CN115968287A - 针对冠状病毒感染及其引起疾病的活性剂 - Google Patents

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娜塔莉亚·鲁塔洛·布辛格
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Abstract

本发明涉及一种用于预防和治疗处理冠状病毒感染和/或由该感染引起的疾病的新型试剂、含有该试剂的药物组合物，以及用于预防和/或治疗处理冠状病毒感染和/或由该感染引起的疾病的方法。

Description

针对冠状病毒感染及其引起疾病的活性剂
本发明涉及一种用于预防和治疗处理冠状病毒感染和/或由所述感染引起的疾病的新型活性剂、含有所述活性剂的药物组合物，以及用于预防和/或治疗处理冠状病毒感染和/或由所述感染引起的疾病的方法。
技术领域
本发明涉及分子医学领域，更特别地涉及抗病毒剂领域。
背景技术
冠状病毒科，俗称冠状病毒，是巢病毒目中的一个病毒家族。它们的代表在哺乳动物、鸟类和鱼类等各种脊椎动物中引起非常不同的疾病。最早的冠状病毒记载于20世纪60年代中期。冠状病毒在基因上是高度可变的。来自冠状病毒科的各个物种也可以通过克服物种屏障来感染多种宿主。克服物种屏障已经导致人类感染了特别是与SARS相关的冠状病毒(SARS-CoV，有时被称为SARS-CoV-1)，这是2002/2003年SARS大流行的病原体，以及2012年出现的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。
COVID-19大流行被归因于一种此前未知的冠状病毒，该冠状病毒现已被命名为SARS-CoV-2。该病毒引起病毒性疾病COVID-19(2019冠状病毒疾病)，并且是COVID-19大流行的起因，该大流行于2020年1月30日被世界卫生组织(WHO)归类为“国际关注的突发公共卫生事件”，并于2020年3月11日归类为大流行。该疾病的病程是非特异性的、多样的并且变化很大。除无症状感染外，主要观察到轻度至中度的病程，但也观察到双侧性肺炎直至肺衰竭和死亡的重度病程。
目前，没有针对COVID-19的特定治疗方法，充其量只能缓解症状。人们讨论了一些现有的用于例如对抗MERS-CoV和HIV的病毒抑制剂。这些病毒抑制剂包括蛋白酶抑制剂如茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦/利托那韦和干扰素-β，以及RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦。
截至2020年2月15日，就瑞德西韦、法匹拉韦和抗疟疾剂氯喹在中国进行了人体试验。2020年3月20日，WHO发起了SOLIDARITY试验，该试验将对瑞德西韦、氯喹或羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦以及洛匹那韦/利托那韦与干扰素-β在全世界数千名患者中进行评估。
迄今获得的数据尚未证明所测试化合物令人信服的功效。因此，人们正深入寻找针对冠状病毒感染的新的活性剂，特别是涉及SARS-CoV-2(COVID-19)的活性剂；另见Gordon等(2020)，A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map RevealsDrug Targets and Potential Drug-Repurposing；bioRxiv，预印本doi.org/10.1101/2020.03.22.002386。有希望的候选者尚未被找到。
在此背景下，本发明系基于提供减少、优选避免现有技术缺点的活性成分的问题。特别是，应提供一种活性成分，该活性成分即使在低浓度下也可优选地抵抗冠状病毒的感染，从而适于制备用于预防和/或治疗冠状病毒感染和/或由这种感染引起的疾病的药物。
本发明满足了这些需求以及其它的需求。
发明内容
这个问题通过提供一种含溴结构域蛋白(BRD)的抑制剂而解决，所述抑制剂用于预防和/或治疗冠状病毒感染和/或由所述感染引起的疾病。
根据本发明，“冠状病毒”包括属于冠状病毒科的病毒家族的所有物种，特别是SARS-CoV-2(Sars-CoV-2，严重急性呼吸综合征冠状病毒2)。
