CN115957191A

CN115957191A - 一种广藿香油口服滴丸剂、其制备方法及其用途

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Publication number: CN115957191A
Application number: CN202111192553.8A
Authority: CN
Inventors: 黄永焯; 王冰; 刘团兵; 李晓锋; 许玮华
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2021-10-13
Filing date: 2021-10-13
Publication date: 2023-04-14
Anticipated expiration: 2041-10-13
Also published as: CN115957191B

Abstract

本发明涉及一种广藿香油口服滴丸剂，其包含20重量份的广藿香油，72‑80重量份的基质，以及0‑8重量份的分散剂，其中，所述基质是选自PEG4000、PEG6000和PEG8000中的任一种或其组合，所述分散剂是药用级硅酸铝镁或药用级三硅酸镁。本发明的制剂处方简单、辅料易得、制备简便、利于大规模工业生产；固体分散体中间体的制备及分散剂的添加，均对药物具有热保护作用；克服了现有挥发油药物成型性差、稳定性差的问题，提供了一种掩味、速释、热稳定、便储存的中药挥发油口服固体制剂。

Description

一种广藿香油口服滴丸剂、其制备方法及其用途

技术领域

本发明属于药学领域，具体而言，本发明涉及一种广藿香油口服滴丸剂、其制备方法及其用途。

背景技术

广藿香药材为唇形科植物广藿香Pogostemon cablin(Blanco)Benth.的干燥地上部分，其功能主治为芳香化浊，和中止呕，发表解暑，在中医临床上常用于治疗胃肠道疾病。广藿香油(Patchouli Oil，PO)为该药材精制提取挥发油，具有抗炎、抑菌等药理作用。广藿香油为广藿香抗炎有效部位，其主要化学成分为广藿香醇、广藿香酮、广藿香烯等，其中广藿香醇在挥发油中含量最高，同时，文献报道广藿香醇和广藿香酮具有确切治疗消化道疾病的效果。但是，广藿香油具有易挥发性、疏水性等不足，同时对胃肠道具有刺激性、不易储存及运输，因此，将其开发成为口服固体制剂，用于消化道疾病治疗的候选新药具有临床前景。

目前，中药挥发油常用的剂型有片剂、软胶囊、口服液及丸剂等。除软胶囊外，以上剂型均存在载药量低、热不稳定等缺点。虽然软胶囊载药量高，但由于囊壳破裂后，药物在胃肠道内迅速释放，易于导致药物局部浓度过高，造成局部胃肠粘膜刺激。而滴丸剂指固体或液体药物与适当基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。

因此，为解决挥发油制剂的上述问题，本发明对广藿香油口服固体制剂的剂型选择、处方筛选、制备方法等进行考察，以固体分散体技术应用、高载油量辅料添加、高分子基质辅料配比为研究内容，制备了一种对广藿香油具有热保护作用的口服滴丸剂，解决了液态挥发油药物固化的难点，获得了一种高载油量、固体化、热稳定的广藿香油口服滴丸剂，为挥发油创新中药开发提供了一种简单可行的解决方案。

