CN115969830A - 保护素d1在制备缓解和/或治疗高血压病及其并发症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了保护素D1在制备缓解和/或治疗高血压病及其并发症药物中的应用，属于医药技术领域。本发明发现保护素D1能够降低高血压模型收缩压和舒张压，减轻高血压血管重构，其可作为活性成分用于制备缓解和/或治疗高血压病及其相关并发症的药物。本发明发现了保护素D1降低血压和减轻高血压血管重构的新功能，为研制缓解和/或治疗高血压并及其并发症的新药物提供了靶标。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种小分子物质保护素D1在制备缓解和/或治疗高血压病及其并发症药物中的应用。
背景技术
高血压病作为一种普遍的慢性疾病，其逐年上升的患病率与死亡率，一直受到中外医学界的高度重视[1]。据统计，2015年中国18岁以上人群中已有2.45亿的高血压患者[2]，2017年中国有254万人死于收缩压升高，伤残调整寿命年超过5％[3]。我国的高血压知晓率和治疗率分别为51.6％和45.8％，而总体控制率仍然很低，仅为16.8％，仍处于较低水平[4]。鉴于高血压具有极高的患病率和较低的知晓率、治疗率及控制率，因此寻找更加安全、更加有效的预防和治疗高血压策略和药物具有重要意义[5]。
保护素D1(Protectin D1，PD1)属于特异性促炎症消退脂质介质，是一种具有抗炎和促炎症消退作用的内源性小分子物质[6]。在抗炎方面，PD1能够减轻脓毒症炎症反应[7]；在炎症消退方面，PD1可增强巨噬细胞的吞噬能力，促进炎症消退和疼痛缓解[8]。然而，PD1在高血压病中的作用仍然未知。
参考文献：
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发明内容
目前现代医学关于高血压的治疗方案仍存在不足，因此需要新颖的治疗手段/药物提高高血压控制率，预防高血压并发症，改善高血压患者预后。本发明发现了保护素D1能够降低高血压模型收缩压和舒张压，减轻高血压血管重构。本发明的目的在于提供一种保护素D1在制备缓解和/或治疗高血压病及其并发症药物中的新应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
本发明以C57BL/6小鼠为实验对象，给予保护素D1(2μg/kg/d，以生理盐水为溶剂，腹腔注射)，使用微量渗透泵皮下泵注血管紧张素Ⅱ(750ng/kg/分钟)构建小鼠高血压模型，观察保护素D1对小鼠高血压模型血压及血管重构的作用。结果表明，保护素D1可显著降低高血压小鼠的收缩压和舒张压，并减轻血管重构。本发明为研究缓解和/或治疗高血压及其并发症的新策略提供了理论依据和临床基础。
本发明提供了保护素D1在制备缓解和/或治疗高血压病及其相关并发症药物中的应用。所述的应用中，以保护素D1为活性成分制备缓解和/或治疗高血压病及其相关并发症的药物。
本发明还提供了一种缓解和/或治疗高血压病及其相关并发症的药物。所述的药物包含保护素D1，还可包含保护素D1药学上可接受的载体。
所述的高血压病及其相关并发症包括但不限于：原发性高血压，继发性高血压，高血压性心脏病，高血压心力衰竭，高血压性脑病，高血压视网膜病变，高血压肾病。
本发明的优点和有益效果：
(1)本发明发现了保护素D1的新功能，即保护素D1具有降低血压，减轻高血压血管重构的作用。
(2)基于保护素D1降低血压和减轻高血压血管重构的功能，为研制缓解和/或治疗高血压并及其并发症的新药物提供了靶标。
(3)以保护素D1有效成分，可用于制备缓解和/或治疗高血压并及其并发症的新药物。
附图说明
图1是保护素D1降低小鼠高血压模型中收缩压和舒张压的结果图。图中，AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；Control：对照组；PD1：保护素D1。**表示p＜0.01差异有统计学意义。
图2是保护素D1减轻小鼠高血压血管重构的结果图。A：小鼠腹主动脉苏木精—伊红(HE)染色及主动脉中膜厚度统计结果；B：小鼠腹主动脉天狼猩红(PSR)染色及纤维化程度统计结果。AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；Control：对照组；PD1：保护素D1。**表示p＜0.01，***表示p＜0.001，****表示p＜0.0001，差异有统计学意义。