根据本发明，对感染和/或疾病的“治疗”尤其被理解为一种治疗性干预，其目的是积极地影响由感染和/或疾病所决定的受治疗生物的整体健康状况。在本发明的实施方案中，治疗包括减轻和/或逆转疾病的症状、减少病毒载量、消除病毒和/或治愈疾病。
根据本发明，对感染和/或疾病的“预防”尤其被理解为一种措施，其用于抵抗由感染和/或疾病所决定的受治疗生物的整体健康状况的损害。在本发明的实施方案中，预防包括对疾病的预防。
“溴结构域”是一种约110个氨基酸的蛋白质结构域，其识别乙酰化的赖氨酸残基，例如组蛋白N端尾部的那些。溴结构域作为赖氨酸乙酰化的“读者”，负责转导乙酰化赖氨酸残基所携带的信号，并将其转化为各种正常或异常的表型。“含溴结构域蛋白”(BRD)可以发挥从组蛋白乙酰转移酶活性和染色质重塑到转录中介和共活化的多种生物学功能。在2015年已知的43种BRD中，有11种具有两个溴结构域，并且有一种蛋白质具有6个溴结构域。所谓的BET家族(溴结构域和额外终端域)是溴结构域家族的一个亚群，包括例如成员BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。含溴结构域蛋白的制备、生化分析和结构测定在Ren等(2016)，Preparation，Biochemical Analysis，and Structure Determination of theBromodomain，an Acetyl-Lysine Binding Domain，Methods in Enzymology 573：321-43中进行了详细描述。根据本发明，所有的含溴结构域蛋白均被覆盖到。
根据本发明，BRD的“抑制剂”(其也同义地称为BRD抑制剂)被理解为一种导致对BRD选择性和特异性抑制的试剂。BRD抑制剂描述于例如Bechter和
Figure GSB0000203764550000031
(2020)，Makeyour best BET the emerging role of BET inhibitor treatment in malignanttumors，Pharmacology&Therapeutics208：107479中，但在该文献中在同义的名称下，BET抑制剂仅与其抗肿瘤活性有关。
根据本发明，抑制可以通过降低活性、功能性、表达或导致抑制BRD的其他现象来进行。所述试剂可以为任何可想到的物质形式，例如小分子、肽、抗体、核酸分子等。
本发明所基于的问题就此得到了彻底解决。
使用两种模型化合物，发明人出乎意料地能够通过实验表明，BRD抑制剂不仅防止由病毒引起的细胞病变作用，而且减少病毒载量和病毒感染细胞的数量。即使在非常低的浓度下(在纳摩尔范围内)，这些效果也很明显。因此，根据本发明的一个实施方案，BRD抑制剂在细胞水平上(例如，在人类肺上皮细胞中)使用，浓度在≤1μM的范围内，优选≤0.5μM，进一步优选≤0.4μM，进一步优选0.3μM，进一步优选0.2μM。
根据本发明的一个实施方案，所述感染和疾病是在与SARS相关的冠状病毒(SARS-CoV)下的感染和由这种感染所引起的疾病，优选SARS-CoV-2感染和/或COVID-19。
通过这种措施，以有利的方式提供了一种活性物质，根据发明人所知，其优于目前正在测试的物质以及已部分临床测试的物质。因此，目前对于抗击COVID-19的活性物质的迫切需求以有利的方式得到了满足。
根据本发明又一个实施方案，所述抑制剂为含溴结构域蛋白2(BRD2)的抑制剂。
在再一个实施方案中，所述抑制剂为含溴结构域蛋白4(BRD4)的抑制剂。
这些措施具有这样的优点，即抑制发明人已知对于病毒与受感染宿主的相互作用特别重要，从而对于致病性特别重要的目标结构。因此，以有利的方式提供了一种特别有效的抑制剂。根据本发明，BRD2抑制剂和BRD4抑制剂可以是两种物质。或者，其可以是抑制两种目标结构的单一物质，并且被称为例如BRD2/4抑制剂。
在人类中，“BRD4”蛋白由BRD4基因编码。它具有两个溴结构域，分别命名为BD1和BD2。它与小鼠MCAP蛋白同源，后者在有丝分裂过程中与染色体结合并与人类BRD2(RING3)蛋白(一种丝氨酸/苏氨酸激酶)同源。这些蛋白质中的每一个都含有两个溴结构域，这是一种可能与染色质靶向有关的保守序列基序。BRD4往往是血液癌症包括多发性骨髓瘤、急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病中的Myc和其他“肿瘤驱动”致癌基因的表达所需要的。
