伤的患者中，GSSV已经可以在事故现场被诱导，例如通过口服B-OT，从而使体内的所有破坏性过程都可以被减缓或完全停止。到达医院后，特定的治疗就可以提前开始，相对而言，因为在事故发生和医院开始治疗之间的时间内可能发生的破坏性过程，如触发细胞凋亡，已经由于诱导的GSSV而大大减少。
本发明的进一步目的是提供根据本发明的抑制性结构类似物和/或抑制性功能类似物、优选抑制性硫胺素类似物(硫胺素拮抗剂)、特别是氧硫胺素、特别优选苯氧硫胺素和/或苯氧硫胺素类似物，用于治疗患者的疼痛性钝性损伤(创伤/外伤)，特别是拉伤、扭伤或挫伤。根据本发明，根据本发明的抑制性活性成分优选口服并按照包括例如以下信息的剂量方案给药：
推荐的剂量是：
在拉伤、扭伤、挫伤发生的当天，15毫克。
后一天，5毫克。
次日，3毫克。
根据本发明的用途和由此带来的GSSV，甚至患者的不太明显的伤害，如疼痛的钝器创伤，特别是拉伤、扭伤或擦伤，也可以得到更好的治疗。直到现在，人们在这些情况下还试图用冷却措施来减缓身体对伤害的反应。通常情况下，使用冷却敷料或冰块来冷却身体的受伤部分。这种疗法的原理是基于这样一个事实，即酶的反应是依赖于温度的。酶反应的速度和温度之间的这种依赖关系在数学上被所谓的反应速度-温度规则(也是范霍夫规则)所描述。温度增加10摄氏度会导致酶的速度增加一倍到两倍。相反，将温度降低10摄氏度会导致酶的速度减半至三分之一。通过冷却受伤部位，身体因受伤而启动的酶促反应被大大抑制了。然而，组织温度的降低只能在一定程度上实现，因为过度冷却会导致组织损伤。另一方面，根据本发明的GSSV允许代谢的降低甚至超过冷却的可能性，而不会造成不可逆转的细胞和组织损伤。此外，用外部施加的制冷剂(如冰)对组织的冷却只是渐进的，因为它在制冷剂附近最强，而在组织内部更远的地方则不明显。特别是在深层损伤的情况下，如关节损伤，冷却只能在非常有限的程度上冷却更深层组织区域。
一般来说，冷却引起的代谢抑制只能在非常有限的范围内应用，因为可用的温度范围最多延伸到冰点。从37℃降到1℃(即降低36℃)，如果假设10℃的系数为3，则最大减慢的系数为50。在CSSV的情况下，这个因素是无限的，因为通过用药物抑制代谢，可以不受温度影响而进行，直至完全抑制。
根据本发明，对于任何所需的应用，特别是用于治疗癌症的预治疗或联合疗法和/或用于持续数周或数月的连续治疗，可以根据以下程序，即通过包括以下步骤的方法确定，选择合适的剂量方案来施用本发明的抑制剂，即联合酶拮抗剂。
(1)在第1天
(1a)选择辅酶拮抗剂/活性物质(例如，优选苯氧硫胺素B-OT)，并测量有关酶组中代表性酶E的酶活性，即在先前获得的患者的第一个可用体液样本I(例如，优选血液样本I)中，从依赖辅酶的组别中(例如，优选依赖硫胺素的组别中的红细胞中的转铁蛋白酶的酶活性)。
(1b)随后(即在同一天)以适合给患者服用的量/剂量T1给患者服用辅酶拮抗剂/活性成分(例如且优选B-OT)。(1)在第1天：向患者施用辅酶拮抗剂/活性物质(例如和优选B-OT)，其量为T1，适于使辅酶依赖性(例如和优选硫胺素依赖性)酶抑制其原有的酶活性，其中酶活性抑制(被抑制的酶活性)的目标值(如果需要数周或数月)是预先确定的(定义)和目标。
(2)在第2天
(2a)测量当天获得的患者的现成体液样本II(例如，优选血液样本II)中的酶E的活性。
(2b)比较体液样品I和体液样品II(例如，优选血样I和血样II)中测得的酶活性，并计算出酶活性降低(抑制)的程度(幅度，度)。
(2c)随后(即在同一天)向患者施用辅酶拮抗剂/活性物质(例如且优选B-OT)，其用量T2(剂量T2)是根据用量T1(剂量T1)和酶活性抑制的期望目标值以及根据步骤