图3是巨噬素1对小鼠高血压模型中收缩压和舒张压无影响的结果图。图中，AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；Control：对照组；MaR1：巨噬素1。无统计学意义。
图4是巨噬素2对小鼠高血压模型中收缩压和舒张压无影响的结果图。图中，AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；Control：对照组；MaR2：巨噬素2。无统计学意义。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实验动物及饲养：C57BL/6小鼠，雄性，8周龄，购自江苏集萃药康生物科技股份有限公司。饲养在武汉大学人民医院标准化实验动物中心(SPF级)，饲养条件：温度在22-24℃之间，湿度在40-70％之间，明暗交替照明时间为12h，自由饮水摄食。
实施例1保护素D1降低小鼠收缩压和舒张压
1.小鼠高血压模型
(1)小鼠在SPF级标准化动物中心适应环境1周。
(2)将血管血管紧张素Ⅱ溶液(溶剂为生理盐水)装入微量渗透泵(MODEL 2004，美国alzet公司)，37℃恒温激活渗透泵≥40小时，然后将微量渗透泵置入小鼠背部皮下，持续泵注血管紧张素Ⅱ(750ng/kg/分钟)28天，从而构建小鼠高血压模型。
2.保护素D1给药方式
血管紧张素Ⅱ泵注第一天开始，通过腹腔注射给予PD1，剂量为2μg/kg，每天一次，连续给药28天，溶剂为生理盐水，对照组同时给予等量安慰剂(生理盐水)。
3.小鼠尾动脉血压测量
分别于高血压模型前和实验开始第1周、2周、3周、4周，使用小鼠无创血压测量仪(CODA，美国KENT公司)测量小鼠尾动脉血压(收缩压和舒张压)。血压测量统一在8:00-12:00进行，每次测量执行15个循环(其中前5个循环为适应性测量，测量数据不纳入)，取平均值为小鼠血压(收缩压和舒张压)。此外，实验前，对小鼠进行血压测量适应训练3-5次。
小鼠收缩压和舒张压结果如图1所示：保护素D1显著降低小鼠高血压模型中收缩压和舒张压。
实施例2保护素D1减轻高血压血管重构
1.腹主动脉血管中膜厚度测定
(1)制备石蜡标本及切片
1)高血压模型4周后，安乐死小鼠，剥离小鼠完整主动脉，取腹主动脉置于10％福尔马林溶液中固定。72小时后，将主动脉组织从10％福尔马林溶液取出，在通风橱内修剪组织，并将修剪好的主动脉组织和相对应的标签置于脱水盒中。
2)脱水浸蜡：将脱水盒放进脱水机中，进行脱水浸蜡处理。75％乙醇(4h)→85％乙醇(2h)→90％乙醇(2h)→95％乙醇(1h)→无水乙醇I(30min)→无水乙醇II(30min)→醇苯(5-10min)→二甲苯I(5-10min)→二甲苯II(5-10min)→65℃融化石蜡I(1h)→65℃融化石蜡II(1h)→65℃融化石蜡III(1h)。
3)组织包埋：先将融化的石蜡注入进包埋框中，趁石蜡未凝固时，从脱水盒内将主动脉组织取出，血管环横切面朝下放入包埋框中，并贴上相对应的标签，水平置于-20℃冻台上冷却。待石蜡凝固后，从包埋框中将蜡块取出。
4)组织切片：将蜡块进行修整并固定在石蜡切片机上，切片厚度为4-5μm。转动切片机手柄连续切片，使切片漂浮于温水中并将切片展平。用载玻片将切片捞起，使切片位于载玻片的正中位置，置于60℃烘箱内烘烤，保存备用。
(2)腹主动脉苏木精—伊红染色(HE)
使用上述石蜡切片，依次进行以下操作：
1)二甲苯(Ⅰ)15min；
2)二甲苯(Ⅱ)15min；
3)甲苯：无水乙醇＝1:12min；
4)100％乙醇(Ⅰ)5min；
5)100％乙醇(Ⅱ)5min；
6)80％乙醇5min；
7)蒸馏水5min；
8)苏木精液染色5min；
9)流水稍洗去苏木精液1-3s；
10)1％盐酸乙醇1-3s；
11)水洗10-30s；
12)蒸馏水过洗1-2s；
13)0.5％伊红液染色1-3min；
14)蒸馏水稍洗1-2s；
15)80％乙醇稍洗1-2s；
16)95％乙醇(Ⅰ)2-3s；
17)95％乙醇(Ⅱ)3-5s；
18)无水乙醇(I)5-10min；
19)无水乙醇(II)5-10min；
20)二甲苯(Ⅰ)2min；
21)二甲苯(Ⅱ)2min；
22)二甲苯(Ⅲ)2min；
23)中性树胶封固；
待玻片晾干后，使用光学显微镜拍照记录，并用Image-J计算主动脉中膜厚度。
2.腹主动脉纤维化测定
(1)腹主动脉天狼猩红(PSR)染色
1)将上述石蜡切片置于二甲苯溶液中5min，同样重复3次。