在人类中，“BRD2”蛋白由BRD2基因编码。早期记载表明BRD2基因产物是一种位于细胞核中的丝裂原活化激酶。该基因映射到染色体6p21.3上的主要组织相容性复合体(MHC)的II类区域，但序列比较表明该蛋白不参与免疫反应。与果蝇雌性不育同源基因的同源性表明，这种人类基因可能是参与生长控制的信号转导通路的一部分。BRD2与致癌作用和过度肥胖形式有关。
已发现在本发明中特别有利的是，BRD2和/或BRD4抑制剂即使在纳摩尔范围内的特别低浓度下仍显示出疗效，而使用诸如氯喹的活性剂则完全未观察到任何效果。发明人能够在细胞培养实验中就两种低分子量化合物示范性地证明这一点。
根据本发明的又一个实施方案，所述抑制剂为低分子化合物。
根据本发明，小分子化合物是一类具有低分子质量的物质。它们与较大的高分子物质(例如长链聚合物)形成了相对的组群。其包括分子质量不超过约800g mol-1的活性成分。由于体积小，低分子量化合物部分地能够透入细胞并在那里发挥其作用。
根据本发明的另一个实施方案，所述抑制剂为GSK2820151(IBET151)。
该措施具有这样的优点，即提供一种根据发明人的发现特别有效的抑制剂。它已作为抗肿瘤试剂用于临床试验(试验#NCT02630251)，因此可快速获得。其目前由GlaxoSmithKline制造。它描述于Gadgeel等(2017)，Abstract CT104：A first-in-humanphase I dose escalation study of BET inhibitor GSK2820151in patients withadvanced or recrurrent solid tumors cancers，Cancer Research 77，CT104以及Bechter和
Figure GSB0000203764550000051
(同前)中。
根据本发明的再一个实施方案，所述抑制剂为R06870810/TEN-010(CPI203)。
该措施也具有这样的优点，即提供一种根据发明人所知特别有效的抑制剂。它已经作为抗肿瘤试剂用于临床试验(试验#NCT01987362)，因此可快速获得。其目前由Hoffmann-La Roche制造。它描述于Shapiro等(2015)，Abstract A49：Clinicallyefficacy of the BET bromodomain inhibitor TEN-010in an open-label substudywith patients with documented NUT-midline carcinoma(NMC)，Molecular CancerTherapeutics 14(12Supplement 2)，A49以及Bechter和
Figure GSB0000203764550000052
(同前)中。
本发明的另一个主题涉及一种用于预防和/或治疗冠状病毒感染和/或由所述感染引起的疾病的药物组合物，包括根据本发明的抑制剂和药学上可接受的载体。
根据本发明的抑制剂的特征、性质、优点和实施方案同样适用于根据本发明的药物组合物。
药学上可接受的载体在现有技术中是充分已知的。它们包括例如粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂以及缓冲剂、盐和适于药物配制的其他物质；见Rowe等(2012)，Handbook ofPharmaceutical Excipients，第7版，Pharmaceutical Press；或Bauer等(2017)，Lehrbuchder pharmazeutischen Technologie，第10版，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftStuttgart mbH。这些出版物的内容通过引用并入本申请中。
根据本发明的药物组合物的一个实施方案，抑制剂以每剂量单位这样的浓度存在，其在施用到生物中后产生一浓度，该浓度抵抗冠状病毒感染和/或由这种感染引起的疾病。