发明内容

因此，本发明的一个目的在于提供一种广藿香油口服滴丸剂、其制备方法及其用途。

本发明的另一个目的在于提供一种广藿香油口服滴丸剂的制备方法。

本发明的另一个目的在于提供所述广藿香油口服滴丸剂在制备治疗胃肠道疾病的药物中的用途。

根据本发明的一个实施方式，其提供了一种广藿香油口服滴丸剂，其包含20重量份的广藿香油，72-80重量份的基质，以及0-8重量份的分散剂，

其中，所述基质是选自PEG4000、PEG6000和PEG8000中的任一种或其组合，

所述分散剂是药用级硅酸铝镁、药用级三硅酸镁。

根据本发明的另一个实施方式，其提供了一种广藿香油口服滴丸剂的制备方法，该方法为直接熔融法或者固体分散体法：

所述直接熔融法包括以下步骤：

S11)将20重量份的广藿香油以及0-8重量份的分散剂加入到在80-90℃下的72-80重量份的基质中，搅拌均匀，得到混合液；

S12)将步骤S11)中的所述混合液加入滴丸机中，在搅拌下使药液匀速滴入冷凝介质中，以得到广藿香油口服滴丸剂；

所述分散剂是药用级硅酸铝镁、药用级三硅酸镁，

所述冷凝介质是药用级二甲基硅油，

所述固体分散体法包括以下步骤：

S21)将20重量份的广藿香油以及0-8重量份的分散剂加入到在80-90℃下的22-50重量份的基质中，搅拌均匀，然后置于零下10至零下30℃环境冷却12-30h，并研磨成粉末以得到固体分散体；

S22)将在步骤S21)中制备的固体分散体加入到在80-90℃下的30-50重量份的基质中，搅拌均匀，得到混合液；

S23)将步骤S22)中的所述混合液加入滴丸机中，在搅拌下使药液匀速滴入冷凝介质中，以得到广藿香油口服滴丸剂；

所述分散剂是药用级硅酸铝镁、药用级三硅酸镁；

所述冷凝介质是药用级二甲基硅油。

根据本发明的另一个实施方式，其提供了所述广藿香油口服滴丸剂在制备治疗胃肠道疾病的药物中的用途。

有益效果

该制剂的优势在于：

(1)处方简单、辅料易得、制备简便、利于大规模工业生产。

(2)固体分散体中间体的制备及分散剂的添加，均对药物具有热保护作用。

(3)克服了现有挥发油药物成型性差、稳定性差的问题，提供了一种掩味、速释、热稳定、便储存的中药挥发油口服固体制剂。

附图说明

图1为空白辅料、广藿香油、广藿香油和辅料的物理混合物、广藿香油固体分散体的傅里叶变换红外吸收光谱图。

图2为空白辅料、广藿香油辅料物理混合物、广藿香油固体分散体的热重分析(TG)结果图。

图3为空白辅料、广藿香油辅料物理混合物、广藿香油固体分散体的差示扫描量热分析(DSC)结果图。

图4为空白辅料、广藿香油辅料物理混合物、广藿香油固体分散体的粉末X射线衍射分析(PXRD)结果图。

图5为空白辅料、广藿香油辅料物理混合物、广藿香油固体分散体的热重-红外色谱联用分析(TG-IR)结果图。

图6为不同的硅酸铝镁含量时，广藿香油固体分散体的样品外观图。(A：PO:PEG6000＝1:2，呈棕黄色、带光泽块状；B：PO:PEG6000＝1:2,含硅酸铝镁3.34％，呈黄褐色块状；C：PO:PEG6000＝1:1,含硅酸铝镁8.00％，呈浅黄色粉末状)。

图7为不同加热条件下各处方滴丸的样品外观图，以表现其不同的热稳定性。(A：室温放置组，其中上为直接熔融法制备，下为为固体分散体法制备；B：60±2℃加热3h；C：100±2℃加热3h。在图中，A组呈黄褐色，B组呈黄棕色。)

图8和图9为通过不同的固体分散体法制备的滴丸的失重率的统计图。

图10为通过不同的固体分散体法制备的固体分散体滴丸的平均丸重的统计图。

图11为通过不同的固体分散体法制备的固体分散体滴丸的崩解时限的统计图。

图12为广藿香酮对照品的高效液相色谱图。

图13为如图12中的广藿香酮峰面积对广藿香油中广藿香酮浓度的标准曲线图。

图14为三种广藿香油滴丸处方中广藿香酮的溶出度测定结果图。

图15为三种广藿香油肠溶包衣滴丸的样品外观图。

图16为三种广藿香油肠溶包衣滴丸处方中广藿香酮的溶出度测定结果图。

具体实施方式

根据本公开的一个实施方式，其提供了一种广藿香油口服滴丸剂，包含20重量份的广藿香油，72-80重量份的基质，以及0-8重量份的分散剂，

所述分散剂是药用级硅酸铝镁或药用级三硅酸镁。

根据上述组成的口服滴丸剂处方简单、辅料易得、制备简便、利于大规模工业生产；固体分散体中间体的制备及分散剂的添加，均对药物具有热保护作用；克服了现有挥发油药物成型性差、稳定性差的问题，提供了一种掩味、速释、热稳定、便储存的中药挥发油口服固体制剂。

