CN115955962A - 用于治疗淋巴肿瘤的沙铂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及沙铂用于治疗哺乳动物、优选人中的淋巴组织的恶性肿瘤的方法，并且特别是用于治疗具有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)表现的淋巴组织的恶性肿瘤如CNS的原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法。
Description
技术领域
本发明涉及沙铂(satraplatin，赛特铂)用于治疗哺乳动物、优选人中淋巴组织的恶性肿瘤的方法，并且特别地用于治疗具有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)表现(manifestation)的淋巴组织的恶性肿瘤如CNS的原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(primarydiffuse large B cell lymphoma)的方法。
背景技术
淋巴组织的恶性肿瘤是源自淋巴细胞系的淋巴肿瘤。淋巴细胞系产生B、T、NK和浆细胞。充分表征的淋巴肿瘤包括淋巴瘤和多发性骨髓瘤。淋巴瘤是从遍布全身的淋巴腺(淋巴结)的淋巴细胞发展而来的肿瘤。尽管在淋巴器官中形成和成熟，但淋巴细胞的生理任务是在血流和身体的各个器官中循环，以检测待杀伤的外来抗原。肿瘤淋巴细胞保留了这种在体内循环的能力，使得通常淋巴瘤自发病以来就遍布全身，并且在原发地的一定距离处也是如此。多发性骨髓瘤会影响在骨髓中积累的浆细胞，并且通常也会影响身体的多个区域，如脊柱、颅骨、骨盆和肋骨。因此，淋巴组织的恶性肿瘤可以通过血液和/或淋巴管从所述淋巴结扩散到其他淋巴结或器官，淋巴管(骨髓、脾脏等)和外淋巴管(皮肤、肺、中枢神经系统、胃、肾、肝等)(Vardiman JW et al.Blood(2009)114:1787–1797)。造血和淋巴肿瘤的WHO分类及相关专著于2001年首次出版，最近更新于2016年，代表了恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤诊断的既定指南。WHO分类强调细胞系，并将淋巴肿瘤分为以下组：(i)成熟B细胞淋巴肿瘤、(ii)成熟T细胞和NK细胞肿瘤、(iii)霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、(iv)移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)和(v)组织细胞和树突细胞肿瘤(Swerdlow SH et al.Blood(2016)127:2375–2390)。淋巴瘤和多发性骨髓瘤大多是需要长期、有时是永久性治疗的不治之症。
中枢神经系统(CNS)是免疫特权部位，其通过血脑屏障与循环系统隔开，因此，具有CNS表现的淋巴瘤，包括原发性或继发性CNS淋巴瘤，是一些最难治疗的罕见癌症实体。原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)，这是高度侵袭性的局限于CNS的非霍奇金淋巴瘤，包括大脑、脊柱、眼睛和软脑膜，没有全身扩散的证据(Grommes C和DeAngelis LM J ClinOncol(2017)35:2410-2418)，只能在接受广泛(免疫)化疗的年轻/合适患者的子集中治愈(Mendez JS et al.Neuro Oncol(2018)20:687–694；Houillier C et al.Neurology(2020)94:1027-1039)。超过70％的患者会在2年内复发，并会在复发后6-9个月内死亡。此外，CNS淋巴瘤的发病率在全球范围内不断增加，尤其在老年患者中增加(Shiels MS etal.Br J Haematol(2016)174:417–424)。因此，具有CNS表现的淋巴组织的恶性肿瘤的治疗，特别是原发性CNS淋巴瘤的治疗是高度未满足的医疗需求。
铂基化合物是癌症化学疗法的支柱。自最初发现以来，铂化合物已成为治疗多种人类恶性肿瘤(包括肺癌、头颈癌和宫颈癌)的重要药物。目前主要用于癌症治疗的铂化合物有三种-顺铂、卡铂和奥沙利铂。正如Physicians’Cancer Chemotherapy Drug Manual(Edward Chu；Vincent T.DeVita Jr.Goyena R,Fallis A.Physicians’CancerChemotherapy Drug Manual,2019)中所述，它们都属于同一类铂盐，但它们仍然在它们的功效、治疗用途、药代动力学、不良反应特征和施用途径方面有相当大的差异。
顺铂是癌症治疗的基石药物。然而，由于如神经毒性、耳毒性和肾毒性的严重的剂量限制性不良反应，它的使用通常受到限制。此外，顺铂必须静脉内施用(Bhargava A和Vaishampayan UN Expert Opin Investig Drugs(2009)18:1787–1797；Akshintala S etal.Pediatr Blood Cancer(2015)62:603–610)。这些缺点限制了顺铂对某些患者群体和疾病适应症的使用。
癌症患者(包括患有淋巴肿瘤如淋巴瘤或多发性骨髓瘤的那些)确实需要新的治疗方案。
发明内容
沙铂已被开发并作为口服铂类似物出现，其毒性特征比顺铂更好。然而，尽管付出大量努力并进行大量临床试验，但还没有获得FDA批准(Choy H,Park C,Yao M ClinCancer Res(2008)14:1633–1638；Bhargava A和Vaishampayan UN Expert Opin InvestigDrugs(2009)18:1787–1797)。
本发明人已经完成了通路分析，证实了沙铂和顺铂之间通路激活和使用的差异(参见以下的实施例部分；也参见图7)。这些数据清楚地表明，具有差异表达基因的不同通路有助于与这些铂化合物中的每一种相关的细胞敏感性(以及因此治疗功效)。
尽管如此，本发明人已经令人惊讶地表明沙铂可以有效地用作顺铂的替代物以诱导淋巴来源的细胞系的细胞凋亡。本文提供的数据表明，沙铂不仅在体外杀伤(killing，杀死)淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞系方面至少等同于顺铂-同时没有测试的细胞系显示出对沙铂的抗性-而且，此外，沙铂有效杀伤遗传异质性淋巴瘤细胞系，包括类似于原发性或继发性CNS淋巴瘤的那些。因此，本发明人已经确定了用于普遍治疗淋巴肿瘤的新手段，其对于具有原发性或继发性CNS表现的以前难以治疗的淋巴瘤也有效。
因此，在第一方面，本发明提供沙铂用于治疗哺乳动物、优选人中淋巴组织的恶性肿瘤的方法，而另一方面，本发明提供沙铂用于治疗哺乳动物、优选人中淋巴组织的恶性肿瘤的方法，其中所述恶性肿瘤是具有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)表现的淋巴组织的恶性肿瘤，其中优选所述恶性肿瘤是中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL(primary DLBCLof the central nervous system(CNS))。本发明以及特别是其所述方面进一步由沙铂的口服和具有临床证明的有意义的CNS渗透和足够的血脑屏障渗透的亲脂性特性支持。
在另一方面，本发明提供沙铂用于治疗哺乳动物、优选人中淋巴组织的恶性肿瘤的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物、优选所述人施用治疗有效量的沙铂。
在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物、优选人中的淋巴组织的恶性肿瘤的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物、优选所述人施用治疗有效量的沙铂。
在另一方面，本发明提供了沙铂在制备用于治疗哺乳动物、优选人中的淋巴组织的恶性肿瘤的药物中的用途。
在又一方面，本发明提供了制备用于治疗哺乳动物、优选人中的淋巴组织的恶性肿瘤的制品，所述制品包含沙铂和使用说明书。
在一方面，本发明提供沙铂用于治疗哺乳动物中的淋巴肿瘤。
适当地，所述哺乳动物可以是人。
适当地，所述淋巴肿瘤可以是成熟B细胞肿瘤或成熟T细胞肿瘤。
适当地，所述成熟B细胞肿瘤或成熟T细胞肿瘤可以是淋巴瘤，任选地其中淋巴瘤是具有CNS表现的淋巴瘤，例如原发性或继发性CNS淋巴瘤。
适当地，所述成熟B细胞肿瘤或所述成熟T细胞肿瘤可选自由以下组成的组：浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、套细胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、DLBCL NOS、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL、继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)、外周T细胞淋巴瘤(PCTL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、塞泽里(Sézary)综合征、间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)和ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(anaplastic large T-cell lymphoma,ALK+)(ALK+ALCL)。
适当地，所述淋巴肿瘤可以是成熟B细胞肿瘤。
适当地，所述成熟B细胞肿瘤可选自由以下组成的组：浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、DLBL NOS、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL和继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