(2b)中计算的酶活性降低(作为施用剂量T1的结果)来确定(计算)。量T2(剂量T2)与量T1(剂量T1)相比可能更大或更小，即有一个剂量T1到剂量T2的调整，包括减少或增加在第1天施用的辅酶拮抗剂/活性物质(例如B-OT)的量。
(3)在第3天及以后的日子里，直到达到酶活性抑制的目标水平(即直到达到酶活性抑制的目标水平)。
重复步骤(2a)和(2b)，并重复步骤(2c)，修改为向患者施用辅酶拮抗剂/活性剂(例如且优选BOT)的量/剂量T(i)是根据前一天的量/剂量T(i-1)和寻求的目标酶活性抑制值并根据步骤(2b)中计算的酶活性降低值确定(计算)的。与先前的给药量/剂量T(i-1)相比，该剂量/剂量T(i-1)可能更大或更小，即剂量T(i-1)与剂量T(i)的调整包括减少或增加先前给药的B-OT量。
可选且优选的是，在步骤(4)中，监测疾病的医疗参数，例如抑制新转移灶的形成或细菌或真菌在体内的生长，以及监测患者身体基本功能的医疗参数，例如且优选的是患者发生的每分钟心跳次数(脉搏)和/或食欲不振和/或体重减轻。调整抑制酶活性的目标值，一方面使疾病的医疗参数达到预期值，另一方面仍有足够的残余酶活性，以便长期维持患者身体的基本功能。
在个别情况下，可能证明有必要纠正最初设想的抑制目标值。根据各自要治疗的疾病的医疗参数，如抑制新的转移灶的形成或细菌或真菌在体内的生长，抑制酶活性的目标值应以这样的方式调整，即一方面达到这些医疗参数的理想值，但另一方面仍有足够的残余酶活性，使患者身体的基本功能得以长期维持。例如，每分钟的心跳次数(脉搏率)可以用来测量身体的基本功能。如果脉搏过高，必须减少所要施用的辅酶拮抗剂/活性成分的数量或剂量(例如B-OT的数量)。患者的食欲不振或体重减轻也可以解释为需要减少辅酶拮抗剂/活性物质(如B-OT的量)的数量或剂量的迹象。
酶抑制的目标值是，例如和优选的至少20％、特别优选的至少50％、非常特别优选的至少70％，在每种情况下，基于在步骤(1a)中测量的原始酶活性值(作为初始值)。
在苯氧硫胺素作为辅酶拮抗剂/活性成分的情况下，给药优选为口服，B-OT的量/剂量T1优选为约1毫克至约30毫克，优选为约2毫克至约15毫克。
通过优选的每日监测，并在必要时调整B-OT的用量/剂量，可以在相对较短的时间内达到并保持有关患者的酶活性抑制的目标值，例如50％或70％。
一般来说，患者的单一剂量(量)优选且一般为约0.1毫克至约80毫克的数值、特别优选为约1毫克至约50毫克的数值，在每种情况下均以60千克的体重为基础。
附图说明
下面将参照带图的实施例更详细地解释本发明。这些数字表明：
图1：雄性比格犬中OT的单个血浆浓度随时间(超过24小时)的变化。
Y轴表示血浆浓度，单位为ng/ml。
X轴表示以小时为单位的时间(h＝小时)。
(a)给予1毫克/千克/天的单剂量B-OT后，第1天的个体血浆浓度变化。
这些符号意味着。
◇＝3001号狗
□＝3002号狗
(b)给予0.5毫克/千克/天的单剂量B-OT后，第1天的个体血浆浓度变化。
这些符号意味着。
Δ＝4001号狗
o＝4002号狗
(c)单剂量的B-OT以0.5毫克/千克/天给药7天后，第7天单个血浆浓度的变化。
这些符号意味着。
Δ＝4001号狗
o＝3002号狗。
(d)单剂量B-OT 1毫克/千克/天给药后第1天，以及每日单t剂量BOT 0.5毫克/千克/天给药后第1天和第7天的平均血浆浓度变化。
这些符号意味着。
□＝第3组，1.0毫克/千克/天，第1天
Δ＝第4组，0.5毫克/千克/天，第1天
o＝第四组，0.5毫克/千克/天，第7天