根据本公开的一个实施方式，其中

20重量份的广藿香油，74-79重量份的基质，以及1-6重量份的分散剂。

根据上述特定的滴丸剂组成，从不同滴丸处方中确定适合比例的滴丸制剂，优选出工艺与处方同时优质的处方比例。

根据本公开的一个实施方式，其中

20重量份的广藿香油，76.66重量份的基质，以及3.34重量份的分散剂。

根据上述特定的滴丸剂组成，可以验证该处方及其工艺是否为优质处方比例。

根据本公开的一个实施方式，其中

其中，所述基质是选自1:1重量比的PEG4000+PEG6000混合物、1:1重量比的PEG6000+PEG8000混合物、以及PEG6000中的任一种。

根据上述特定的滴丸剂组成，可以评价基质种类对于滴丸制剂的质量的影响效果，以筛选合适的基质制备滴丸。

根据本公开的一个实施方式，其中

所述分散剂是药用级硅酸铝镁。

根据上述特定的滴丸剂组成，可以保证滴丸具有高载油量的同时，还具有相对好的热稳定性。

根据本公开的一个实施方式，其提供了一种广藿香油口服滴丸剂的制备方法，该方法为直接熔融法或者固体分散体法：

所述直接熔融法包括以下步骤：

S11)将20重量份的广藿香油以及0-8重量份的分散剂加入到在80-90℃下的72-80wt％的基质中，搅拌均匀，得到混合液；

所述分散剂是药用级硅酸铝镁或药用级三硅酸镁，

所述冷凝介质是药用级二甲基硅油，

所述固体分散体法包括以下步骤：

所述分散剂是药用级硅酸铝镁或药用级三硅酸镁；

所述冷凝介质是药用级二甲基硅油。

根据上述制备方法，可以提高固化速度，以及滴丸制剂的圆整度。

根据本公开的一个实施方式，其中

该方法为固体分散法，且在所述步骤S21)中，冷却温度是零下15至零下25℃，冷却时间为18-24h。

根据上述特定的反应条件，可以提高固化速度，以及滴丸制剂的圆整度。

根据本公开的一个实施方式，其提供了所述广藿香油口服滴丸剂在制备治疗胃肠道疾病的药物中的用途。

在下文中，将通过具体实施例进一步描述本发明。应了解的是，本文所述的实施例并不欲用以通过任何方式限制所请求保护范围。

材料与仪器

在本文中使用的材料和仪器列于下表1和表2中。

表1.材料及试剂

表2.仪器及设备

制备实施例1：广藿香油固体分散体的制备

制备方法

采用熔融冷冻法，将广藿香油与PEG 6000按照质量比(1:2)投料，制备广藿香油固体分散体(Patchouli oil solid dispersions，PO-SDs)，具体制备方法为：取适量广藿香油，加入熔融的PEG中(80℃水浴)，搅拌均匀，放入零下20℃冰箱冷冻24h，取出并迅速以玛瑙研钵研成粉末，干燥器中备用。处方如表3所示。

表3.广藿香油固体分散体的处方表

注：“-”表示未添加

制备实施例2：广藿香油滴丸的制备

广藿香油辅料熔融滴制法(直接熔融法)

将10.00g广藿香油与四个梯度的硅酸铝镁混合均匀(分别是0.00g、1.67g、3.00g及4.00g)，加入熔融的PEG中(80℃水浴)，搅拌均匀。然后迅速倒入滴丸机中，搅拌5min，打开阀门，使药液匀速滴入冷凝介质中，收集滴丸，经干燥后，得到广藿香油滴丸成品。处方如表4所示。

