CN115960147A - 一种阿兹夫定及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿兹夫定及其中间体的制备方法 Download PDF

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陈晓冬
王志桥
于海洋
刘学军
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Abstract

本发明公开了一种阿兹夫定及其中间体的制备方法。本发明提供了一种如式IX所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在无机盐、相转移催化剂和间氯过氧苯甲酸的作用下，将如式VIII所示的化合物和间氯苯甲酸进行如下所示的反应，结晶，得如式IX所示的化合物。本发明提供的制备方法，避免了在GMP步骤有毒有害和/或危险试剂和苛刻反应条件，总收率显著提高，反应可重复性和可放大性显著改善，更为适合工业化合成。

Description

一种阿兹夫定及其中间体的制备方法
技术领域
本申请属于药物合成工艺领域，且特别涉及一种阿兹夫定及其中间体的制备方法。
背景技术
阿兹夫定(Azvudine)，化学名：1-(4-叠氮-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶,是一种核苷类逆转录酶抑制剂可用于治疗艾滋病与新型冠状病毒感染。其分子式如下：
Figure BDA0004024460920000011
目前阿兹夫定的合成方法主要有以下几种：
1.Smith DB,et al.The design,synthesis,and antiviral activity of 4'-azidocytidine analogues against hepatitis C virus replication:the discoveryof 4'-azidoarabinocytidine.J Med Chem.2009；52(1):219-223.报道了以4’-叠氮基-尿嘧啶核苷为原料，先通过脱水反应合成2,2’-环氧尿苷，随后经过氟代得到2-氟代尿嘧啶核苷，之后再经过三氯氧磷的氯代和氨解得到最终产品阿兹夫定，作者还在文章中报道了另外一种合成的方法，使用2-氟尿嘧啶核苷为原料首先合成4’-叠氮-尿嘧啶核苷，再经过三氯氧磷氯代咪唑取代一锅法得到4-咪唑基核苷，再经过氨解得到最终产品，文章中报道了两种方法都是先氯代再氨解得到最终产品。氨解过程中还需要脱除保护基，反应过程中使用了污染较为严重三氯氧磷等试剂。
2.CN101177442A报道了一种以氟糖经过多步反应得到4’-叠氮基尿嘧啶核苷，再经过氯代，氨解，同时脱除保护基。该反应过程相较于上一种方法较为简单，但同样使用污染较为严重的三氯氧磷，在倒数第二步使用了银试剂，导致成本较高和容易引入Ag重金属，且最终产品的精制繁琐，收率较低，不适合大规模工业生产。
3.CN114149475A报道了一种4’-叠氮基尿嘧啶核苷，经过脱保护(氨解或醇解)，再与六甲基硅氮烷和乙酰胺反应制备阿兹夫定，该方法操作简单，但收率较低,两步总收率在：42-54％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的阿兹夫定的制备方法存在总收率低、使用有毒有害危险或昂贵试剂、反应条件苛刻和/或反应可重复性、可放大性差等不适合较大规模的合成的技术缺陷，而提供了一种阿兹夫定及其中间体的制备方法。与现有的制备方法相比，本发明提供的制备方法，避免了在GMP步骤有毒有害和/或危险试剂和苛刻反应条件，总收率显著提高，反应可重复性和可放大性显著改善，更为适合工业化合成。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式IX所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在无机盐、相转移催化剂和间氯过氧苯甲酸的作用下，将如式VIII所示的化合物和间氯苯甲酸进行如下所示的反应，结晶，得如式IX所示的化合物；
Figure BDA0004024460920000021
其中，Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基。
所述的如式IX所示的化合物的制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件。本发明优选以下条件：所述溶剂可为水和卤代烃类溶剂的混合溶剂。所述的卤代烃类溶剂可为DCM(二氯甲烷)、DCE(1,2-二氯乙烷)和氯仿中的一种或多种。其中，所述水和卤代烃类溶剂的混合溶剂中，水与卤代烃溶剂的体积比可为10～3：5，例如4：5。所述的溶剂的用量以不影响反应即可。