适当地，所述成熟B细胞肿瘤可选自由以下组成的组：浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL和继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
适当地，所述淋巴肿瘤可以是具有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)表现的肿瘤。
适当地，所述淋巴肿瘤可以是继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
适当地，所述淋巴肿瘤可以是中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL。
适当地，所述淋巴肿瘤可以是成熟T细胞肿瘤。
适当地，所述成熟T细胞肿瘤可以选自由以下组成的组：外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、PTCL NOS、间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、塞泽里综合征和原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病。
适当地，所述成熟T细胞肿瘤可以是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
适当地，所述沙铂可以配制用于口服施用。
适当地，所述沙铂可以以每35天的第1-5天口服60-140mg/m2(60-140mg/m2 po day1-5q 35days)的剂量方案(dosage schedule)施用，优选以每35天的第1-5天口服80mg/m2的剂量方案施用。
可替代地，所述沙铂可以以每28天的第1-5天口服60-80mg/m2的剂量方案施用。
适当地，所述治疗可导致杀伤或抑制肿瘤细胞的生长。
适当地，所述沙铂可以与一种或多种另外的治疗剂一起施用。
适当地，一种或多种另外的治疗剂可以用于共同施用。
适当地，淋巴肿瘤可以是C5型或MCD亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
适当地，淋巴肿瘤可以是具有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)表现的C5型或MCD DLBCL。
适当地，哺乳动物可以是具有一致的(concordant)MYD88L265P和CD79B突变的人。
适当地，人可以具有另外的ETV6、PIM1、GRHPR、TBL1XR1和PRDM1突变。
随着该描述继续，本发明的其他方面和实施方式将变得显而易见。
附图说明
图1A-1G：与顺铂相比，确定了以范围10nM至100uM的不同浓度72小时孵育后沙铂对细胞活力的影响，包括B细胞淋巴瘤细胞系的IC50，包括伯基特淋巴瘤细胞系：Raji(图1A)、Daudi(图1B)、Ramos(图1C)、CA46(图1D)、ST486(图1E)、MC/CAR(图1F)和P3HR-1(图1G)。
图2A-2C：与顺铂相比，确定了以范围10nM至100uM的不同浓度72小时孵育后沙铂对细胞活力的影响，包括B细胞淋巴瘤细胞系的IC50，包括套细胞淋巴瘤细胞系：JeKo-1(图2A)、GRANTA-519(图2B)和Z-138(图2C)。
图3A-3P：与顺铂相比，确定了以范围10nM至100uM的不同浓度72小时孵育后沙铂对细胞活力的影响，包括B细胞淋巴瘤细胞系的IC50，包括DLBCL亚型细胞系：SU-DHL-8(图3A)、Pfeiffer(图3B)、DOHH-2(图3C)、WSU-DLCL2(图3D)、HBL-1(图3E)、SU-DHL-4(图3F)、SU-DHL-5(图3G)、SU-DHL-6(图3H)、KARPAS-422(图3I)、OCI-LY-19(图3J)、OCI-LY-3(图3K)、OCI-LY-7(图3L)、WSU-NHL(图3M)、Toledo(图3N)、AK/KAW(图3O)和U-2932(图3P)。
图4A-4D：与顺铂相比，确定了以范围10nM至100uM的不同浓度72小时孵育后沙铂对细胞活力的影响，包括T细胞淋巴瘤细胞系的IC50：HuT 78(图4A)、KARPAS-299(图4B)、L-82(图4C)和SU-DHL-1(图4D)。
图5A-5K：与顺铂相比，确定了以范围10nM至100uM的不同浓度72小时孵育后沙铂对细胞活力的影响，包括多发性骨髓瘤细胞系的IC50：EJM(图5A)、MM.1S(图5B)、L-363(图5C)、AMO-1(图5D)、MM.1R(图5E)、KMS-11(图5F)、U266B1(图5G)、NCI-H929(图5H)、OPM2(图5I)、MOLP8(图5J)和LP-1(图5K)。
图6：不同细胞系对沙铂的相对敏感性。
图7：铂敏感细胞系中上调的基因(截断值：FC>2并且p-值<0.01)。
具体实施方式
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文描述和公开的实施方式、优选实施方式和非常优选实施方式应当适用于所有方面和其他实施方式、优选实施方式和非常优选实施方式，无论是否再次特别提及或者为简洁起见避免重复。
如本文所用，冠词“一个”和“一种”是指冠词的语法对象的一个或多个(即，至少一个)。如本文所用，术语“或”应被理解为表示“和/或”，除非上下文清楚地另有说明。本文所用的词语“包含(comprise)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(including)”和“包括(includes)”旨在指定所陈述的特征、整体、组件或步骤的存在，但它们不排除一个或多个其他特征、整数、组件、步骤或它们的组的存在或添加。
本发明表明沙铂在体外杀伤淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞系方面至少与顺铂相当。此外，没有测试的细胞系显示出对沙铂的抗性。此外，本发明表明沙铂有效杀伤遗传异质性淋巴瘤细胞系，包括类似于原发性或继发性CNS淋巴瘤的那些。因此，特此进一步考虑到沙铂可口服，因此方便患者和临床使用，而且进一步具有良好的毒性特征并且具有临床证明的有意义的CNS渗透的亲脂性(Bhargava A和Vaishampayan UN Expert Opin InvestigDrugs(2009)18:1787–1797)，本发明人提出并假设沙铂用于治疗患有淋巴组织的恶性肿瘤的患者的用途，特别是患有具有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)表现的淋巴组织的恶性肿瘤的人类患者，例如并且非常优选地患有原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)。
因此，在第一方面，本发明提供沙铂用于治疗哺乳动物、优选人中淋巴组织的恶性肿瘤的方法，特别是提供沙铂用于治疗患者，优选患有原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)的人类患者。
沙铂：沙铂(INN)，也称为JM-216，或双(乙酰氧基)氨二氯(环己胺)铂(IV)(bis(acetato)ammine dichloro(cyclohexylamine)platinum(IV))，是一类通过口服途径吸收的铂(IV)化合物的成员。这些化合物的亲脂性及其吸收被认为在很大程度上取决于轴向乙酸酯配体的性质。与方形平面铂(II)络合物顺铂和卡铂不同，沙铂是八面体铂(IV)化合物。沙铂的分子式为C10H22N2Cl2O4Pt。它的分子量为500.29Da。沙铂可以根据美国专利5,072,011和5,244,919中公开的方法或通过US 6,518,428中公开的方法的适当修改来合成。它的化学结构为：
血细胞在多个中间步骤中成熟。干细胞分化成淋巴系或髓系细胞。这导致不同的临床表现、临床过程、分子特征和不同的药物功效。
术语“淋巴细胞”是指分化(或成熟)的淋巴细胞(包括T细胞和B细胞)、NK细胞和浆细胞。术语“淋巴组织”是指淋巴系统的组织(例如淋巴结、脾脏、扁桃体或胸腺组织)，其中组织包含淋巴细胞。
新知识的不断涌现导致2016年修订了世界卫生组织(WHO)的造血和淋巴组织肿瘤分类，其中区分了造血肿瘤(如髓样肿瘤和急性白血病)和淋巴肿瘤(如淋巴瘤和多发性骨髓瘤)。它将这些肿瘤定义为单独的实体。WHO所做的相应更改发表在两个不同的被高度引用的“淋巴肿瘤”独立综述中(Swerdlow SH,Campo E,Pileri SA,et al.2016年修订的世界卫生组织的淋巴肿瘤分类(2016revision of the World Health Organizationclassification of lymphoid neoplasms)。Blood 2016；127(20):2375–90)和“髓样肿瘤和急性白血病”(Arber DA,Orazi A,Hasserjian R,et al.2016年修订的世界卫生组织的髓样肿瘤和急性白血病分类(2016revision to the World Health Organizationclassification of myeloid neoplasms and acute leukemia)。teaBlood 2016；127(20):2391–405)。
淋巴组织的恶性肿瘤：术语“淋巴组织的恶性肿瘤”是指在涉及如淋巴细胞、自然杀伤细胞和浆细胞的细胞的造血过程中产生的癌症或过度增殖性疾病。因此，术语包括淋巴细胞(即分化(或成熟)淋巴细胞(包括T细胞和B细胞)、NK细胞和/或浆细胞)或淋巴组织(例如淋巴结、脾脏、扁桃体或胸腺组织，其中组织包含淋巴样细胞)的异常生长。在本文中细胞或组织的异常生长也称为“肿瘤”。因此，在本文中淋巴细胞或淋巴组织的恶性肿瘤也可称为“淋巴肿瘤”。在本文中短语“淋巴组织的恶性肿瘤”和“淋巴肿瘤”可互换使用，除非上下文另有明确说明。