无机碱硅酸铝镁，具有固化液体药物、吸附油性物质的特性，同时能够保证制剂长期稳定性和较好的流动性，因此，其可提高滴丸的载药量、稳定性。通过调节辅料的种类和用量，考察直接熔融法制备广藿香油滴丸的最佳处方工艺。

表4.广藿香油滴丸的处方表(直接熔融法)(g)

注：“-”表示未添加

制备实施例3：广藿香油滴丸的制备

广藿香油固体分散体制备滴丸(固体分散体法)

为考察固体分散体技术制备滴丸的可行性及优势，先对PEG 6000及硅酸铝镁的处方比例进行筛选。结果表明，以广藿香油与PEG 6000质量比为1:2、硅酸铝镁添加量为3.34％为处方所制备固体分散体中间体具有固化性优、成型性好、硬度大等优点，样品见图6所示。

因此，以固体分散体技术制备广藿香油滴丸，具有制备方法为：将在制备实施例1中制备的PO-SDs(处方1至12)分别加入到相应处方比的PEG中(处方见表5)，搅拌均匀，然后转移至滴丸机的料液罐中，搅拌5min后，打开滴头，使药液匀速滴入冷凝介质中，收集滴丸，经鼓风干燥得到广藿香油滴丸成品。

表5.广藿香油滴丸的处方表(固体分散体法)(g)

注：“-”为未添加

实验实施例：广藿香油固体分散体和广藿香油滴丸的表征

实验实施例1：广藿香油固体分散体的傅里叶变换红外吸收

以傅里叶红外吸收法(FTIR)检测固体分散体中药物的特征峰，确认药物包载情况。

1.检测方法

样品制备：药物样品制备的方法为取适量广藿香油，均匀涂敷在溴化钾压片上进行扫描检测。同时将溴化钾压片进行相应的空白扣除。空白辅料(PEG6000)、广藿香油辅料物理混合物以及广藿香空白辅料制剂样品采用溴化钾压片法测定。取适量样品与适量溴化钾同时研磨混匀后压片进行扫描检测，同时进行相应的空白扣除。

检测条件：扫描范围：4000～400cm^-1；样品及背景扫描次数：32。样品用量约2mg。

2.结果与讨论

FTIR实验表明，空白辅料在2890cm^-1、1900cm^-1、800～1500cm^-1有较强吸收；广藿香油在3500～2900cm^-1、1643cm^-1、1454cm^-1、1375cm^-1以及886cm^-1处有较强吸收。广藿香油辅料物理混合物的图谱显示在3500～2900cm^-1、1736cm^-1、1643cm^-1、1454cm^-1以及800～1500cm^-1处有较强吸收，可见广藿香油特征吸峰。广藿香油固体分散体图谱显示在3500～2900cm^-1、1736cm^-1、1643cm^-1、1454cm^-1以及800～1500cm^-1处有较强吸收，可见广藿香油特征吸收峰。因此，广藿香油在物理混合物、固体分散体中均被成功包载，且辅料不会破坏广藿香挥发油的有效成分，以上结果见图1。

实验实施例2：广藿香油固体分散体的热重分析

热重分析(TG)，又称热重法。在程序控温下，通过测量物质的质量随温度的变化关系，分析制剂的稳定性及成分状态，同时为差示扫描量热分析做铺垫。

1.检测方法

样品制备：取适量样品，平铺于氧化铝坩埚底部，置于热重分析仪中检测。

检测条件：起始温度30℃，以20k每分钟的升温速率升温至400℃，氮气作为吹扫气。

2.结果与讨论

空白辅料组的玻璃化转变温度(Glass Transitiontemperature,Tg)在65℃，325℃时质量变化，失重率为9.59％。广藿香油辅料物理混合物出现两段失重，第一段从50℃开始，失重率为41.62％；第二段从280℃开始，失重率为17.40％，并在154.3℃达到最大失重速率，Tg在63.5℃。广藿香油固体分散体出现两段失重，其中第一段从60℃开始，失重率为29.82％；第二段从270℃开始，失重率为9.26％，在157.6℃达到最大失重速率，Tg在61.0℃，结果见图2。