所述的无机盐可为磷酸盐、磷酸二氢盐和磷酸氢二盐中的一种或多种，优选为磷酸氢二盐，更优选为磷酸氢二钠。
所述相转移催化剂可为四丁基硫酸氢铵。
所述无机盐与所述式VIII所示化合物的摩尔比可为2～6：1，例如4：1。所述无机盐可分批加入，例如分两批加入，如第一批加入无机盐总量的0.4-0.6倍当量，第二批加入剩余量。
所述相转移催化剂与所述式VIII所示化合物的摩尔比可为1～2：1，例如1.35：1。
所述间氯苯甲酸与所述式VIII所示化合物的摩尔比可为1～2：1，例如1.1：1。
所述间氯过氧苯甲酸与所述式VIII所示化合物的摩尔比可为2～8：1，例如6：1。所述间氯过氧苯甲酸可分批加入，例如分两批加入，如第一批加入间氯过氧苯甲酸总量的0.5-0.8倍当量，第二批加入剩余量。
所述反应的温度可为20～30℃。
所述反应的时间可为本领域常规，保证反应完成即可，反应完成以产物不再生成为准。
所述如式IX所示的化合物优选包括下列步骤：向溶剂、第一部分无机盐、相转移催化剂、如式VIII所示的化合物和间氯苯甲酸的混合物中，控温下分批加入第一部分间氯过氧苯甲酸反应，控温反应后再次加入第二部分无机盐和第二部分间氯过氧苯甲酸进行所述的反应。其中，所述的控温优选是指将温度控制在20～30℃。所述的第一部分无机盐优选为无机盐总量的0.4-0.6倍当量。所述的第一部分间氯过氧苯甲酸优选为氯过氧苯甲酸总量的0.5-0.8倍当量。
所述的结晶的溶剂可为烷烃类溶剂，所述的烷烃类溶剂可为正庚烷。
所述的结晶的温度可为20～30℃。
所述的反应结束后还可包括后处理。所述的后处理优选包括如下步骤：将反应结束后的反应液用亚硫酸钠溶液(例如18％的亚硫酸钠溶液)淬灭，固液分离(例如过滤)，滤饼用氯代烃类溶剂(例如二氯甲烷)洗涤，滤液静置分液，有机相调pH至8-9(例如碳酸钠调pH值)，分液，有机相然后用碳酸氢钠溶液(例如5％的碳酸氢钠溶液)洗涤(例如洗涤3次)，水洗，有机相浓缩除去部分溶剂，得如式IX所示的化合物浓缩液。
上述结晶优选对如式IX所示的化合物浓缩液进行结晶。其中浓缩液的体积与结晶溶剂的体积比可为1:2-1:4。结晶后进行固液分离，滤饼真空干燥，得如式IX所示的化合物产品。
本发明提供了一种阿兹夫定的制备方法，其包括如下步骤：
溶剂中，将按照如前所述的式IX所示的化合物的制备方法得到的式IX所示的化合物和氨气进行如下所示的反应，得到阿兹夫定；
Figure BDA0004024460920000041
所述Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基。
所述的阿兹夫定的制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件，本发明优选以下条件：
所述的反应的温度为20-30℃。
所述反应的时间可为本领域常规，保证反应完成即可，反应完成以产物不再生成为准。
所述反应结束后还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：减压除去溶剂，加入水，水相乙酸乙酯洗涤，水相减压浓缩，过滤得到阿兹夫定。
在某一方案中，所述如式IX所示的化合物的制备方法还包括所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式VII所示的化合物和氨基保护试剂进行如下所示的反应，得如式VIII所示的化合物；
Figure BDA0004024460920000051
其中，所述的氨基保护试剂为苯甲酰氯、苯甲酸酐、三氟乙酰氯或三氟乙酸酐，其中Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基。
所述的如式VIII所示的化合物的制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件，本发明优选以下条件：
所述溶剂可为卤代烷烃类溶剂，例如DCM、DCE或氯仿。所述的溶剂的用量以不影响反应即可。
所述的碱可为有机碱，例如吡啶、三乙胺或二异丙胺。
所述碱与所述式VII所示化合物的摩尔比可为2～5：1，例如4：1。
所述的如式VII所示的化合物与氨基保护试剂的摩尔比可为1.5～3：1，例如2：1。
所述反应还可包含DMAP(4-二甲氨基吡啶)。所述DMAP与所述式VII所示化合物的摩尔比可为1：5～20，例如1：10。
所述反应的温度可为-5-5℃。
所述反应的时间可为本领域常规，保证反应完成即可，反应完成以产物不再生成为准。
所述反应结束后还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：在反应结束后的反应液中加入二氯甲烷，调pH至6-7(例如0.2N盐酸调pH值)，分液，有机相依次用水洗，碳酸氢钠溶液洗涤(例如饱和碳酸氢钠溶液)和水洗，所得有机相浓缩除去部分溶剂，得如式VIII所示的化合物浓缩液。