图2：显示狗在服用不同数量(剂量)的B-OT后，加上中风量随时间变化的图表。y轴显示心率，单位是每分钟心跳(bpm)，x轴显示时间，单位是小时。
这些符号意味着。
●＝0毫克/千克/天-苯氧硫胺素＝0毫克/千克/天-B-OT
□＝0.05毫克/千克/天-苯氧硫胺素＝0.05毫克/千克/天-B-OT
Δ＝0.15毫克/千克/天-苯氧硫胺素＝0.15毫克/千克/天-B-OT
◇＝0.5毫克/千克/天-苯氧硫胺素＝0.5毫克/千克/天-B-OT
图3：B-OT治疗前后患者1的肺部的计算机断层图像。A:在B-OT治疗前，可见明显的病毒性肺炎浸润区。B：在BOT治疗7天后，浸润明显减少。
图4：BOT治疗前后，患者2的肺部电脑断层图像。A:在B-OT治疗前，可见明显的病毒性肺炎浸润区。B：在BOT治疗7天后，浸润明显减少。
图5：B-OT治疗前后，患者3的肺部电脑断层图像。A:在B-OT治疗前，可见明显的病毒性肺炎浸润区。B：在BOT治疗7天后，浸润明显减少。
图6：B-OT治疗前后患者4的肺部计算机断层图像。A和C：B-OT治疗前，可见明显的病毒性肺炎浸润区。B和D：在B-OT治疗7天后，浸润明显减少。
图7：治疗结束后一个月，患者2(参照图4)的肺部电脑断层扫描。
具体实施方式
例1：确定适当的剂量，进行治疗监控
这里以苯氧硫胺素(B-OT)为例，介绍了确定合适的给药方案的剂量和对治疗的监测。
B-OT在患者体内的作用受到各种患者特定因素的影响，如基因变异、硫胺素或B-OT与各自的硫胺素依赖性酶的结合亲和力、体内运输系统对硫胺素的主动吸收和运输以及硫胺素的酶促降解。对于一个特定的患者或一组患者来说，所需的或最佳的B-OT剂量并适合患者的个别情况，可以通过各种诊断程序和参数来确定。
一种可能的方法是测量和监测有关患者的脉搏率和脉搏率变化。
GSSV通过减慢(节制)代谢，也导致随即释放的能量减少。身体试图通过增加脉搏来补偿能量释放的减少，以便将更多的氧气输送到体内，从而使更多的能量得以释放。患者脉搏的增加是一个指示，也是一个合适的参数，表明GSSV已经抑制了能量的释放，以及抑制到什么程度。如果脉搏率急剧增加，例如一个人的脉搏率超过90，可能需要采取对策，再次增加能量的释放。这可以通过减少继续施用的B-OT的数量(减少剂量)或施用硫胺(特别是硫胺形式的苯福替胺)来实现。图2显示了狗在服用不同量的B-OT后24小时内心率的明显增加。
另一种可能的方法是测定患者红细胞裂解液中的转基因酶活性，并将确定的转基因酶活性值作为监测B-OT治疗的诊断标志。红细胞中的基础转基因酶活性是首选参数。
测定红细胞裂解液中转基因酶活性的检测程序的性能在现有技术中是已知的，例如Smeets等人，1971和Takeuchi等人，1984和Michalak等人，2013。
在本例中，优选在开始服用B-OT之前，在患者的红细胞裂解液中测定转基因酶的活性。给予B-OT后，次日再次测定相关患者新鲜获得的红细胞裂解液中的转基因酶活性。在进一步给予B-OT后的(所有)其他日子里，也应测定相关患者新鲜获得的红细胞裂解液中的转基因酶活性。通过比较B-OT治疗下确定的转基因酶活性值和开始服用B-OT前确定的值，可以确定红细胞中转基因酶活性的抑制程度。这使得选择B-OT的用量(剂量)成为可能，从而实现对转氨酶和其他硫胺素依赖性酶活性的理想抑制程度。
例如，可以选择50％的抑制率，在持续的基础上给予B-OT，以永久抑制炎症。
可以选择80％的抑制率，例如，如果B-OT要施用一个月左右，每天施用，以达到抑制疾病非常晚期的癌症患者的转移。
对患者血液中以下一种或多种生化标志物的测量也可用于监测B-OT治疗。