TG分析结果表明，与空白辅料相比，广藿香油辅料物理混合物和广藿香油固体分散体的Tg降低，可能是液态广藿香油的加入，导致材料中分子链段移动的提前，最终造成Tg的降低。与广藿香油辅料物理混合物相比，广藿香油固体分散体的两段失重率减少，说明广藿香油在固体分散体中高度分散，与PEG分子通过氢键与范德华力的协同作用形成无定形物。

实验实施例3：广藿香油固体分散体的差示扫描量热分析

以差示扫描量热法(DSC)确定制剂的起始熔融点，分析药物在不同温度下的物理性质。

1.检测方法

样品制备：取适量样品，平铺于铝坩埚底部，加盖压紧并在盖子上扎一小孔后进行检测。

检测条件：起始温度25℃，以10k每分钟的升温速率升温至200℃，氮气作为吹扫气。

2.结果与讨论

DSC实验表明，空白辅料熔融起始点温度为59.93℃，广藿香油辅料物理混合物混合起始点温度为58.74℃，广藿香油固体分散体组起始点温度为56.09℃，结果见图3。物理混合物及固体分散体制剂均未产生二次放热峰，表明组分混合稳定，不会在熔融后互相反应。，因此影响熔融起始点的因素是广藿香油。

热分析结果表明，与药物混合后，样品熔融起始点降低，其原因为广藿香油常温下为液态，物混后使材料致密度提高，一级相变提前，从而导致熔融点前移。固体分散体制剂与物理混合物相比，熔融起始点更低，这是因为广藿香油与PEG混合均匀、致密度更高。以上结果证明广藿香油被均匀包载于固体分散体中形成无定形物。

实验实施例4：广藿香油固体分散体的多晶X射线衍射

以多晶X射线衍射(PXRD)确定固体分散体的晶型、物相组成、结构和成分的细微变化。

1.检测方法

样品制备：取适量样品于载样架上，用载玻片将样品压制成平整的平面后进行扫描。

检测条件：电流：40mA；电压：40kV；铜靶；接收狭缝：0.3mm；扫描步径：0.02°。扫描范围：3～60°，扫描速率：2°/min。样品用量约0.1g。

2.结果与讨论

空白辅料主要特征衍射峰为2θ＝19.20°、23.36°、26.22°、26.98°、36.26°以及39.68°。广藿香油辅料物理混合物主要衍射峰除包含空白辅料衍射峰外，在约10°至19°出现非尖锐新峰。同样广藿香油固体分散体样品主要衍射峰除包含空白辅料衍射峰外，在约10°至19°也出现非尖锐新峰。结果见图4。PXRD分析结果表明，广藿香油为空白辅料引入了非尖锐的无晶型峰，表明固体分散体成功包载广藿香油。

实验实施例5：广藿香油固体分散体的热重-红外色谱联用分析

热重-红外色谱联用(TG-IR)分析，可以得到样品在不同温度或时间下所得到的所有红外光谱的三维图(通常称为逸出气体光谱图，简称EGS)，以确定药物在制剂中的分散与包载情况。

1.检测方法

样品制备：取适量样品，平铺于氧化铝坩埚底部，置于热重分析仪中检测。样品量不得少于10mg。

检测条件：热重分析条件：起始温度为30℃，然后以每分钟50℃的升温速率将温度升高至600℃；红外分析条件：扫描范围为4000～450cm^-1。

2.结果与讨论

空白辅料在300℃左右开始热解，与TG结果一致。广藿香油辅料物理混合物及和广藿香油固体分散体制剂从50～60℃开始出现较弱的吸收峰，然后在270～280℃开始出现较强的吸收峰，与TG、FTIR分析结果一致，结果见图5。TG-IR分析结果表明：广藿香油均匀分散，并成功包载于固体分散体中。