所述反应结束后还可包括结晶。所述的结晶的溶剂可为芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂可为甲苯。所述的结晶的温度可为20～30℃。所述的结晶优选将所述式VIII所示的化合物浓缩液结晶。结晶后进行固液分离，滤饼减压干燥，得如式VIII所示的化合物产品。
在某一方案中，所述如式IX所示的化合物的制备方法还可进一步包括制备所述的化合物VII的方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式VI所示的化合物和叠氮化钠和氯化碘如下所示的反应，得到如式VII所示的化合物；
Figure BDA0004024460920000061
所述的如式VII所示的化合物的制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件，本发明优选以下条件：
所述溶剂可为醚类溶剂，例如四氢呋喃。所述的溶剂的用量以不影响反应即可。所述的溶剂一般需控制水分的含量不高于0.10％。如溶剂中水分含量高于0.10％，则需对溶剂进行反复浓缩以控制水分含量不高于0.10％。
所述叠氮化钠与所述式VI所示化合物的摩尔比可为1～3：1，例如2.5：1。
所述氯化碘与所述式VI所示化合物的摩尔比可为1～2：1，例如1.7：1。
所述氯化碘与所述叠氮化钠的摩尔比为5:8。
所述反应的时间可为本领域常规，保证反应完成即可，反应完成以产物不再生成为准。
所述反应的温度可为-5-5℃。
所述反应通过TLC监测是否完成，如未完成，则需补加叠氮化钠和氯化碘至反应完全。
所述反应结束后还可包括后处理；所述的后处理可包括如下步骤：硫代硫酸钠溶液淬灭(例如20％硫代硫酸钠淬灭)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，两次加入二氯甲烷后减压浓缩，得如式VII所示的化合物浓缩液。
所述反应结束后还可包括结晶。所述的结晶的溶剂可为烷烃类溶剂，所述的烷烃类溶剂可为正庚烷。所述的结晶的温度可为0-10℃。所述的结晶优选将所述式VII所示的化合物浓缩液结晶。结晶后进行固液分离，滤饼真空干燥，得如式VII所示的化合物产品。
在某一方案中，所述如式IX所示的化合物的制备方法还可进一步包括制备所述的化合物VI的方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式V所示的化合物和甲醇钠反应，得到如式VI所示的化合物；
Figure BDA0004024460920000071
所述的如式VI所示的化合物的制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件，本发明优选以下条件：
所述溶剂可为醇类溶剂或醚类溶剂，例如甲醇或四氢呋喃。所述的溶剂的用量以不影响反应即可。
所述甲醇钠与所述式V所示化合物的摩尔比可为2～5：1，例如3.5：1。
所述反应的温度可为0-10℃。
所述反应的时间可为本领域常规，保证反应完成即可，反应完成以产物不再生成为准。
所述反应结束后还可包括后处理；所述的后处理可包括如下步骤：在反应结束后的反应液加入水，减压浓缩，过滤，滤饼水洗涤，滤液乙酸乙酯萃取，水相调pH至7-8(例如亚硫酸氢钠调pH)，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩除去溶剂，得如式VI所示的化合物。
在某一方案中，所述如式IX所示的化合物的制备方法还可进一步包括制备所述的化合物V的方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式IV所示的化合物、咪唑、三苯基磷和碘进行如下所示的反应，得到如式V所示的化合物；
Figure BDA0004024460920000081
所述的如式V所示的化合物的制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件，本发明优选以下条件：
所述溶剂可为醚类溶剂，例如四氢呋喃，例如无水四氢呋喃。所述的溶剂的用量以不影响反应即可。
所述咪唑与所述式IV所示化合物的摩尔比可为1～3：1，例如2：1。
所述三苯基磷与所述式IV所示化合物的摩尔比可为1～3：1，例如1.5：1。
所述碘与所述式IV所示化合物的摩尔比可为1～3：1，例如1.5：1。
所述反应的温度可为20-30℃。
所述反应的时间可为本领域常规，保证反应完成即可，反应完成以产物不再生成为准。