胆红素水平升高，酶ALAT(丙氨酸氨基转移酶)和ASAT(天门冬氨酸氨基转移酶)升高，酶CK(肌酸激酶)降低，蛋白质浓度降低(不是白蛋白水平)，白细胞和红细胞降低，血小板(血栓细胞)升高，网状细胞降低。
例2：根据本发明的活性物质苯氧硫胺素"B-OT"在血液循环的癌细胞中对GSSV的用途
在患者血液中循环的癌细胞被检测出来，并从血液中分离出来。检测、分离和隔离最好在不使用表面标记的情况下进行，即例如通过细胞分选和多染色单细胞分析"MSSCA"的方式进行，这样分离出来的癌细胞就是患者体内恶性肿瘤(癌症肿瘤)的代表图像。
这些分离的癌细胞在试验系列"A"中用所考虑的癌症治疗剂处理，在平行的试验系列"B"中首先用药剂苯氧硫胺素("B-OT")--作为抑制性硫胺素类似物或抑制性辅酶拮抗剂的优选例子--培养，随后用试验系列A的癌症治疗剂处理(也见例子3)。对试验系列A和B的结果进行比较，特别是如果确定试验系列A中的首选癌症治疗剂(或其活性成分)根据指南或其他原因似乎并不有效或仅不充分有效，但根据试验系列B的结果，在用B-OT进行预处理后显示出令人满意的效果，则在患者即将进行的癌症治疗中，用B-OT进行预处理作为实际确定癌症治疗的联合疗法。
关于B-OT预处理或联合处理的时间和强度，实验研究表明，在应用前直接进行为期两天的治疗，直至与实际的确定癌症治疗同时进行联合疗法是有希望的，因此是合适的。
例3：确定根据本发明的GSSV(GSSV疗法)作为预治疗或联合疗法与随后或同时进行的药物治疗(如化疗和/或靶向癌症疗法)和/或放疗在癌症患者中的适当组合效果。
适当的组合是：(i)应用根据本发明的辅酶拮抗剂和由此诱发的GSSV(GSSV疗法)--优选使用至少一种抑制性硫胺素类似物(特别是氧硫胺素、苯氧硫胺素("B-OT")和/或苯氧硫胺素类似物)--作为预治疗或联合疗法(在有关癌症患者的确定癌症治疗开始之前或同时或之后开始给予B-OT)和(ii)应用以非定向方式作用的治疗剂(活性物质、药物)(例如顺铂或顺铂类药物)(如顺铂)或靶向(如索拉非尼、伊马替尼、厄比妥、阿瓦斯丁、赫赛汀)和/或放疗的应用(根据适用的循证治疗规则)可以用不同的方式确定。
(a)癌症患者首先接受确定的化疗(使用经典的细胞抑制剂，即细胞类型非特异性细胞增殖抑制剂)和/或靶向癌症疗法(使用细胞类型特异性药剂，如索拉非尼和其他)和/或放疗(根据适用的循证治疗规则)。如果他的肿瘤细胞(其中的一个亚群或全部)已经显示出对该疗法的抗性或在该疗法下产生了抗性，则进一步用联合疗法进行治疗，该疗法包括将根据本发明的辅酶拮抗剂作为活性物质(药物)给予，以及应用确定的化疗和/或靶向癌症疗法和/或放疗。
(b)从尚未接受过确定化疗和/或靶向癌症治疗和/或放疗的癌症患者身上提取癌细胞，用考虑中的癌症治疗剂进行体外治疗，优选体外治疗(即在刚从机体中分离出来的恶性组织样本上)，以确定哪种剂或剂的组合效果最好。通过这种方式，可以确定一种化学治疗剂或靶向癌症治疗剂或放疗剂或这些治疗剂中的几种组合对癌症患者的个别情况有效。这也决定了有关的恶性细胞是否对所使用的治疗药物有抵抗力。
在对所考虑的癌症治疗药物本身进行体外试验系列"A"的同时，还进行了试验系列"B"和/或试验系列"C"。在试验系列B中，患者的恶性细胞首先用根据本发明的辅酶拮抗剂作为活性物质(药物)进行预处理，例如，最好用抑制性硫胺素类似物，然后用预定的癌症治疗剂进行处理。
在试验系列C中，患者的恶性细胞同时被作为活性物质(药物)的根据本发明的辅酶拮抗剂，例如，优选抑制性硫胺素类似物，和计划中的癌症治疗剂处理。
通过比较试验系列A的结果与试验系列B和试验系列C的结果，可以确定在预处理过程中(如试验系列A)或在联合疗法过程中(如试验系列B，即平行、大约同时给予根据本发明的药物和常规癌症治疗剂)，靶向癌症治疗是否会比单独治疗(即没有这种预处理)有效或更有效。