淋巴肿瘤包括T细胞肿瘤、B细胞肿瘤、NK细胞肿瘤和浆细胞肿瘤。淋巴肿瘤包括以下列出的成熟T细胞肿瘤、成熟B细胞肿瘤和成熟NK肿瘤。本文所述的淋巴肿瘤是本领域技术人员众所周知的。它们按照以上简要讨论的2016年修订的世界卫生组织(WHO)的淋巴肿瘤分类进行分类(Swerdlow SH et al.Blood(2016)127:2375–2390)。在本文中使用的术语“淋巴组织的恶性肿瘤”和“淋巴肿瘤”根据所述WHO分类。正如本领域技术人员所清楚的，术语“淋巴肿瘤”包含淋巴恶性肿瘤，如淋巴瘤(例如T细胞淋巴瘤或B细胞淋巴瘤)和多发性骨髓瘤(浆细胞骨髓瘤，源自B细胞系)。它不包含髓样肿瘤或急性白血病。
具体的恶性肿瘤以及根据本发明的优选的恶性肿瘤在本文中根据所述WHO分类中使用的术语命名。因此，具体的恶性肿瘤包括以下：
I.成熟B细胞肿瘤
-小淋巴细胞淋巴瘤
-单克隆B细胞淋巴细胞增多症
-脾边缘区淋巴瘤
-淋巴浆细胞性淋巴瘤
-华氏
巨球蛋白血症
■意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)，IgM
-μ重链病
-γ重链病
-α重链病
-意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)，IgG/A
-浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤；术语在本文中可互换使用)
-骨孤立性浆细胞瘤
-骨外浆细胞瘤
-单克隆免疫球蛋白沉积病
-粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)
-淋巴结边缘区淋巴瘤
-滤泡性淋巴瘤
■原位滤泡性肿瘤
■十二指肠型滤泡性淋巴瘤
-小儿型滤泡性淋巴瘤
-原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤
-套细胞淋巴瘤
■原位套细胞肿瘤
-弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS
■生发中心B细胞型
■激活B细胞型
-富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤
-中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL
-原发性皮肤DLBCL，腿型
-EBV+DLBCL，NOS
-与慢性炎症相关的DLBCL
-淋巴瘤样肉芽肿
-原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤
-血管内大B细胞淋巴瘤
-ALK+大B细胞淋巴瘤
-浆母细胞淋巴瘤
-原发性渗出性淋巴瘤
-伯基特淋巴瘤
-高级别B细胞淋巴瘤
-高级别B细胞淋巴瘤，NOS
-B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征
II.成熟T和NK细胞肿瘤
-儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤
-水痘样淋巴组织增生性疾病
-成人T细胞淋巴瘤
-淋巴结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型
-肠病相关T细胞淋巴瘤
-单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤
-肝脾T细胞淋巴瘤
-皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
-蕈样肉芽肿
-塞泽里综合征
-原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病
■淋巴瘤样丘疹病
■原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤
-原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤
-外周T细胞淋巴瘤(PTCL)
■外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，NOS
■血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
■ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)
■ALK–间变性大细胞淋巴瘤(ALK–ALCL)
III.霍奇金淋巴瘤
-结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
-经典霍奇金淋巴瘤
■结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤
■富含淋巴细胞型经典霍奇金淋巴瘤
■混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤
■淋巴细胞耗竭型经典霍奇金淋巴瘤
IV.移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)
-浆细胞增生性PTLD
-传染性单核细胞增多性PTLD
-旺炽性滤泡增生性PTLD(Florid follicular hyperplasia PTLD)
-多态性PTLD
-单态性PTLD(B和T/NK细胞型)
-经典霍奇金淋巴瘤PTLD
V.组织细胞和树突细胞肿瘤
-组织细胞肉瘤
-朗格汉斯(Langerhans)细胞组织细胞增生症
-朗格汉斯细胞肉瘤
-不确定的树突细胞瘤
-指突状树突细胞肉瘤
-滤泡树突细胞肉瘤
-成纤维细胞网状细胞瘤
-播散性幼年黄色肉芽肿
-Erdheim-Chester病
成熟B细胞肿瘤(包括B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤，其影响源自B细胞系的浆细胞)和成熟T细胞肿瘤(包括T细胞淋巴瘤)与本发明特别相关。本发明与淋巴瘤(例如T细胞和B细胞淋巴瘤)特别相关。它还与具有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)表现的淋巴肿瘤如原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)特别相关。
术语“淋巴瘤”是指淋巴肿瘤或癌症，其中受影响的细胞(例如T细胞、B细胞或NK细胞)倾向于在淋巴组织中聚集并形成肿块或肿瘤。术语“多发性骨髓瘤”是指淋巴肿瘤或癌症，其中受影响的细胞(浆细胞)倾向于在骨髓中聚集并形成肿块或肿瘤。术语“白血病”是指造血肿瘤，其中受影响的细胞被发现在血液和骨髓中循环。
淋巴肿瘤在本文中也可称为淋巴癌。术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物、优选人中的生理状况，其典型特征在于细胞数量的不受调节的增加(本文通常称为细胞生长)，这可能是由于细胞增殖异常增加、细胞凋亡异常减少或细胞增殖量与细胞凋亡量失衡。
术语“过度增殖”是指与某种程度的异常细胞增殖相关的疾病。在一个实施方式中，过度增殖性疾病是癌症。
CNS淋巴瘤可以作为仅CNS表现发生，称为原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)，也可以作为已扩散到中枢神经系统的全身性淋巴瘤的继发性表现发生，称为继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)：如本文所用，术语“原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)”是指局限于CNS的弥漫性大B细胞(DLBCL)型恶性淋巴瘤。尽管大多数PCNSL是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL；90％)并且与全身性DLBCL具有相同的特征，但PCNSL仍然是独特的WHO实体。术语“原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)”和“中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL”在本文中互换使用(Swerdlow SH et al.Blood(2016)127:2375–2390；Deckert M et al Acta Neuropathol(2014)127:175–188)。
继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)：术语“继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)”是指起源于CNS以外的淋巴瘤的中枢神经系统扩散(与原发性CNS淋巴瘤相比)。它可以是惰性或侵袭性淋巴瘤，并且可以是孤立复发或可以是就诊时全身性疾病的部分(Tomita N.,Kodama F.,KanamoriH.,Motomura S.,Ishigatsubo.Secondary central nervous system lymphoma.Int JHematol.2006；84:128-135)。
术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指治疗性治疗和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理变化或疾病，如癌症的生长、发展或扩散。需要治疗的那些包括已经患有疾病的那些以及容易患有疾病的那些或要预防疾病的那些。出于本发明的目的，有益或期望的结果包括但不限于缓解症状、减轻疾病程度、稳定(即不恶化)疾病状态、延缓或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态以及缓解(部分或全部)，无论是可检测还是不可检测。“治疗”还可以表示与不接受治疗的预期存活相比延长存活。