所述反应结束后还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：亚硫酸钠溶液淬灭(例如5％亚硫酸钠溶液淬灭)，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，得到式V所示的化合物的浓缩液。
其中，所述反应结束后还可包括结晶。所述的结晶的溶剂可为酯类溶剂，所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯。所述的结晶的温度可为0-10℃。所述的结晶优选将所述式V所示的化合物浓缩液结晶。结晶后进行固液分离，滤饼真空干燥，得如式V所示的化合物产品。
在某一方案中，所述如式IX所示的化合物的制备方法还可进一步包括制备所述的化合物IV的方法，其包括如下步骤：将如式III所示的化合物和氨-甲醇溶液反应，得到如式IV所示的化合物；
Figure BDA0004024460920000091
其中，Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基。
所述的如式IV所示的化合物的制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件，本发明优选以下条件：
所述氨-甲醇溶液的浓度可为7mol/L。
所述反应的温度可为25-35℃。
所述反应的时间可为本领域常规，保证反应完成即可，反应完成以产物不再生成为准。
当Ra为苯甲酰基时，所述反应的时间可为50-60小时。
当Ra为三氟乙酰基时，所述反应的时间可为15-20小时。
所述反应结束后还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：将反应结束后的反应液控温40-50℃减压浓缩至干，与醇类溶剂(例如甲醇)混合，冷却至25-35℃，然后再与卤代烷烃类溶剂混合(例如二氯甲烷)，控温0-10℃，搅拌(例如2-4小时)，固液分离，滤饼真空干燥，得到如式IV所示的化合物。
在某一方案中，所述如式IX所示的化合物的制备方法还可进一步包括所述的化合物III的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将氨基Ra保护的胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵进行反应；得一混合物；
(2)溶剂中，将如式II所示的化合物与步骤(1)的混合物进行反应，得到如式III所示的化合物；
Figure BDA0004024460920000101
其中，所述Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基。
所述的如式III所示的化合物的制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件。本发明优选以下条件：
步骤(1)中，所述氨基Ra保护的胞嘧啶与所述式IV所示化合物的摩尔比可为1～3：1，例如2：1。
步骤(1)中，所述六甲基二硅氮烷与所述式IV所示化合物的摩尔比可为10～20：1，例如14：1。
步骤(1)中，所述硫酸铵与所述式IV所示化合物的摩尔比可为1～2：1，例如1.3：1。
步骤(1)中，所述反应的温度为130-140℃。
步骤(2)中，所述溶剂可为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。
步骤(2)中，所述反应的温度为65-75℃。
所述反应的时间可为本领域常规，保证反应完成即可，反应完成以产物不再生成为准。
所述反应结束后还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：降温至0-10℃，加水(加毕，在20-30℃搅拌4-10小时)，过滤，有机相水洗涤，减压浓缩，烷烃类溶剂(例如正庚烷)结晶得如式III所示的化合物。
在某一方案中，所述如式IX所示的化合物的制备方法还可进一步包括制备所述的化合物II的方法，其包括如下步骤：溶剂中，如式I所示的化合物和溴化氢-冰醋酸溶液反应，得到如式II所示的化合物即可；
Figure BDA0004024460920000111
所述的如式II所示的化合物的制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件，本发明优选以下条件：
所述溶剂可为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷。
所述溴化氢-冰醋酸溶液的浓度为33％(为质量百分比浓度)。
所述反应的温度为15-25℃。
所述反应的时间可为本领域常规，保证反应完成即可，反应完成以产物不再生成为准。
所述反应结束后还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：加水分液，有机相水洗，调节pH≥7(例如用5％碳酸氢钠调节)，有机相除去溶剂得到如式II所示的化合物。