特别是，这种方法(b)的优点是，有关患者的癌细胞对准备使用的化学治疗剂和/或放疗剂产生任何抗性或检测到现有抗性的时间段被大大缩短。换句话说：一方面，耐药性的形成和检测这种耐药性形成的时间之间的间隔可以大量缩短，因为癌细胞对有关治疗剂的耐药性可以在体外直接确定，而不必像到目前为止的情况那样，使用代用标记物，如癌肿标记物或癌肿(恶性)大小的可视化，间接地在体内确定。另一方面，已经存在的阻力可以在治疗前被检测出来。因此，可以对某种化疗剂(即细胞类型的非特异性细胞增殖抑制剂，如经典的细胞抑制剂和/或细胞类型的特异性药剂，如索拉非尼)和/或放疗剂是否可以合理地、有希望地使用做出说明。这使得以癌症患者的个人情况为导向的针对性治疗能够取得最佳的治疗效果。这开辟了意义深远的前景，特别是在个体化医疗方面。
例4：在狗身上研究苯氧硫胺素"B--OT"在机体内向氧硫胺"OT"的转化情况
雄性狗和雌性狗(比格犬)每天一次口服B-OT(苯氧硫胺素)，剂量为1毫克/千克/天或0.5毫克/千克/天，持续一天至七天。
活性代谢物OT(氧硫胺素)的毒代动力学在开始给药后的第一天"第1天"和第七天"第7天"获得的血浆样本中进行测定。图1(a)至图1(d)中用图表示出了获得的测量结果。
图1a示出了雄性比格犬中，在第1天，即给药后的第一天，B-OT的单剂量用量为1毫克/千克/天时，个体血浆中氧硫胺素(OT)的浓度随时间的变化。
图1b和图1c示出了雄性比格犬中，在每天给药B-OT的单剂量用量为0.5毫克/千克/天的第一天(图1b)和第七天(图1c)时，个体血浆中氧硫胺素(OT)的浓度随时间的变化。
图1d示出了雄性比格犬(图1a至1c)在每天服用浓度为0.5毫克/千克/天的单剂量B-OT期间，以及在服用浓度为1.0毫克/千克/天的单剂量B-OT后的第1天和第7天，氧硫胺(OT)的平均(平均)血浆浓度随时间的变化。
在服用B-OT前的第1天获得的血浆样本中没有发现氧硫胺。所有用B-OT治疗的动物都实现了对OT的系统性接触。对于所有应用的B-OT剂量，调查了B-OT给药后最大OT血浆浓度的时间(Tmax)，发现最高值是在1至2小时之间。随着B-OT的应用剂量从0.2毫克/千克逐步增加到1.0毫克/千克，观察到氧硫胺(OT)的血浆浓度的增加与剂量的增加大约成线性比例。
在口服单剂量的B-OT后，根据剂量正常化的C max和部分AUC(曲线下面积)值，在B-OT的应用剂量范围内，观察到雄性比格犬的血浆OT增加的比例小于剂量比例。
用B-OT对狗进行治疗的耐受性良好。在整个研究期间，没有观察到狗的行为或身体状况的相关异常，特别是体重没有明显变化。动物接触了活性代谢物OT，但没有接触前体(原形药)B-OT。
例5：给SARS--CoV--2感染的患者服用B--OT
在治愈性试验的框架内，从700多名需要住院治疗的COVID-19疾病患者的总集体中选择了4名患者，他们被诊断为COVID-19肺炎需要住院治疗。根据实验室数据和以前的病程，这些患者被认为是COVID-19疾病的严重病程，这就是为什么他们在同一个治疗中心接受目前有效的标准治疗，即地塞米松、抗凝血和氧气治疗。除标准疗法外，这四名患者还接受了B-OT给药治疗，即每天口服6毫克B-OT，持续7天。
在B-OT的这种额外治疗下，四个患者中没有一个需要重症监护。没有一个患者表现出可归因于服用B-OT的副作用。
在B-OT治疗开始时，所有患者都有SARS-CoV-2相关的肺炎。计算机断层扫描(CT)记录了对肺部的严重损害。这些肺部的CT图像显示由于病毒性肺炎引起的明显浸润(见图3A-图6A)。