2)相继经过100％、90％、70％的乙醇1次1min。
3)用流水冲洗标本10min。
4)冲洗完毕将标本置入纯水中清洗1min，再置于0.2％磷钼酸中1-5min。
5)将切片摆放于潮湿的染色盒中，滴入数滴0.1％天狼猩红苦味酸溶液使其充分与标本接触，染色90min。
6)充分甩去天狼猩红苦味酸溶液，再浸入纯水中数次。
7)最后经过70％、95％乙醇各30秒，100％乙醇30秒3次。
8)二甲苯2min重复3次，封片。
9)染色后切片用光学显微镜拍照记录，并用Image-Pro Plus进行计算主动脉纤维化程度。
主动脉中膜厚度和纤维化程度结果如图2所示，在小鼠高血压模型中，保护素D1明显减轻主动脉中膜厚度，减轻主动脉纤维化程度，表明保护素D1明显减轻高血压血管重构。
实施例3巨噬素1对小鼠收缩压和舒张压无影响
1.小鼠高血压模型
(1)小鼠在SPF级标准化动物中心适应环境1周。
(2)将血管血管紧张素Ⅱ溶液(溶剂为生理盐水)装入微量渗透泵(MODEL 2004，美国alzet公司)，37℃恒温激活渗透泵≥40小时，然后将微量渗透泵置入小鼠背部皮下，持续泵注血管紧张素Ⅱ(750ng/kg/分钟)28天，从而构建小鼠高血压模型。
2.巨噬素1给药方式
血管紧张素Ⅱ泵注第一天开始，通过腹腔注射给予巨噬素1(MaR1)，剂量为2μg/kg，每天一次，连续给药28天，溶剂为生理盐水，对照组同时给予等量安慰剂(生理盐水)。
3.小鼠尾动脉血压测量
分别于高血压模型前和实验开始第1周、2周、3周、4周，使用小鼠无创血压测量仪(CODA，美国KENT公司)测量小鼠尾动脉血压(收缩压和舒张压)。血压测量统一在8:00-12:00进行，每次测量执行15个循环(其中前5个循环为适应性测量，测量数据不纳入)，取平均值为小鼠血压(收缩压和舒张压)。此外，实验前，对小鼠进行血压测量适应训练3-5次。
小鼠收缩压和舒张压结果如图1所示：巨噬素1显著降低小鼠高血压模型中收缩压和舒张压。
实施例4巨噬素2对小鼠收缩压和舒张压无影响
1.小鼠高血压模型
(1)小鼠在SPF级标准化动物中心适应环境1周。
(2)将血管血管紧张素Ⅱ溶液(溶剂为生理盐水)装入微量渗透泵(MODEL 2004，美国alzet公司)，37℃恒温激活渗透泵≥6小时，然后将微量渗透泵置入小鼠背部皮下，持续泵注血管紧张素Ⅱ(1440ng/kg/分钟)14天，从而构建小鼠高血压模型。
2.巨噬素2给药方式
血管紧张素Ⅱ泵注第一天开始，通过腹腔注射给予巨噬素2(MaR2)，剂量为2μg/kg，每天一次，连续给药14天，溶剂为生理盐水，对照组同时给予等量安慰剂(生理盐水)。
3.小鼠尾动脉血压测量
分别于高血压模型前和实验开始第3天、7天、14天，使用小鼠无创血压测量仪(CODA，美国KENT公司)测量小鼠尾动脉血压(收缩压和舒张压)。血压测量统一在8:00-12:00进行，每次测量执行15个循环(其中前5个循环为适应性测量，测量数据不纳入)，取平均值为小鼠血压(收缩压和舒张压)。此外，实验前，对小鼠进行血压测量适应训练3-5次。
小鼠收缩压和舒张压结果如图4所示：巨噬素2对小鼠高血压模型中收缩压和舒张压无改善作用。
上述结果表明，在小鼠高血压模型中，保护素D1能够明显降低血压，减轻高血压血管重构。保护素D1可以作为活性成分用于制备缓解和/或治疗高血压病及其相关并发症的药物。而同为促炎症消退脂质介质的巨噬素1、巨噬素2对收缩压和舒张压无明显改善作用。
Claims (6)
1.保护素D1在制备缓解和/或治疗高血压病及其并发症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：以保护素D1为活性成分制备缓解和/或治疗高血压病及其并发症的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的高血压病及其并发症包括：原发性高血压，继发性高血压，高血压性心脏病，高血压心力衰竭，高血压性脑病，高血压视网膜病变，高血压肾病。
4.一种缓解和/或治疗高血压病及其并发症的药物，其特征在于：包含保护素D1。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于：还包含保护素D1药学上可接受的载体。
6.根据权利要求4所述的药物，其特征在于：所述的高血压病及其并发症包括：原发性高血压，继发性高血压，高血压性心脏病，高血压心力衰竭，高血压性脑病，高血压视网膜病变，高血压肾病。
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