术语“治疗有效量”是指(i)治疗特定疾病、状况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、状况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、状况或障碍的一种或多种症状的发作的沙铂的量。在本发明的恶性肿瘤的情况下，治疗有效量的沙铂可以减少癌细胞的数量；缩小肿瘤大小；抑制(即在某种程度上减慢并优选停止)癌细胞向外周器官的浸润；抑制(即在某种程度上减慢并优选停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；和/或在某种程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。对于沙铂可阻止生长和/或杀伤现有癌细胞的程度，它可以是细胞抑制的和/或细胞毒性的，如通常且优选通过疾病进展时间(TTP)和/或确定反应速率(RR)来测量的。
根据本发明，出于减轻恶性肿瘤的症状的治疗的目的，“哺乳动物”是指归类为哺乳动物的任何动物，包括人、家养和农场动物，以及动物园、运动(sports)或宠物动物，如狗、猫、牛、马、绵羊、猪、山羊、兔，优选人、狗、猫和马。进一步优选地，哺乳动物是人。在第一方面，本发明提供沙铂用于治疗哺乳动物、优选人中的淋巴组织的恶性肿瘤的方法。因此，本发明提供沙铂用于治疗哺乳动物、优选人中的淋巴肿瘤的方法。因此，本发明提供沙铂用于治疗哺乳动物、优选人中的淋巴瘤的方法，其中方法包括对所述哺乳动物、优选所述人施用治疗有效量的沙铂。因此，在优选的实施方式中，所述哺乳动物是人、狗、猫或马。在另一个非常优选的实施方式中，所述哺乳动物是人。
在优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是淋巴肿瘤。
在优选的实施方式中，所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：(i)成熟B细胞肿瘤、(ii)成熟T或NK细胞肿瘤、(iii)霍奇金淋巴瘤、(iv)移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)和(v)组织细胞或树突细胞肿瘤。
在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤选自由以下组成的组：成熟B细胞肿瘤、成熟T细胞肿瘤和NK细胞肿瘤。
在另一个优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤、所述成熟T细胞肿瘤或所述NK细胞肿瘤选自由以下组成的组：小淋巴细胞淋巴瘤、单克隆B细胞淋巴细胞增多症、脾边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)IgM、μ重链病、γ重链病、α重链病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)IgG/A、浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积病、粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、淋巴结边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原位滤泡性肿瘤、十二指肠型滤泡性淋巴瘤、小儿型滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原位套细胞肿瘤、未另行指定(NOS)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL腿型、Epstein-Barr病毒(EBV)+DLBCL、继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤、水痘样淋巴组织增生性疾病、成人T细胞淋巴瘤、淋巴结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型、肠病相关T细胞淋巴瘤、单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞泽里综合征、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病、淋巴瘤样丘疹病、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)NOS、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)和ALK–间变性大细胞淋巴瘤(ALK–ALCL)。
在另一个优选的实施方式中，所述淋巴肿瘤不包括：T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、成人T细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病或毛细胞白血病。
在另一个优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤、所述成熟T细胞肿瘤或所述NK细胞肿瘤选自由以下组成的组：浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、滤泡性淋巴瘤、原位滤泡性肿瘤、十二指肠型滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原位套细胞肿瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS、DLBCL NOS生发中心B细胞型、DLBCL NOS激活B细胞型、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL、继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)NOS、ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
在另一个优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤、所述成熟T细胞肿瘤或所述NK细胞肿瘤选自由以下组成的组：滤泡性淋巴瘤、原位滤泡性肿瘤、十二指肠型滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原位套细胞肿瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS、DLBCL NOS生发中心B细胞型、DLBCL NOS激活B细胞型、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL、继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)NOS、ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是成熟B细胞肿瘤或成熟T细胞肿瘤。
在另一个非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤或所述成熟T细胞肿瘤选自由以下组成的组：伯基特淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、套细胞淋巴瘤、未另行指定(NOS)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL、继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、PTCL NOS、间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、塞泽里综合征和原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病。在一个实例中，外周T细胞淋巴瘤(PTCL)可以是PTCL NOS。例如，PTCL NOS可以是间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)或ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)。在另一个实例中，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)可以是塞泽里综合征。
在一个实例中，所述成熟B细胞肿瘤或所述成熟T细胞肿瘤选自由以下组成的组：伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、未另行指定(NOS)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、DLBCLNOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL、继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、PTCL NOS、间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、塞泽里综合征和原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病。在一个实例中，外周T细胞淋巴瘤(PTCL)可以是PTCL NOS。例如，PTCL NOS可以是间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)或ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)。在另一个实例中，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)可以是塞泽里综合征。在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是成熟B细胞肿瘤。在一个实例中，成熟B细胞肿瘤是淋巴瘤或多发性骨髓瘤。在具体实例中，成熟B细胞肿瘤是淋巴瘤。