实验实施例6：广藿香油滴丸的稳定性评价

1.检测方法

取24个处方的广藿香油滴丸(直接熔融法和固体分散体法制备)，精密称取约3.0g，放置于60±2℃与100±2℃的电热鼓风干燥箱中分别加热破坏3h，停止加热后冷却至室温，精确称重，观察外观变化、计算滴丸失重率(公式如下)，为选择最优滴丸制备方法提供借鉴。

2.结果与讨论

外观评价：实验结果见图7，与室温放置对照组相比，60±2℃高温处理后，各组滴丸均出现相互粘连，其中直接熔融法滴丸处方1、5、9的外观颜色由黄褐色加深，且直接熔融法相比固体分散体法所制备的滴丸的外观黄颜色更深。当放置在100±2℃条件下热破坏，则两种滴丸几乎都融合为一整块，但直接熔融法滴丸处方1、5、9外观颜色由黄棕色加深，且直接熔融法相比固体分散体法所制备的滴丸的外观黄颜色更深。说明直接熔融法制备的滴丸热稳定性差，选择固体分散体法制备的滴丸进行失重率实验。

在图7中，A：室温放置组(上：直接熔融法，下：固体分散体法)；B：60±2℃加热3h；C：100±2℃加热3h。其中，A组呈黄褐色，B组呈黄棕色。AB两组中，滴丸处方1、5、9的外观都相对于同组中其它处方颜色有所加深。

失重率测定：通过测定12个滴丸处方的失重率，结果见图8和图9。固体分散体法制备的滴丸处方1、5、9的失重率较大，而处方2、6、10的失重率较小，说明后者热稳定性更好。

以上结果表明固体分散体技术制备的滴丸稳定性较优，且加入硅酸铝镁提高了实验组中滴丸的稳定性，表明该技术与辅料对于广藿香油滴丸具有热保护作用。后续对固体分散体技术制备的滴丸处方2、6、10进行评价。

实验实施例7：广藿香油滴丸的平均丸重统计

1.检测方法

取固体分散体技术制备的12个不同处方的广藿香油滴丸各20粒，精确称量每一粒滴丸丸重，统计分析各处方的平均丸重。

2.结果与讨论

通过测定平均丸重，评价12个处方的制备工艺稳定性及处方优势。结果见图10。滴丸处方1、5、9的丸重相对较大，且丸重大小差异较大。其他处方的丸重较为均一，其中处方2、6、10丸重均一性最佳。

平均丸重的检测结果表明，在固体分散体技术制备的12个滴丸处方中，滴丸处方2、6、10的平均丸重均一性好，说明以上三个处方的工艺相对稳定，具有工业生产可行性。

实验实施例8：广藿香油滴丸的崩解时限

1.检测方法

取固体分散体技术制备好的12个处方的广藿香油滴丸各10粒，放置于37℃的水介质中，观察滴丸的崩解速度，待滴丸完全崩散后，记录整个崩解所用时间，平行实验3次。

2.结果与讨论

通过崩解时限测定，评价12个不同处方的滴丸在水介质中的崩解情况。结果见图11。12个处方的崩解时限无明显差异，均在7-12分钟崩解完全。其中处方2、6、10的滴丸崩解时限均为10min左右，以上三个处方滴丸的崩解情况一致。

实验实施例9：广藿香油滴丸的载药量

广藿香油的主要有效成分为广藿香醇和广藿香酮，广藿香油被制备为滴丸时，两者均需要单独检测载药量。本次制剂制备使用恒诚天然香料公司所制广藿香油。

1.样品制备

对照品制备：

广藿香酮对照品制备：取广藿香酮对照品适量，精密称量，加入50％乙腈稀释成5mg/mL的溶液，作为对照品溶液，摇匀后待用。上述广藿香酮对照品的高效液相色谱图见图12。