所述得到的式II所示的化合物可不经进一步纯化直接用于制备所述式III所示化合物。
本发明提供了一种阿兹夫定的制备方法，其包括如下步骤：
Figure BDA0004024460920000121
其中，Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基；
所述的制备方法中的各步反应的操作及条件可同本发明中上述任意方案中相应的反应的操作及条件。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的制备方法，避免了有毒有害和/或危险试剂和苛刻反应条件，总收率显著提高，反应可重复性和可放大性显著改善，更为适合工业化合成。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物III的合成
Figure BDA0004024460920000131
搅拌下，将300g化合物I，3L二氯甲烷加入到反应釜1中，控温15-25℃，滴加840g33％的溴化氢-冰醋酸溶液。滴加完毕保温反应14-18小时。反应结束后，控温滴加3L水，静置分液，有机相用33L水洗后，用5％碳酸氢钠中和至pH≥7，分液，有机相浓缩至无液体流出，得化合物II。
将氨基保护的胞嘧啶(1.29mol,2.0当量)，900g六甲基二硅氮烷，69g硫酸铵加到反应釜2中，升温至130-140℃反应10小时。
将15L氯仿加入到反应釜1中，搅拌，得到均一溶液，将所得溶液转移至反应釜2中，加热反应釜至65-75℃，保温反应16小时。降温至0-10℃，慢慢滴加1.5L水。滴加完毕，缓慢升温至20-30℃，保温搅拌4-10小时。过滤，滤液分层，有机层用1.5L水洗。将有机相减压浓缩至0.6-0.9L，控温20-30℃，滴加3L正庚烷。滴加完毕，控温搅拌2-3小时。过滤，滤饼用正庚烷漂洗，真空干燥得类白色固体化合物III。
Ra＝苯甲酰基时，收率92.3％,MS:558.0(M+H+)，
Ra＝三氟乙酰基时，收率88.4％,MS:549.9(M+H+)。
实施例2：化合物IV的合成
Figure BDA0004024460920000132
将100g化合物III，1L氨-甲醇溶液(7mol/L)加入到反应釜中，控温25-35℃反应。反应完成后(Ra为苯甲酰基时反应50-60小时；Ra为三氟乙酰基时，反应15-20小时)，控温40-50℃减压浓缩至干。向反应釜中加入100mL甲醇，搅拌至溶解，冷却至25-35℃，滴加1L二氯甲烷。滴加完毕，降温至0-10℃，保温搅拌2-4小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，真空干燥得类白色固体化合物IV。MS:245.9(M+H+),摩尔收率93.2％(Ra＝苯甲酰基)，93.4％(Ra＝三氟乙酰基)。
实施例3：化合物V的合成
Figure BDA0004024460920000141
将100g化合物IV，55.3g咪唑(2.0当量)，160g三苯基磷(1.5当量)，500mL无水四氢呋喃加入到反应釜中，调温至20-30℃。控温20-30℃下，将155g碘(1.5当量)溶于500mL四氢呋喃的溶液滴加到反应釜中。滴加完毕，保温反应3-5小时。用5％亚硫酸钠溶液淬灭，淬灭完成后，减压浓缩至900-1100mL。用乙酸乙酯萃取(500mL*3)，有机相减压浓缩至400-500mL，降温至0-10℃，并保温搅拌2-3小时。过滤，滤饼用冷的乙酸乙酯漂洗，真空干燥的类白色固体化合物V，234g，MS:355.8(M+H+),含量51.0％，收率82.3％。
实施例4：化合物VII的合成
Figure BDA0004024460920000142
方法一：
将100g化合物V(净含量)，1L甲醇加入到反应釜中，控温0-10℃滴加慢慢加入53g甲醇钠。加毕，控温0-10℃反应14-16小时。控温0-10℃下，慢慢滴加水1L，减压浓缩至900-1000mL，过滤，滤饼用200mL水漂洗。滤液用乙酸乙酯萃取(500mL*2)，摒弃去有机相。水相用亚硫酸氢钠调pH至7-8，并用乙酸乙酯萃取(500mL*3)，有机相用500mL饱和食盐水洗后，浓缩至干得化合物VI。