在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是选自由以下组成的组的成熟B细胞肿瘤：小淋巴细胞淋巴瘤、单克隆B细胞淋巴细胞增多症、脾边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)IgM、μ重链病、γ重链病、α重链病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)IgG/A、浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积病、粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、淋巴结边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原位滤泡性肿瘤、十二指肠型滤泡性淋巴瘤、小儿型滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原位套细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCLNOS激活B细胞型(ABC)、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL腿型、Epstein-Barr病毒(EBV)+DLBCL NOS、继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK+大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤。
在另一个优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤不包括：慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病或毛细胞白血病。
在另一个非常优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是选自由以下组成的组的成熟B细胞肿瘤：浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、滤泡性淋巴瘤、原位滤泡性肿瘤、十二指肠型滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原位套细胞肿瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL和继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
在另一个非常优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是选自由以下组成的组的成熟B细胞肿瘤：滤泡性淋巴瘤、原位滤泡性肿瘤、十二指肠型滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原位套细胞肿瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL和继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
在另一个非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤选自由以下组成的组：伯基特淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、套细胞淋巴瘤、未另行指定(NOS)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL和继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
在另一个实例中，所述成熟B细胞肿瘤选自由以下组成的组：伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、未另行指定(NOS)的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL和继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是滤泡性淋巴瘤、原位滤泡性肿瘤或十二指肠型滤泡性淋巴瘤。在进一步优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是滤泡性淋巴瘤，并且其中优选所述滤泡性淋巴瘤是原位滤泡性肿瘤或十二指肠型滤泡性淋巴瘤。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是套细胞淋巴瘤或原位套细胞肿瘤。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是套细胞淋巴瘤，其中所述套细胞淋巴瘤是原位套细胞肿瘤。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是套细胞淋巴瘤。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)或DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS是DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)或DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS生发中心B细胞型(GBC)。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)NOS激活B细胞型(ABC)。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是伯基特淋巴瘤。
在非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤选自由以下组成的组：浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL和继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。在非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)。
在非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤选自由以下组成的组：中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL和继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
在非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)或继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
PCNSL和SCNSL均与标准DLBCL病例的治疗不同，如果可能，需要高剂量的甲氨蝶呤(HD-MTX)。然而，许多CNS淋巴瘤患者或者不符合HD-MTX治疗，或者在后期无可用标准治疗的情况下复发。特别是对于这些患者，本发明提供沙铂作为理想的候选治疗选择并且值得在前瞻性临床试验中进行测试。
在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟B细胞肿瘤是原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)。
在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是具有原发性或继发性CNS表现的淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是具有原发性或继发性CNS表现的淋巴瘤。
在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是成熟T细胞肿瘤或NK细胞肿瘤。在优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤或所述NK细胞肿瘤选自由以下组成的组：儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤、水痘样淋巴组织增生性疾病、成人T细胞淋巴瘤、淋巴结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型、肠病相关T细胞淋巴瘤、单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、蕈样肉芽肿、塞泽里综合征、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病、淋巴瘤样丘疹病、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、PTCL NOS、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)和ALK–间变性大细胞淋巴瘤(ALK–ALCL)。