在七天的B-OT治疗结束后，通过CT重新对肺部进行成像检查，记录了快速的愈合过程，并显示之前明显的浸润明显减少(见图3B-图6B)。
对于一名患者(患者2)，在治疗结束一个月后，可以获得随访期间拍摄的肺部计算机断层图像，显示出稳定的结果(图7)。
与超过700名患者的总集体相比，尽管在使用B-OT的额外治疗过程中，最初的呼吸困难很严重，但这四名患者都不需要重症监护或通过鼻插管或面罩进行氧气灌注以外的呼吸支持治疗，如无创或有创通气。
在所有接受额外B-OT治疗的患者中，还观察到炎症参数C-反应蛋白(CRP)和白细胞介素-6(IL-6)的显著减少(见表1)。这些免疫炎症标志物的临床价值是评估疾病严重程度的重要参数。高水平的促炎症细胞因子IL-6和/或C反应蛋白(CRP)表明严重的疾病和高风险的疾病过程。
具有多效性的促炎细胞因子IL-6似乎也在SARS-CoV-2感染患者描述的"细胞因子风暴"中发挥了关键作用。它的构成性表达会导致器官损伤和严重疼痛。
在所有接受额外B-OT治疗的患者中，与700多名患者的总集体相比，所需的住院时间明显缩短，平均为一周。
所引用的非专利文献:
Smeets EH,Muller H,de Wael J(1971年7月):'A NADH-dependenttransketolase assay in erythrocyte hemolysates'.Clin.Chim.Acta.33(2):379-86。
doi:10.1016/0009-8981(71)90496-7.hdl:1874/24761.PMID 4330339。
Takeuchi T,Nishino K,Itokawa Y:Improved determination oftransketolase activity in erythrocytes.Clinical Chemistry,第30卷第5期,1984年5月1日,第658-661页。https://doi.org/10.1093/clinchem/30.5.658
Michalak S,
G,Adamcewicz G,Wender MB:Erythrocytetransketolase activity in patients with diabetic and alcoholic neuropathies。
Folia Neuropathol 2013；51(3):222-226.https://doi:10.5114/fn.2013.37706。
Claims (20)
1.一种酶组的辅酶的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，该酶组的酶成员催化对细胞、尤其是哺乳动物细胞整体代谢的功能至关重要的合成代谢和/或分解代谢和/或能量释放代谢反应，用于治疗患者，目的是全面连续(尤其是无级)地减缓患者体内细胞的合成代谢和/或分解代谢和/或能量释放过程。
2.根据权利要求1所述的抑制性结构类似物或功能类似物，其特征在于，其为抑制性硫胺素类似物、特别是氧硫胺素、苯氧硫胺素和/或抑制性硫胺素衍生物和/或抑制性氧硫胺素衍生物和/或抑制性苯氧硫胺素衍生物。
3.根据权利要求2所述的抑制性硫胺素类似物，其特征在于，其为苯氧硫胺素和/或抑制性苯氧硫胺素类似物和/或抑制性苯氧硫胺素衍生物。
4.根据权利要求1至3任一项所述的抑制性结构类似物或功能类似物，用于治疗患有细菌性疾病(感染)的患者，优选作为单一疗法或与至少一种其他药物的联合疗法，特别是具有抗菌作用的药物，特别是用于抑制细菌内毒素对患者机体的作用，特别是那些由于其他药物的杀菌作用而释放的内毒素。