该措施具有这样的优点，即药物组合物含有达到治疗和/或预防效果所需的最佳的活性成分的量。为了精确地调节这种浓度，本领域技术人员可以使用大量的测试系统，借助这些测试系统，根据待治疗的生物，特别是年龄、体重、任何既往疾病，可以单独地确定所需的浓度。
根据本发明的药物组合物的一个实施方案，抑制剂以每剂量单位这样的浓度存在，其在施用到生物中后，在冠状病毒感染的细胞(优选肺上皮细胞)中产生一浓度，该浓度为约≤10μM，优选约≤1μM，进一步优选约≤500nM，进一步优选约≤400nM，进一步优选约≤300nM。
该措施有利地考虑到了发明人的如下所知，即BRD抑制剂在非常低的浓度下已经在冠状病毒感染中显示出预防或治疗效果。因此，可以减少或者甚至避免副作用。此外，该措施有助于药物组合物的具有成本效益的生产。
根据本发明的药物组合物的又一个实施方案，除根据本发明的抑制剂外，所述药物组合物还包括另外的活性成分，优选另外的抗病毒活性成分。
尽管根据本发明的抑制剂可以作为唯一的活性成分存在，但该措施具有这样的优点，即加和的以及可能协同的作用可以产生预防和治疗成功的增强。
本发明的另一个主题涉及一种用于预防和/或治疗处理冠状病毒感染和/或由这种感染引起的疾病的方法，其特征在于将根据本发明的抑制剂和/或根据本发明的药物组合物施用于生物，优选人类。
根据本发明的抑制剂和根据本发明的药物组合物的特征、性质、优点和实施方案同样适用于根据本发明的方法。
应当理解，上述特征和下面所要说明的特征不仅可以每种情况下所指出的组合来使用，而且可以其他组合来使用或单独使用，而不超出本发明的范围。
具体实施方式
现在将参照实施方案的实施例来更详细地解释本发明，由此进一步使本发明的特征、特性和优点显而易见。就此而言，实施方案的实施例并不是限制性的。
还应当理解的是，在实施方案的实施例中公开的各个特征不仅在所讨论的特定实施方案上下文中公开，而且一般性地公开，并且其本身对本发明做出自己的贡献。因此，本领域技术人员可以自由地将这些特征与本发明的其它特征结合起来。
在实施方案中，参考所附的附图。示出如下：
图1：未处理的(空白)、用SARS-CoV-2感染的(SARS-CoV-2)和除SARS-CoV-2感染外还用10μM和1μM的BRD2/4抑制剂BET151处理的Calu3细胞的明场显微照片。
图2：未处理的(空白)、用SARS-CoV-2感染的(SARS-CoV-2)和除SARS-CoV-2感染外还用10μM和1μM的BRD2/4抑制剂CPI203处理的Calu3细胞的明场显微照片。
图3：未处理的(空白)、用SARS-CoV-2感染的(SARS-CoV-2)和除SARS-CoV-2感染外还用10μM和1μM的CDK抑制剂RCB处理的Calu3细胞的明场显微照片。
图4：未处理的(空白)、用SARS-CoV-2感染的(SARS-CoV-2)和除SARS-CoV-2感染外还用10μM和1μM的CDK抑制剂ACB处理的Calu3细胞的明场显微照片。
图5：未处理的(空白)、用SARS-CoV-2感染的(SARS-CoV-2)和除SARS-CoV-2感染外还用10μM和1μM的羟氯喹(HChl)处理的Calu3细胞的明场显微照片。
图6：未处理的(空白)、用SARS-CoV-2感染的(感染)和除SARS-CoV-2感染外还用10μM、5μM和2.5μM的IBET151、CPI203和HChl处理的Calu3细胞的明场显微照片。
图7：未处理的(空白)、用SARS-CoV-2感染的(感染)和除SARS-CoV-2感染外还用1.25μM、0.612μM和0.306μM的IBET151、CPI203和HCh1处理的Calu3细胞的明场显微照片。
图8：BRD2/4抑制剂对SARS-CoV-2感染的影响。使Calu3细胞感染SARS-CoV-2，并用IBET151、CPI203或羟氯喹(HChl)处理。在24hpi(感染后小时数)时用80％丙酮固定细胞，并用DAPI和针对SARS-CoV-2的免疫荧光染色。使用Cytation3多样性成像仪分析细胞的数量。(A)代表性图像，(B)总细胞计数(DAPI+)、感染细胞(IF+)和感染率(IF+/DAPI+细胞)的定量，(C)使用来自恢复期COVID-19患者血清检测SARS-CoV-2蛋白对Calu3细胞溶菌产物进行蛋白质印迹分析。