在另一个优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤或NK细胞肿瘤不包括：T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病或成人T细胞白血病。在非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤或所述NK细胞肿瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。
在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是成熟T细胞肿瘤。
在另一个非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤选自由以下组成的组：外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、PTCL NOS、间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、蕈样肉芽肿、塞泽里综合征和原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病。
在优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、蕈样肉芽肿、塞泽里综合征或原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病。
在另一个非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤选自由以下组成的组：外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、PTCL NOS、间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、塞泽里综合征和原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病。
在非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，如PTCL NOS或间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK-间变性大细胞淋巴瘤(ALK–ALCL)或ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)。
在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)NOS。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)或PTCL NOS。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是间变性大T细胞淋巴瘤ALK–(ALK–ALCL)。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，其中优选所述CTCL是塞泽里综合征或原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是塞泽里综合征。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是蕈样肉芽肿。在进一步非常优选的实施方式中，所述成熟T细胞肿瘤是原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病。
在另一个非常优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是原发性皮肤淋巴瘤，通常且优选如WHO-EORTC分类中所定义的(Willemze R.,et al.,Blood2019；133(16):1703-1714)，并且其中再次进一步优选所述恶性肿瘤是原发性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，通常且优选地如WHO-EORTC分类中所定义的(Willemze R.,et al.,Blood 2019；133(16):1703-1714)。
在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是霍奇金淋巴瘤。在优选的实施方式中，所述霍奇金淋巴瘤选自由以下组成的组：结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤、经典霍奇金淋巴瘤、结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤、富含淋巴细胞型经典霍奇金淋巴瘤、混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞耗竭型经典霍奇金淋巴瘤。
在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)。在优选的实施方式中，所述移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)选自由以下组成的组：浆细胞增生性PTLD、传染性单核细胞增多性PTLD、旺炽性滤泡增生性PTLD、多态性PTLD和单态性PTLD(B和T/NK细胞型)。
在另一个优选的实施方式中，所述恶性肿瘤是组织细胞或树突细胞肿瘤。在优选的实施方式中，所述组织细胞和树突细胞肿瘤选自由以下组成的组：组织细胞肉瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、朗格汉斯细胞肉瘤、不确定的树突细胞瘤、指突状树突细胞肉瘤、滤泡树突细胞肉瘤、成纤维细胞网状细胞瘤、播散性幼年黄色肉芽肿和Erdheim-Chester病。
为了在治疗中使用，沙铂通常并且优选适于配制在药物制剂中用于口服施用。因此，在另一个优选的实施方式中，所述沙铂是口服施用的。
本领域技术人员还了解并知晓可能的剂量和剂量方案。应当理解，合适的剂量和剂量方案取决于对于那些或本领域普通技术人员如医生已知的许多因素。示例性剂量包括每千克动物(优选人)受试者体重的毫克或微克量的沙铂，例如每千克约1微克至每千克约500毫克、每千克约100微克至每千克约50毫克或每千克约毫克至每千克约5毫克。因此，进一步建议但非限制性的施用于动物(优选人)，进一步优选70kg体重的人的沙铂剂量，可以是每单位剂量的0.05至2000mg，优选0.1mg至1000mg的沙铂。单位剂量可以每天施用例如1、2、3或更多次。单位剂量也可以每周施用1至7次，例如，每天施用1、2或更多次。应当理解，可以有必要根据动物或人的年龄和体重以及要治疗的恶性肿瘤的严重程度对剂量进行常规变化。
本领域技术人员将进一步理解，也可以基于体表(body surface)来计算剂量。70kg的人的体表面积约为1.8平方米；剂量包括每体表面积的动物或人的毫克或微克量的沙铂，例如每平方米约50微克至每平方米约15克、每平方米约5毫克至每平方米约1.5克或每平方米约50毫克至每平方米约150毫克。精确剂量最终将由主治医生决定。通常且优选的剂量方案是每35天的第1-5天口服80mg/m2、每35天的第1-5天口服100mg/m2、每35天的第1-5天口服120mg/m2、或者每35天的第1-5天口服140mg/m2或120，而联合疗法中进一步通常且优选较低剂量如每天20mg/m2或40mg/m2。在进一步优选的实施方式中，所述沙铂以每35天的第1-5天口服80mg/m2的剂量方案施用。
在替代的实施方式中，通常且优选的剂量方案可以是每28天的第1-5天口服60-80mg/m2。例如，可以优选每28天的第1-5天口服60mg/m2或每28天的第1-5天口服70mg/m2或每28天的第1-5天口服80mg/m2的剂量方案。合适的剂量方案是本领域已知的，例如参见Srivandana Akshintala等在患有难治性实体瘤(包括脑瘤)的儿童和年轻人中口服铂类似物沙铂的第1期试验和药代动力学研究(Phase 1trial and pharmacokinetic study ofthe oral platinum analog satraplatin in children and young adults withrefractory solid tumors including brain tumors)，Pediatr Blood Cancer.2015Apr；62(4):603-610。
在另一个优选的实施方式中，所述治疗导致杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞的生长。
在另一个优选的实施方式中，所述使用和方法还包括向所述哺乳动物、优选所述人施用一种或多种另外的治疗剂。在进一步优选的实施方式中，向所述哺乳动物、优选所述人共同施用(co-administered)所述沙铂和一种或多种另外的治疗剂。优选地，所述沙铂和所述一种或多种另外的治疗剂的所述共同施用以不同的方案(schedule，时间表)进行，如通常并且优选以不同的时间间隔进行。
所述另外的治疗剂是本领域技术人员已知的并且包括免疫检查点抑制剂，优选独立地选自抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)、4-1BB/4-1BBL、OX40/OX-40L、GITR/GITR-L、T细胞免疫球蛋白结构域、粘蛋白结构域3(TIM-3)或淋巴细胞激活基因3(LAG-3)的制剂。在优选的实施方式中，所述免疫检查点抑制剂是抗体。免疫检查点抑制剂的抗体是已知的，并且包括纳武利尤单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)和度伐利尤单抗(durvalumab)。
实施例
顺铂是用于治疗多种恶性肿瘤的长期标准化疗药物，也是包括淋巴瘤和多发性骨髓瘤的许多联合治疗方案的部分。顺铂在这些适应症中的使用经常受到预先存在的患者特定病态或顺铂诱发的病态如神经和肾毒性的限制，更不用说顺铂不能有效地穿过血脑屏障。因此，许多患者无法充分发挥顺铂的治疗潜力。