之后加入1000mL四氢呋喃，浓缩至400-600mL，检测水分不高于0.10％；如水分高于0.1％，则用加入四氢呋喃反复浓缩，直至水分不高于0.10％。冷却至室温，向反应釜中加入47g叠氮化钠；并冷却至-5-5℃。控温-5-5℃下，慢慢滴加78g氯化碘。滴加完毕，保温反应1-2小时，TLC显示反应完成。如未完成则补加叠氮化钠与氯化碘(质量比：叠氮化钠：氯化碘＝5:8)至反应完全。反应完成后，用20％硫代硫酸钠淬灭，并用乙酸乙酯萃取(500mL*3)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(500mL*2)。有机相减压浓缩至约200mL，加入1000mL二氯甲烷，减压浓缩至约200mL，加入1000mL二氯甲烷，减压浓缩至约200mL。搅拌下滴加500mL正庚烷，降温至0-10℃，保温搅拌2-3小时。过滤，滤饼用正庚烷漂洗，30-40℃下真空干燥，得56.9g类白色固体化合物VII,MS:396.8(M+H+)，两步总收率51.0％。
方法二：将100g化合物V(净含量)，1L四氢呋喃加入到反应釜中，控温0-10℃滴加慢慢加入53g甲醇钠。加毕，控温0-10℃反应14-16小时。控温0-10℃下，慢慢滴加水1L，减压浓缩至900-1000mL，过滤，滤饼用200mL水漂洗。滤液用乙酸乙酯萃取(500mL*2)，并弃去有机相。水相用亚硫酸氢钠调pH至7-8，并用乙酸乙酯萃取(500mL*3),有机相用500mL饱和食盐水洗后，浓缩至干得化合物VI。
之后加入1000mL四氢呋喃，浓缩至400-600mL，检测水分不高于0.10％；如水分高于0.1％，则用加入四氢呋喃反复浓缩，直至水分不高于0.10％。冷却至室温，向反应釜中加入47g叠氮化钠；并冷却至-5-5℃。控温-5–5℃下，慢慢滴加78g氯化碘。滴加完毕，保温反应1-2小时，TLC显示反应完成。如未完成则补加叠氮化钠与氯化碘(质量比：叠氮化钠：氯化碘＝5:8)至反应完全。反应完成后，用20％硫代硫酸钠淬灭，并用乙酸乙酯萃取(500mL*3)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(500mL*2)。有机相减压浓缩至约200mL，加入1000mL二氯甲烷，减压浓缩至约200mL，加入1000mL二氯甲烷，减压浓缩至约200mL。搅拌下滴加500mL正庚烷，降温至0-10℃，保温搅拌2-3小时。过滤，滤饼用正庚烷漂洗，30-40℃下真空干燥，得85.0g类白色固体化合物VII，两步总摩尔收率76.2％。
实施例5：化合物VIII的合成
Figure BDA0004024460920000161
将100g化合物VII，102g三乙胺(4.0当量)，3.11g 4-二甲氨基吡啶，1000mL二氯甲烷加入到反应釜中，冷却至-5-5℃。控温-5-5℃，慢慢滴加2.0当量酰氯或酸酐。滴加完毕，保温反应1-2小时。向反应釜中加入1000mL二氯甲烷，并用0.2N盐酸调节pH至6-7。分液，依次用500mL水，500mL饱和碳酸氢钠溶液，500mL水洗涤有机相。将有机相减压浓缩至800-900mL，加入1000mL甲苯，减压浓缩至900-1000mL。冷却至20-30℃，保温搅拌2-4小时，过滤，用300mL甲苯漂洗滤饼，减压干燥的类白色固体。
摩尔收率：85.1％(Ra＝苯甲酰基),MS:604.8(M+H+)，
摩尔收率：82.0％(Ra＝三氟乙酰基),MS:588.8(M+H+)。
实施例6：化合物IX的合成
Figure BDA0004024460920000162
将100g化合物VIII，400g水，500mL二氯甲烷，2.2当量磷酸氢二钠，1.35当量四丁基硫酸氢铵，1.1当量间氯苯甲酸加入到反应釜中。调温至20-30℃，控温下，分批加入4.0eq间氯过氧苯甲酸。加毕，控温20-30℃搅拌0.5小时。控温20-30℃下，加入1.9当量磷酸氢二钠，分批加入2.0当量间氯过氧苯甲酸。加毕，保温反应15-16小时。反应完成后，用18％亚硫酸钠溶液淬灭，过滤，滤饼用二氯甲烷漂洗。滤液静置，分液，有机相用碳酸钠调pH至8-9，分液。有机相用5％碳酸氢钠溶液洗涤(500mL*3)，500mL水洗。有机相浓缩至200-300mL,降温至20-30℃，滴加正庚烷800mL，保温搅拌，过滤，滤饼用200mL正庚烷洗涤，真空干燥得白色固体化合物IX。
摩尔收率：85.1％(Ra＝苯甲酰基),MS:634.9(M+H+)，纯度(HPLC):98.5％；
摩尔收率：79.2％(Ra＝三氟乙酰基),MS:618.9(M+H+)，纯度(HPLC):98.2％。
实施例7：阿兹夫定的合成
Figure BDA0004024460920000171
将100g化合物IX，500mL甲醇加入到反应釜中，调温至20-30℃，控温通入氨气至反应完全，减压浓缩至无液体流出。加入500mL水，500mL乙酸乙酯，升温至35-45℃，分液，水相用乙酸乙酯洗涤(500mL*2)，用300mL水萃取合并的有机相。将水相合并，控温不高于40℃，减压浓缩至0.5-1L，过滤。滤饼用乙酸乙酯漂洗得淡黄色固体。
摩尔收率：82.5％(Ra＝苯甲酰基)，纯度(HPLC):99.35％，
摩尔收率：85.2％(Ra＝三氟乙酰基)，纯度(HPLC):99.42％,
MS:286.9(M+H+)。