图9：BRD2/4抑制剂与SARS-CoV-2细胞信号通路的相互作用。使Calu3细胞感染SARS-CoV-2并用2.5μM的IBET151和CPI203处理。24hpi时，使细胞溶解并对沉淀物进行Digi-West分析(n＝2，空白；n＝6，感染；n＝2，IBET151；n＝1，CPI203)。
图10：显示BRD2/4抑制剂对SARS-CoV-2感染后的Calu3细胞总数或存活率的影响的曲线。
1.材料
测试物质
BRD2/4抑制剂GSK2820151(IBET151)，GlaxoSmithKline
BRD2/4抑制剂R06870810/TEN-010(CPI203)，Hoffmann-La Roche
CDK抑制剂瑞博西利(RCB)
CDK抑制剂阿贝西利(ACB)
羟氯喹(HChl，HCQN)
2.方法
SARS-CoV-2患者分离菌的建立
将约200μl取自SARS-CoV2阳性患者的咽拭子与1ml DMEM混合，无菌过滤(0.22μM)并培养Caco2细胞。2天后，去除上清液，收获细胞并将生成的溶菌产物用于蛋白质印迹。通过蛋白质印迹对来自COVID-19恢复期病人的血清进行SARS-CoV-2蛋白检测。通过对上清液的qRT-PCR分析确认SARS-CoV-2。
将剩余上清液对新的Caco2细胞培养2-5天。连续收获上清液作为病毒原液。等分并在-80℃下储存。
物质的抗病毒活性测试
将Calu3种于96孔板中(50,000细胞/孔)。24小时后，将培养基更换为每孔170μlDMEM+5％FCS(感染培养基)。制备抑制剂稀释物，使得在添加20μl稀释物后达到所需的最终浓度。然后，加入10-5μl病毒原液(1∶20，MOI∶0.4-1∶40，MOI∶0.2)至总体积200μl。再培养24-48小时。每24和48小时后，使用多板阅读器通过自动显微镜(4倍放大倍率)获取透射光图像。通过对细胞层的视觉评定来评估病毒感染的细胞病变作用。
数据行1：
Figure GSB0000203764550000091
在1dpi或可能2dpi所收获的SN下监测细胞(在96孔板中)。由细胞制备图像和溶菌产物，用于细胞滴定glo(或MTT或SRB)，储存SN。
表1：数据行1
数据行2：
Figure GSB0000203764550000092
       
Figure GSB0000203764550000101
在1dpi或可能2dpi所收获的SN下监测细胞(在96孔板中)。由细胞制备图像和溶菌产物，用于细胞滴定glo(或MTT或SRB)，储存SN。
表2：数据行2
3.结果
在附图中，对照手段示于“空白(mock)”的下方。在显微镜下，所使用的肺上皮细胞Calu3在细胞培养物中显示出扁平结构。在使细胞感染SARS-CoV-2后(标题为“SARS-CoV-2”或“inf”的图像)，存在明显的细胞病变作用，目视可见细胞形成呈“团块”形式的形态学变化，参见例如图1-5的第二列。
数据系列1：
BRD2/4抑制剂IBET151和CPI203分别显示了在10μM和1μM浓度下由病毒感染引起的细胞病变作用的显著降低(与空白的/非感染的和SARS-CoV-2感染的相比)；参见图1和图2的第3列和第4列。与之相比，等浓度的羟氯喹(HCh1，图5)以及临床批准的CDK抑制剂瑞博西利(RCB，图3)和阿贝西利(ACB，图4)未显示出抑制作用。
数据系列2：
在IBET151和CPI203浓度为10μM-0.3125μM的剂量依赖性降低的情况下，即使在最低浓度下，对病毒诱发的细胞病变作用的抑制效果仍然明显，这与相同浓度下的羟氯喹不同(图6和图7)。
在进一步的实验中，发明人证实BRD2/4抑制剂对于感染有高感染复数(MOI＝2)的SARS-CoV-2的Calu3细胞的治疗，完全阻断了病毒诱发的细胞死亡，但并不影响病毒的产生(图8)。当采用高MOI时，发明人没有观察到受感染细胞或总病毒蛋白水平的降低，尽管病毒诱发的细胞病变作用被完全阻断。然而，当感染较低MOI时，感染率降低(图8B)。这表明BRD蛋白不会影响病毒的进入和感染或者病毒蛋白的产生，但是可能影响病毒复制的晚期步骤。这一假设与E蛋白在冠状病毒的组装和释放中的可能作用是一致的。