5.根据权利要求1至3任一项所述的抑制性结构类似物或功能类似物，用于治疗源于真菌/有真菌引起的疾病的患者，优选作为单一疗法或与至少一种其他药物的联合疗法。
6.根据权利要求1至3任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，用于治疗败血症或即将患败血症的患者。
7.根据权利要求1至3任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，用于治疗病毒性疾病(感染)的患者。
8.根据权利要求1至3任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，用于治疗患有免疫性疾病的患者，特别是炎症性疾病和/或自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)，包括其复发时发生的这种形式的疾病、特别是类风湿性关节炎和/或多发性硬化症和/或炎症性肠病如溃疡性结肠炎、克罗恩病和/或炎症/退行性疾病、尤其是骨骼系统，如强直性脊柱炎。
9.根据权利要求1至3任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，用于患者的肿瘤细胞治疗，特别是作为单一疗法的癌症治疗，或作为化疗和/或放疗前或联合疗法的癌症治疗，和/或靶向癌症疗法。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，用于治疗患者，作为外科手术过程和/或药物治疗前的预处理。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，用于治疗创伤性脑损伤的患者。
12.根据权利要求1至3任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，用于治疗神经横断的患者，特别是伴有脊髓损伤和截瘫或四肢瘫痪或新发脊髓损伤的风险。
13.根据权利要求1至3任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，用于治疗心或脑梗死的患者。
14.根据权利要求1至3任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，用于治疗患者的疼痛性钝性损伤、特别是拉伤、扭伤或瘀伤。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，其特征在于，优选口服并按照剂量方案给药，其中对于体重60千克的患者，单个剂量的量(高度)的值在约0.1毫克至约80毫克之间、特别优选在约1毫克至约50毫克之间。
16.根据权利要求9所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，其特征在于，活性成分是苯氧硫胺素(B-OT)，B-OT的给药优选为口服，并按照包括以下剂量数据的剂量方案给药，每个都以60千克体重的患者为基础：
(a)与放疗结合使用时：
在放疗当天，在放疗前，一次约1-150毫克、优选约10-75毫克、特别优选约30-50毫克，
在放疗后一天，一次约1-70毫克、优选约3-40毫克、特别优选约4-20毫克，在放疗后的第二天，一次约1-40毫克、优选约3-25毫克、特别优选约4-18毫克；
(b)与化疗结合使用时、特别是使用细胞毒性药物时：
在化疗前一天，一次约1-150毫克、优选约10-75毫克、特别优选约30-50毫克，在化疗当天，一次约1-150毫克、优选约10-75毫克、特别优选约5-50毫克，在化疗后一天，一次约1-100毫克、优选约10-75毫克、特别优选约5-50毫克；