Claims (10)

1.一种如式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，在无机盐、相转移催化剂和间氯过氧苯甲酸的作用下，将如式VIII所示的化合物和间氯苯甲酸进行如下所示的反应，结晶，得如式IX所示的化合物；
Figure FDA0004024460910000011
其中，Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基。
2.如权利要求1所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述溶剂为水和卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选为DCM、DCE和氯仿中的一种或多种；水与所述卤代烃溶剂的体积比为10～3：5，例如4：5；
(2)所述无机盐为磷酸盐、磷酸二氢盐和磷酸氢二盐中的一种或多种，优选为磷酸氢二盐，更优选为磷酸氢二钠；
(3)所述相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵；
(4)所述无机盐与所述式VIII所示化合物的摩尔比为2～6：1，例如4：1；所述无机盐优选为分批加入，更优选分两批加入，第一批加入无机盐总量的0.4-0.6倍当量，第二批加入剩余量；
(5)所述相转移催化剂与所述式VIII所示化合物的摩尔比为1～2：1，例如1.35：1；
(6)所述间氯苯甲酸与所述式VIII所示化合物的摩尔比为1～2：1，例如1.1：1；
(7)所述间氯过氧苯甲酸与所述式VIII所示化合物的摩尔比为2～8：1，例如6：1；所述间氯过氧苯甲酸优选为分批加入，更优选为分两批加入，第一批加入间氯过氧苯甲酸总量的0.5-0.8倍当量，第二批加入剩余量；
(8)所述反应的温度为20～30℃；
(9)所述的结晶的溶剂为烷烃类溶剂，优选为正庚烷；所述的结晶的温度为20～30℃；所述结晶优选为对如式IX所示的化合物浓缩液进行结晶；其中浓缩液的体积与结晶溶剂的体积比为1:2-1:4。
3.如权利要求1或2所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式VII所示的化合物和氨基保护试剂进行如下所示的反应，得如式VIII所示的化合物；
Figure FDA0004024460910000021
其中，所述的氨基保护试剂为苯甲酰氯、苯甲酸酐、三氟乙酰氯或三氟乙酸酐，其中Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基；
所述反应优选满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述溶剂为卤代烷烃类溶剂，例如DCM、DCE或氯仿；
(2)所述的碱为有机碱，例如吡啶、三乙胺或二异丙胺；
(3)所述碱与所述式VII所示化合物的摩尔比为2～5：1，例如4：1；
(4)所述的如式VII所示的化合物与氨基保护试剂的摩尔比为1.5～3：1，例如2：1；
(5)所述反应还包含DMAP；所述DMAP与所述式VII所示化合物的摩尔比为1：5～20，例如1：9～10；
(6)所述反应的温度为-5-5℃。
4.如权利要求3所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括制备所述的化合物VII的方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式VI所示的化合物、叠氮化钠和氯化碘进行如下所示的反应，得到如式VII所示的化合物；
Figure FDA0004024460910000031
所述反应优选满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述溶剂为醚类溶剂，例如四氢呋喃；
(2)所述叠氮化钠与所述式VI所示化合物的摩尔比为1～3：1，例如2.4～2.6：1；
(3)所述氯化碘与所述式VI所示化合物的摩尔比为1～2：1，例如1.6～1.8：1；
(4)所述氯化碘与所述叠氮化钠的摩尔比为5:8；
(5)所述反应的温度为-5-5℃。
5.如权利要求4所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括制备所述的化合物VI的方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式V所示的化合物和甲醇钠反应，得到如式VI所示的化合物；
Figure FDA0004024460910000032
所述反应优选满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂，例如甲醇或四氢呋喃；