在进一步的实验中，发明人研究了BRD2/4抑制剂对SARS-CoV-2用于诱发细胞病变作用的细胞信号通路的干扰程度。发明人已经包括了几种对照，这些对照再次证实，当采用高MOI进行感染时，BRD2/4抑制剂并不减少病毒蛋白的产生，正如产生病毒核衣壳的量所证明的那样。据观察，BRD2/4抑制剂阻断组蛋白H3的磷酸化，而不依赖于SARS-CoV-2感染。值得注意的是，SARS-CoV-2感染似乎诱发凋亡信号级联，正如半胱天冬酶6/7裂解和AKT磷酸化的下降所证明的那样。所有这些事件都被BRD2/4抑制剂所特异性地阻断，这可以解释当使用所述化合物治疗时缺少SARS-CoV-2诱发的细胞死亡(图9)。
图10中，再次概括性地阐述了BRD2/4抑制剂对SARS-CoV-2感染后Calu3细胞总存活数的影响。使Calu-3细胞被临床SARS-CoV-2分离菌所感染或假感染(空白)。同时，使用BRD2/4抑制剂IBET151和CPI203以及作为参比药物的羟氯喹(HCQN)以指示的浓度处理细胞。在感染后48小时，用80％丙酮固定细胞并在室温下用DAPI溶液(2mg/ml)将细胞核复染10分钟。为了定量，通过自动显微镜分析细胞(DAPI+)总量。空白和感染的细胞的平均数量用虚线表示。可见在所进行的实验中，对SARS-CoV-2感染后的Calu3细胞总数或存活的积极影响，在BRD2/4抑制剂的浓度约20nM下开始发生。这在HQCN处理的细胞中没有被观察到。这一观察结果被发明人在进一步的实验中证实(未示出)。
4.结论
使用两种选定的示例化合物，发明人能够证实，含溴结构域蛋白(BRD)的抑制剂对冠状病毒感染和/或由这种感染引起的疾病提供了有效的预防和治疗处理，从而代表了一种有希望的药理选择，特别是对于SARS-CoV-2感染(COVID-19)。

Claims (14)

1.一种含溴结构域蛋白(BRD)的抑制剂，用于预防和/或治疗冠状病毒感染和/或由此感染引起的疾病。
2.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为与SARS相关的冠状病毒(SARS-CoV)下的感染和由所述感染引起的疾病，优选SARS-CoV-2感染和/或COVID-19。
3.根据权利要求1或2所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为含溴结构域蛋白2(BRD2)的抑制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为含溴结构域蛋白4(BRD4)的抑制剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为低分子量化合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为GSK2820151(IBET151)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为R06870810/TEN-010(CPI203)。
8.一种药物组合物，用于预防和/或治疗冠状病毒感染和/或由所述感染引起的疾病，包括根据权利要求1至7中任一项所述的抑制剂和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述抑制剂以每剂量单位如下浓度存在，所述浓度在施用到生物中后产生一浓度，该浓度抑制冠状病毒感染和/或由所述感染引起的疾病。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述抑制剂以每剂量单位如下浓度存在，所述浓度在施用到生物中后，在冠状病毒感染的细胞中产生一浓度，该浓度为约≤10μM，优选约≤1μM，更优选约≤500nM，更优选约≤400nM。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述冠状病毒感染的细胞为肺上皮细胞。
12.根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括另外的活性成分，优选另外的抗病毒活性成分。
13.一种用于预防和/或治疗处理冠状病毒感染和/或由所述感染引起的疾病的方法，其特征在于，向生物施用根据权利要求1至7中任一项所述的抑制剂和/或根据权利要求8至12中任一项所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述生物为人类。
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