广藿香醇对照品制备：取广藿香醇对照品适量，精密称量，加入50％乙腈稀释成19.18μg/mL的溶液，作为对照品溶液，摇匀后待用。

供试品溶液制备：样品制备方法：取三份广藿香油滴丸处方2、6和10，作为受试样品。溶出介质为乙腈，涡旋超声至样品完全溶解。过0.45μm有机滤膜，进样分析。

线性关系：分别梯度稀释广藿香酮对照品，得浓度为0.625、1.25、2.5、5、10和20μg/mL的对照组溶液，按高效液相色谱条件(2.检测条件项下)测定峰面积，以峰面积(y)为纵坐标，对照品溶液的质量浓度(x)为横坐标进行线性回归(n＝3)得回归方程：y＝36.939x+1.4199(R2＝1)。结果表明，广藿香酮在0.625-20μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系(见图13)。

广藿香醇检测样品前处理：精密移取200μL溶出样品，加入50μL乙醇置1.5mL离心管，涡旋混匀。加入300μL乙酸乙酯涡旋提取5min，8000r/min离心2min，取有机相；重复上述操作一次，合并两次提取的有机相，8000r/min离心2min；取2μL，进样分析。

广藿香酮检测样品前处理：精密移取500μL溶出样品，加入500μL乙腈置1.5mL离心管，涡旋混匀。过0.45μm有机滤膜，进样分析。

2.检测条件

GC-FID检测条件：采用BD-5(5％苯基-95％甲基聚硅氧烷)毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm)，升温程序为180℃，保持10min，以30℃/min升高至290℃，保持2min，进样口温度为290℃，FID检测器，检测器温度290℃，分流比10：1载气为氮气。

HPLC检测条件：采用Platisil ODS(250×4.6mm,5μm)色谱柱，流动相：乙腈-0.1％磷酸水＝85:15，流速：1mL/min，进样量：10μL，检测波长：310nm，柱温：室温。

3.结果与讨论

结果显示，测得载药量总体符合预期，载药量低于理论值的原因为在制备过程中加热原料及药物保存时的药物挥发。而广藿香酮的载药量高于广藿香醇的原因为广藿香酮的沸点较高，更具体而言，广藿香醇的沸点是287.44℃，广藿香酮的沸点为348.2±42.0℃，结果见表6。

表6.广藿香油固体分散体滴丸的载油量测定(n＝3)

实验实施例10：广藿香油滴丸的溶出度

利用溶出度试验，评价滴丸的溶出速度及程度，为工艺优化及体内研究提供借鉴。

1.样品制备

对照品溶液的制备：同“实验实施例9”项下相关内容。

供试品溶液的制备：

平行取三份广藿香油滴丸2g作为受试品，溶出介质(pH＝1.2盐酸溶液)500mL，取盐酸7.65mL，用水稀释至1000mL，摇匀，即得。转速设定为100rpm，1、3、5、10、15和30min时间点取样1.5mL于试管中。每次取完样品后补加相同体积的介质溶液。

样品前处理：同“实验实施例9”项下相关内容。

2.检测条件

GC-MS及HPLC检测条件同“实验实施例9”项下相关内容。

3.结果与讨论

溶出实验表明，三种滴丸处方均有速释作用，滴丸处方2于15min完全溶出，较处方6和处方10具有更好的速释效果，推测由于处方2的基质为PEG 8000，其PEG分子量相较其他两个基质更大，该释放介质溶液黏度较高，可保证难溶性药物更好的分散性及稳定的溶出浓度。结果见图14。