(2)所述甲醇钠与所述式V所示化合物的摩尔比为2～5：1，例如3.4～3.6：1；
(3)所述反应的温度为0-10℃。
6.如权利要求5所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括制备所述的化合物V的方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式IV所示的化合物、咪唑、三苯基磷和碘进行如下所示的反应，得到如式V所示的化合物；
Figure FDA0004024460910000041
所述反应优选满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述溶剂为醚类溶剂，例如四氢呋喃；
(2)所述咪唑与所述式IV所示化合物的摩尔比为1～3：1，例如2：1；
(3)所述三苯基磷与所述式IV所示化合物的摩尔比为1～3：1，例如1.5：1；
(4)所述碘与所述式IV所示化合物的摩尔比为1～3：1，例如1.5：1；
(5)所述反应的温度为20-30℃。
7.如权利要求6所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括制备所述的化合物IV的方法，其包括如下步骤：将如式III所示的化合物和氨-甲醇溶液进行如下所示的反应，得到如式IV所示的化合物；
Figure FDA0004024460910000042
其中，Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基；
所述反应优选满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述氨-甲醇溶液的浓度为7mol/L；
(2)所述反应的温度为25-35℃；
(3)当Ra为苯甲酰基时，所述反应的时间为50-60小时；
(4)当Ra为三氟乙酰基时，所述反应的时间为15-20小时。
8.如权利要求7所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括所述的化合物III的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将氨基Ra保护的胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵进行反应；得一混合物；
(2)溶剂中，将如式II所示的化合物与步骤(1)的混合物进行如下所示的反应，得到如式III所示的化合物；
Figure FDA0004024460910000051
其中，所述Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基；
所述反应优选满足以下条件中的一种或多种：
(1)步骤(1)中，所述氨基Ra保护的胞嘧啶与所述式IV所示化合物的摩尔比为1～3：1，例如2：1；
(2)步骤(1)中，所述六甲基二硅氮烷与所述式IV所示化合物的摩尔比为5～20：1，例如8～10：1；
(3)步骤(1)中，所述硫酸铵与所述式IV所示化合物的摩尔比为1～2：1，例如1.2～1.4：1；
(4)步骤(1)中，所述反应的温度为130-140℃；
(5)步骤(2)中，所述溶剂为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷；
(6)步骤(2)中，所述反应的温度为65-75℃。
9.如权利要求8所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括制备所述的化合物II的方法，其包括如下步骤：溶剂中，如式I所示的化合物和溴化氢-冰醋酸溶液进行如下所示的反应，得到如式II所示的化合物即可；
Figure FDA0004024460910000061
所述反应优选满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述溶剂为卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷；
(2)所述溴化氢-冰醋酸溶液的浓度为33％；
(3)所述反应的温度为15-25℃。
10.一种阿兹夫定的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，将如权利要求1～9任一项所述的式IX所示的化合物的制备方法得到的式IX所示的化合物和氨气进行如下所示的反应，得到阿兹夫定；
Figure FDA0004024460910000062
所述Ra为苯甲酰基或三氟乙酰基；
所述的反应的温度优选为20-30℃。
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