本发明人已经探索了沙铂作为顺铂的替代品。沙铂是可口服的铂化合物，在临床试验中没有或没有相关的肾或神经毒性。
本发明人首先完成证实沙铂和顺铂之间通路激活和使用的差异的通路分析。他们对66个细胞系的基因表达、突变和拷贝数水平进行单变量分析，并与顺铂和/或沙铂药物功效相关联。他们发现基因的表达与药物反应显著相关。为识别这两种化合物的共同和独特的分子特征，他们叠加基因表达的相关结果-细胞系对沙铂和顺铂的敏感性。通过合并已识别的对沙铂和顺铂的细胞系敏感性的差异表达(DE)基因，他们发现24个在敏感细胞系中通常上调的基因(图7)。然而，大多数基因差异表达，分别有对于沙铂的104个独特基因和对于顺铂的60个独特基因。这些数据证实这些化合物具有不同的活性特征。这些物质的复杂性不允许根据铂化合物(如顺铂)的现有数据预测沙铂在淋巴肿瘤中的功效。这些数据清楚地表明涉及具有差异表达基因的不同通路。
本发明人随后分析了与顺铂相比，沙铂对几种不同的淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞系的细胞杀伤潜力。
肿瘤细胞系的研究是表征癌症信号通路、药物敏感性特征、细胞生长和分化动力学以及肿瘤发展和治疗的其他重要方面的有用工具。它们为多种类型的肿瘤学研究提供了连续且易于获得的癌症模型。细胞培养实验也为新型癌症药物的开发和应用铺平了道路。
实施例1
沙铂对选定的癌细胞系活力的影响
研究了与顺铂相比，沙铂对41种选定的癌细胞系的细胞活力的影响。至此，在用范围10nM至100uM的不同浓度的两种药物孵育72小时后，使用
(CTG)发光细胞活力测定法测定所述癌细胞系中的50％抑制浓度(IC50)。
材料与方法
细胞系和试剂
使用表1中列出的细胞系。所有细胞系均在补充有10-15％ FBS、温度为37℃、5％CO2和95％湿度的培养基中培养。通过标准程序使用CTG发光细胞活力测定法测量细胞活力。分别地，沙铂购自MedChemExpress(中国)和顺铂购自Qilu Pharm(中国)。如前所述，两种药物的1mM溶液在-20℃下建立储存(Wosikowski K et al.,Cancer ChemotherPharmacol(2007)60(4):589-600)。
表1.选定的细胞系
半数最大抑制浓度IC50的测定
在对数生长期收获细胞并使用Count-star计数细胞数。使用相应的培养基将细胞浓度调整至4.44×104个细胞/mL。然后，将90μL细胞悬液一式三份添加到两个96孔板(板A和板B)中，最终细胞密度为4×103个细胞/孔。24小时后，在单独的板上建立顺铂和沙铂的10×溶液，以培养基中100μM为起始，连续稀释3.16倍以获得9个剂量水平。然后，将沙铂或顺铂的10μL(10×)药物溶液转移到板B的每个孔中(每个药物浓度一式三份)。将测试板B在37℃具有5％ CO2的加湿培养箱中孵育72小时，然后通过CTG测定法测定。出于那个目的，将板在RT下平衡约30分钟。然后，将50μL CTG试剂添加到每个孔。将内容物在定轨摇床上混合5分钟以诱导细胞裂解，并将板在RT下孵育20分钟以稳定发光信号。使用EnVision多标签阅读器(Multi Label Reader)记录发光。
数据分析
使用GraphPad Prism 5.0以图形方式显示数据。为了计算绝对IC50(EC50)，使用具有S形剂量响应的非线性回归模型拟合剂量响应曲线。存活率计算公式为：存活率(％)＝(Lum测试制品-Lum培养基对照)/(Lum未处理-Lum培养基对照)×100％。根据GraphPadPrism 5.0生成的剂量响应曲线计算绝对IC50(EC50)。计算每个剂量水平和每个细胞系的标准差，并用条形表示。
结果
多种不同的人淋巴瘤和骨髓瘤细胞系被用于为沙铂的功效提供证据，并测试它们被沙铂杀伤的敏感性，如所述，以顺铂作为参照。在低微摩尔浓度或甚至更低的IC50值，淋巴瘤细胞系的杀伤非常有效(图1-6)。
本文提供的数据表明，沙铂以类似于或优于顺铂的剂量依赖性方式杀伤淋巴瘤癌细胞。
例如，数据显示沙铂在诱导B细胞淋巴瘤的细胞系代表的细胞凋亡方面至少等同于顺铂，特别是伯基特淋巴瘤(图1A至图1G)、套细胞淋巴瘤(图2A至图2C)和DLBCL(图3A至图3P)。
沙铂在诱导T细胞淋巴瘤的细胞系代表的细胞凋亡方面也至少等同于顺铂，特别是ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)(图4A至图4D)。
最后，沙铂在诱导多发性骨髓瘤的细胞系代表的细胞凋亡方面也显示至少等同于顺铂(图5A至图5L)。
本文所述的所有细胞系均对沙铂敏感。然而，如图6所示，每个细胞系的敏感性水平各不相同。如其中所示，某些细胞系对沙铂治疗特别敏感。这些细胞系代表是成熟B细胞肿瘤(例如DLBCL(DOHH2、OCI Ly19、SUDHL5、OCI Ly3、Toledo细胞系)、套细胞淋巴瘤(Z138细胞系)、伯基特淋巴瘤(Daudi细胞系))和成熟T细胞肿瘤(例如ALK+ALCL(SUDHL1细胞系)、CTCL(HuT78细胞系))。因此，沙铂在治疗DLBCL、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、CTCL和ALK+ALCL时可以特别有用。
本文中使用的许多细胞系是更广泛的恶性肿瘤组的代表。仅作为实例，HUT 78细胞系来源于患有最具侵袭性的皮肤T细胞淋巴瘤(塞泽里综合征)的病人。令人惊讶的是，沙铂在该细胞系中在本文所述的实验中显示出最佳功效之一(IC 50 0.3μM)。还观察到出现在皮肤变体中的其他侵袭性T细胞系的突出活性(例如PCALCL-原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤)。具有IC 0.3μM的SU-DHL1就是很好的实例(间变性T细胞淋巴瘤)。因此，HUT 78生成的数据代表了当沙铂用于整个皮肤T细胞淋巴瘤系时预期的功效。
本文提供的体外数据预测了沙铂在体内治疗的功效。沙铂之前已经在实体瘤的不同细胞系中进行了广泛测试(Wosikowski K,Lamphere L,Unteregger G,etal.Preclinical antitumor activity of the oral platinum analogsatraplatin.Cancer Chemother Pharmacol 2007；60(4):589–600)。作为实例，在负载人前列腺肿瘤异种移植物的裸鼠中的实验(Sova P,Mistr A,Kroutil A,Zak F,Pouckova P,Zadinova M.Comparative anti-tumor efficacy of two orally administeredplatinum(IV)drugs in nude mice bearing human tumor xenografts.AnticancerDrugs 2006；17(2):201–6)证实了该化合物在体内模型中的非常好的功效。在这些实验的基础上，推进了前列腺癌的临床开发。随后，在转移性前列腺癌中启动了该药物的临床开发。在SPARC试验中，25％接受沙铂的患者表现出相关的PSA反应(下降超过50％)(Sternberg CN,Petrylak DP,Sartor O,et al.Multinational,double-blind,phase IIIstudy of prednisone and either satraplatin or placebo in patients withcastrate-refractory prostate cancer progressing after prior chemotherapy:TheSPARC trial.J Clin Oncol 2009；27(32):5431–8)。这证实了已经通过之前进行的体外实验变得显而易见的假定的功效。因此，对于沙铂，体外实验提供了对人的功效的良好证据。因此，体外功效可用作预期体内功效的预测标记。
实施例2
细胞系OCI Ly-3的突变模式
如前所述，DLBCL细胞系对在低微摩尔或甚至亚摩尔剂量的IC50值的顺铂和沙铂都非常敏感。此外，与顺铂相比，沙铂不仅在杀伤DLBCL细胞系(如OCI-LY7细胞)方面显著更优，而且此外，重要的是，沙铂非常有效地杀伤了细胞系OCI-LY3(图3K)。
对OCI LY-3细胞系的功效特别相关。对样品之间具有估计的2年培养时间差异的OCI Ly-3细胞系，已从不同实验室进行了两次测序。尽管如此，还是发现了相同的突变，没有检测到差异突变。OCI Ly-3在对比分析中表现出最高量的一致性。发现的突变是MYD88、PIM1、CD79B、CARD11和PRDM1(表2)。这些突变类似于最近由Chapuy等描述的指示PCSNL的簇5DLBCL淋巴瘤的遗传景观(genetic landscape)(Chapuy B et al.Nature Medicine,(2018)24:679–690)。Chapuy等描述了新表征的DLBCL子集和簇(C1-C5)的遗传特征和突变特征。特别相关的是提到的包括一致的MYD88L265P/CD79B突变和ETV6、PIM1、GRHPR、TBL1XR1和PRDM1的另外突变的C5特征。这些突变对于原发性CNS淋巴瘤是典型的，并且他们发现九个PCNSL患者中八个在这个C5簇中(费舍尔(Fisher)精确检验，P<0.001)。这些数据为接受类似于PCNSL的所述C5遗传特征奠定基础，通过分析在德克萨斯州休斯顿的MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)的2013-2018的48名患有PCNSL的受试者得到进一步证实(Ou,A et al.Neuro-Oncology Advances(2020)2:1–8)。
因此，基于突变模式，OCI Ly-3是最被接受的PCNSL样的人DLBCL细胞系，并且如所示，非常适合预测和对比研究的化合物治疗PCNSL的功效。如图3K所示，沙铂非常有效地杀伤OCI Ly-3。
表2：OCI Ly-3的突变模式
*Chapuy B et al.Nature Medicine(2018)24:679–690.