(c)当与一种或多种靶向癌症疗法联合使用时、特别是与使用伊马替尼和/或索拉非尼和/或厄比妥和/或阿瓦斯汀和/或吉西他滨的那些联合使用时：
在化疗前一天，一次约1-100毫克、优选约10-75毫克、特别优选约5-50毫克，在化疗当天一次约1-100毫克、优选约10-75毫克、特别优选约5-50毫克，
在化疗后一天，一次约1-100毫克、优选约10-75毫克、特别优选约5-50毫克；
(d)当作为单一疗法或与一种或多种其他疗法联合使用时，应用时间超过一周、特别是超过两周或超过三周或超过四周：
每天约1-30毫克、优选约2-15毫克、非常优选约3-10毫克，并且在每种情况下都是单剂量或以几个部分剂量的形式。
17.根据权利要求1至16中的任何一项、特别是根据权利要求9所述的酶组的辅酶的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，在治疗癌症的前期或联合疗法中和/或在为期数周或数月的连续治疗中用作辅酶拮抗剂和活性成分，其特征在于，其给药是根据由包括下列步骤的方法确定的剂量方案：
(1)在第1天：
(1a)选择辅酶拮抗剂/活性物质，在患者的第一份准备好的体液样本I中，从依赖该辅酶的酶组中测量代表性酶E的酶活性，
(1b)随后以适合于使辅酶依赖性酶抑制其初始酶活性的量/剂量T1向患者施用辅酶拮抗剂/活性剂，其中预先确定了持续酶活性抑制的目标水平，并以之为目标；
(2)第2天：
(2a)测量当天获得的患者的准备好的体液样本II中的酶E的活性；
(2b)比较体液样品I和体液样品II中测得的酶活性，并计算所造成的酶活性降低(抑制)的程度(范围，度数)；
(2c)随后以根据量T1(剂量T1)和寻求的酶活性抑制目标水平以及根据步骤(2b)中计算的酶活性降低量确定(计算)的量T2(剂量T2)向患者施用该辅酶拮抗剂/活性剂，使该量T2(剂量T2)大于或小于或等于量T1(剂量T1)；
(3)在第3天和以后的日子里，直到达到酶活性抑制的目标水平：
重复步骤(2a)和(2b)，并重复步骤(2c)，修改为向患者施用辅酶拮抗剂/活性剂的量/剂量为T(i)其中根据前一天的量/剂量T(i-1)和酶活性抑制的期望目标值，并根据步骤(2b)中计算的酶活性降低量来确定(计算)，从而使量/剂量T(i)大于或小于或等于先前施用的量/剂量T(i-1)。
18.根据权利要求17所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，其特征在于，确定所述剂量方案的方法具有步骤(4)，该步骤包括以下措施：监测疾病的医疗参数和基本功能的医疗参数，例如优选每分钟的心跳次数(脉搏率)和/或发生食欲不振和/或患者体重减轻的次数，并调整酶活性抑制的目标值，一方面，疾病的医疗参数达到理想值，另一方面，仍然存在足够的酶活性，以便长期保留患者身体的基本功能。
19.根据权利要求17或18任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，其特征在于酶抑制的目标值优选至少20％、特别优选至少50％、最优选至少70％，在每种情况下基于步骤(1a)中测量的原始酶活性值(作为初始值)。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的抑制性结构类似物或抑制性功能类似物，其特征在于，所述辅酶拮抗剂/活性成分为苯氧硫胺素，B-OT的量/剂量T1为约1毫克至约30毫克、优选约2毫克至约15毫克，且B-OT的给药方式优选为口服。
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