制备实施例4：广藿香油肠溶包衣滴丸的制备

为掩盖滴丸的刺激性气味，以及实现结肠定位给药，对广藿香油滴丸以结肠溶材料进行包衣。

包衣液制备：以80％乙醇为溶剂配制含7％聚丙烯酸树脂II的包衣溶液，备用。

包衣方法：取适量按照2、6、10处方制备滴丸，放入到小型包衣锅中，将包衣液均匀喷洒在滚动的滴丸上，同时鼓风干燥，控制包衣层增重为3％，样品见图15。

在图15中，由左到右，分别为处方2、6、10的肠溶包衣滴丸的样品图。

实验实施例11：广藿香油肠溶包衣滴丸的溶出度

1.样品制备

对照品溶液的制备：同“实验实施例9”项下相关内容。

受试品溶液的制备：

平行取三份广藿香油滴丸2g作为受试品，溶出介质(pH＝6.8磷酸盐缓冲液)500mL，取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液(称取磷酸二氢钾27.22g，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀)250mL与0.2mol/L氢氧化钠溶液(称取氢氧化钠8.00g，加水溶解稀释至1000mL，摇匀)112.0mL，用水稀释至1000mL，摇匀，即得。转速设定为100rpm，1、3、5、10、15、30和60min时间点取样1.5mL于试管中。每次取完样品后补加相同体积的介质溶液。

2.检测条件

方法同“实验实施例9”项下相关内容。

3.结果与讨论

结果表明，滴丸处方10在包衣后释放效果优于处方2和6，释放平稳，且累积释放率在30min能够达到80％以上，而滴丸处方2和6在30min的释放超过60％，释放基本符合药典，结果见图16。

1、结果表明，固体分散体法制备的处方10肠溶包衣滴丸在体外溶出快、释放平稳，30min累积释放率能够达到80％以上。

2、使用直接熔融法制备广藿香油滴丸制剂时，生物活性成分的分散状态较差，且制备过程中长时间的高温会导致广藿香油的挥发，制剂本身的抗氧化性差，以及因工艺问题而导致处方组内的制剂均一性差。而固体分散体法制备的滴丸克服了这个缺陷，制备了一种掩味、速释、热稳定、便储存的中药挥发油口服固体制剂。

3、本发明所制得的广藿香油肠溶滴丸制剂，针对临床疾病——炎症性肠病(IBD)具有一定疗效。

固体分散体技术的优势

通过固体分散体技术，利用PEG、硅酸铝镁等辅料，提供了一种对广藿香油具有热保护作用的中间体制备关键技术，为广藿香油及其他挥发油滴丸制备提供共性解决技术。通过FTIR、TG、DSC及TG/IR等分析技术联用，综合表征了固体分散体的体外特性，可作为滴丸中间体评价的优选手段。

滴丸处方组成的优势

本发明以不同配比的PEG结合硅酸铝镁作为滴丸制备的关键处方，不仅解决了广藿香油成药性差、液体药物固体化难、载油量低等问题，而且所制备的滴丸具有高载药量、热稳定性、溶出快等优点。

滴丸包衣的优势

以结肠溶材料包衣为广藿香油滴丸治疗溃疡性结肠炎提供局部定位给药剂型，带来了掩盖广藿香油不良嗅味、避免油挥发、提高制剂稳定性等优点，为开发广藿香油及其他中药挥发油的口服固体制剂提供了包衣共性技术探索。

Claims

1.一种广藿香油口服滴丸剂，其包含

20重量份的广藿香油，72-80重量份的基质，以及0-8重量份的分散剂，

所述分散剂是药用级硅酸铝镁或药用级三硅酸镁。

2.根据权利要求1所述的广藿香油口服滴丸剂，其包含

3.根据权利要求1所述的广藿香油口服滴丸剂，其包含

4.根据权利要求1至3中任一项所述的广藿香油口服滴丸剂，其中，

5.根据权利要求1至3中任一项所述的广藿香油口服滴丸剂，其中，

所述分散剂是药用级硅酸铝镁。

6.一种广藿香油口服滴丸剂的制备方法，该方法为直接熔融法或者固体分散体法：

所述直接熔融法包括以下步骤：

所述分散剂是药用级硅酸铝镁或药用级三硅酸镁，

所述冷凝介质是药用级二甲基硅油，

所述固体分散体法包括以下步骤：

所述分散剂是药用级硅酸铝镁或药用级三硅酸镁；

所述冷凝介质是药用级二甲基硅油。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中

8.根据权利要求1所述的广藿香油口服滴丸剂在制备治疗胃肠道疾病的药物中的用途。