**Ou,A et al.Neuro-Oncology Advances(2020)2:1–8.
鉴于本文提供的OCI Ly-3数据，沙铂在治疗C5型或MCD亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中特别有用。在这种背景下，C5型DLBCL如在Chapuy B et al.Nature Medicine,(2018)24:679–690中所定义。类似地，MCD亚型DLBCL如在Wright et al.,Cancer cell,(2020)37,551–568中所定义。C5型和MCD亚型DLBCL的临床表现在该领域得到了很好的表征。因此，本领域技术人员可以容易地识别这种受试者以用沙铂治疗。
已知MCD DLBCL肿瘤在30％的病例中继发扩散至淋巴结外部位，其中46％的这些病例发生在可引起原发性淋巴结外淋巴瘤的部位-中枢神经系统(CNS)、玻璃体-视网膜、睾丸和乳腺-而其他DLBCL亚型扩散至通常显著更少的这些部位。这类DLBCL以细胞系OCI-Ly-3和HBL-1为代表(Wright et al,2020)。鉴于本文提供的数据，因此，清楚的是沙铂特别地用于治疗具有原发性淋巴结外淋巴瘤表现的DLBCL，例如中枢神经系统(CNS)、玻璃体-视网膜、睾丸和/或乳腺的淋巴瘤。特别感兴趣的是沙铂在治疗具有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)表现的C5型或MCD亚型DLBCL中的使用。
如本领域技术人员所知，C5和MCD DLBCL主要由MYD88L265P和CD79B突变定义。鉴于本文提供的数据，因此，沙铂特别地用于治疗具有一致的MYD88L265P和CD79B突变的人淋巴肿瘤(例如C5或MCD DLBCL)。这种突变和检测这种突变的方法是本领域众所周知的。因此，本领域技术人员可以容易地识别这种受试者以用沙铂治疗。
在C5特征的背景下，已观察到一致的MYD88L265P/CD79B突变，和ETV6、PIM1、GRHPR、TBL1XR1和PRDM1的另外突变。鉴于本文提供的数据，因此，沙铂特别地用于治疗具有一致的MYD88L265P和CD79B突变的人中的C5 DLBCL，任选地具有另外的ETV6、PIM1、GRHPR、TBL1XR1和PRDM1突变。这种突变和检测这种突变的方法是本领域众所周知的。因此，本领域技术人员可以容易地识别这种受试者以用沙铂治疗。
Claims (22)
1.沙铂，用于在治疗哺乳动物中的淋巴肿瘤中使用。
2.根据权利要求1所述的用于使用的沙铂，其中，所述哺乳动物是人。
3.根据权利要求1或2所述的用于使用的沙铂，其中，所述淋巴肿瘤是成熟B细胞肿瘤或成熟T细胞肿瘤。
4.根据权利要求3所述的用于使用的沙铂，其中，所述成熟B细胞肿瘤或所述成熟T细胞肿瘤选自由以下组成的组：浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、DLBCL NOS、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL、继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)、外周T细胞淋巴瘤(PCTL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、塞泽里综合征、间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)和ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于使用的沙铂，其中，所述淋巴肿瘤是成熟B细胞肿瘤。
6.根据权利要求5所述的用于使用的沙铂，其中，所述成熟B细胞肿瘤选自由以下组成的组：浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、DLBL NOS、DLBCL NOS生发中心B细胞型(GCB)、DLBCL NOS激活B细胞型(ABC)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL和继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
7.根据权利要求5所述的用于使用的沙铂，其中，所述成熟B细胞肿瘤选自由以下组成的组：浆细胞骨髓瘤(多发性骨髓瘤)、中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL和继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于使用的沙铂，其中，所述淋巴肿瘤是具有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)表现的肿瘤。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于使用的沙铂，其中，所述淋巴肿瘤是继发性CNS淋巴瘤(SCNSL)。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的用于使用的沙铂，其中，所述淋巴肿瘤是中枢神经系统(CNS)的原发性DLBCL。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的用于使用的沙铂，其中，所述淋巴肿瘤是成熟T细胞肿瘤。
12.根据权利要求11所述的用于使用的沙铂，其中，所述成熟T细胞肿瘤选自由以下组成的组：外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、PTCL NOS、间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK+间变性大T细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、塞泽里综合征和原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病。
13.根据权利要求11所述的用于使用的沙铂，其中，所述成熟T细胞肿瘤是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于使用的沙铂，其中，所述沙铂被配制用于口服施用。
15.根据权利要求14所述的用于使用的沙铂，其中，所述沙铂以下述剂量方案施用：
a)每35天的第1-5天口服60-140mg/m2，优选以每35天的第1-5天口服80mg/m2的剂量方案施用；或
b)每28天的第1-5天口服60-80mg/m2。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的用于使用的沙铂，其中，所述治疗导致杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞的生长。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的用于使用的沙铂，其中，所述沙铂与一种或多种另外的治疗剂一起施用。
18.根据权利要求17所述的用于使用的沙铂，其中，所述沙铂与所述一种或多种另外的治疗剂共同施用。
19.根据任一前述权利要求所述的用于使用的沙铂，其中，所述淋巴肿瘤是C5型或MCD亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
20.根据权利要求19所述的用于使用的沙铂，其中，所述淋巴肿瘤是具有原发性或继发性中枢神经系统(CNS)表现的DLBCL。
21.根据权利要求19或20所述的用于使用的沙铂，其中，所述哺乳动物是具有一致的MYD88L265P和CD79B突变的人。
22.根据权利要求21所述的用于使用的沙铂，其中，所述人具有另外的ETV6、PIM1、GRHPR、TBL1XR1和PRDM1突变。
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