CN115955959A - 纳米结构脂质载体递送系统、组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
公开了纳米结构脂质载体、递送系统、制备纳米结构脂质载体和递送系统的方法、以及使用它们的方法。公开了一种组合物,其包含至少一种纳米结构脂质载体,所述纳米结构脂质载体包含含有乳化剂的壳和含有固体脂质和液体脂质的内部基质,其中所述纳米结构脂质载体具有50nm或更小的直径。
Description
相关申请的交叉引用
本发明要求于2020年2月26日递交的标题为“DELIVERY SYSTEM FOR SOFT GELAPPLICATIO”的第62/981,765号美国临时专利申请的权益,其通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及包含活性药物成分的纳米结构脂质载体,以及包含所述纳米结构脂质载体的递送系统。
背景技术
活性药物成分(active pharmaceuitical ingredient)可能以降低(diminish)其有效性的方式递送。例如,递送到胃肠道或循环系统的水性环境中的疏水性药物可以沉淀或聚集在疏水性池(hydrophobic pool)中,这将降低活性药物的操作浓度。
乳剂结构已经被考虑作为递送疏水性活性药物成分的手段,并且包括胶束(micelle)、反胶束(inverted micelle)、脂质体(liposome)、类脂质体(niosome)、纳米乳剂(nanoemulsion)、多重乳剂(multiple emulsion)和脂质纳米颗粒(lipidnanoparticle)。
胶束是分散在液体胶体中的表面活性剂分子的聚集体。对于水溶液中的胶束,表面活性剂分子的亲水“头”区接触周围的溶剂,而疏水尾区朝向聚集体的中心。反胶束在中心具有头部基团,尾部伸出(油包水胶束)。但是在纳米尺度上,纳米乳液是类似的。然而,胶束结构不稳定,并且容易破裂。
脂质体是具有至少一个脂双层的球形囊泡(spherical vesicle)。脂质体可以通过破坏生物膜(例如通过超声处理)来制备。脂质体的主要类型是多层小泡(MLV,具有几个层状相脂质双层)、小单层脂质体囊泡(SUV,具有一个脂质双层)、大单层囊泡(LUV)和螺旋形囊泡(cochleate vesicle)。还有多囊脂质体,其中一个囊泡含有一个或多个较小的囊泡。脂质体与胶束和反胶束的区别在于脂质体含有双层脂质,而胶束和反胶束含有单层脂质。脂质体通常由磷脂组成特别是磷脂酰胆碱,但也可包括与脂质双层结构相容的其它脂质,例如卵磷脂酰乙醇胺。脂质体在水环境中发挥最佳作用。
类脂质体是非离子表面活性剂基囊泡(non-ionic surfactant-based vesicle)。类脂质体主要通过非离子表面活性剂和作为赋形剂的胆固醇结合形成。也可使用其它赋形剂。内层的亲水性头基朝向囊泡的中心以形成水性内部。双层中每层的疏水尾部彼此相向取向,外层的疏水头基与大量溶剂(bulk solvent)相互作用。类脂质体可以将亲水剂包埋在囊泡的内部,而将亲脂剂包埋在囊泡膜中。这些结构比胶束更稳定,但在油性环境中发挥最佳作用。
纳米乳剂包括包围液体脂质核心的表面活性剂单层。
多重乳剂是复杂的体系,其中水包油和油包水乳剂同时存在,并且通过表面活性剂稳定。有水包油包水(water-in-oil-in-water,w/o/w)和油包水水包油(oil-in-water-in-oil,o/w/o)型乳剂。W/o/w乳剂的使用更加广泛。多重乳剂,如胶束,是不稳定的并且可以容易地被破坏。
对于胶束、反胶束、脂质体、类脂质体、纳米乳剂、多重乳剂,掺入的试剂可以容易地从内部移动进到大介质(bulk medium)内。相反,脂质纳米颗粒可保护并保留比前者更长的掺入试剂。
脂质纳米颗粒包括固体脂质纳米颗粒(SLP)和纳米结构脂质载体(NLC)。两者均为纳米颗粒,并且两者均可用于包封和递送试剂。脂质纳米颗粒也可以增加亲脂性药物的生物利用度。
固体脂质纳米颗粒仅包括固体脂质。它们具有包裹在固体脂质壳中的刚性、结晶内部。除了作为脂质外层的壳之外,结晶内部和壳之间可以没有结构差异。或者,固体脂质纳米颗粒可在不同位置包括不同类型或形式的脂质。固体脂质纳米颗粒由于其固有结构(intrinsic structure)而倾向于在不合适的位置和时间自发地排出掺入试剂。例如,在长期储存期间,掺入固体脂质纳米颗粒中的药物可能被排出,并且由于其差的溶液性质而变得无效。作为另一个实例,递送至受试者的纳米颗粒可能由于药物排出而在错误的部位“卸载”它们的活性药物成分。
纳米结构脂质纳米颗粒载体包括包裹较差结构的内部脂质的脂质固体外层。内部脂质可以是油或无定形固体。与固体脂质纳米粒子核相比,内部脂质倾向于更稳定地保留疏水性活性药物成分。
在给药时,活性药物成分可能遇到不利的溶液性质。酶可以包围它,使其失活或将其分流到生物惰性或有害部位。一种活性药物成分的疏水性可将其分区到受试者体内的脂质处理生物化学和位点。上述乳剂结构中的每一种都可以通过将其与不期望的生物化学或物理环境屏蔽而提高所掺入的活性药物成分的生物利用度。乳剂结构也可被制备为包括导致其递送至期望部位的靶向部分。由于多种因素,包括但不限于乳剂的固有衰变、活性药物成分通过乳剂的固有扩散、活性药物成分通过乳剂的运输、促进乳剂破坏的物理环境的变化和乳剂的生化降解,这些因素可能发生在活性药物成分递送的期望位置,掺入此类乳剂中的活性药物成分可能从乳液“卸载”。
纳米颗粒在纳米尺度上倾向于变太大并聚集。大尺寸可能导致活性药物成分的不适当递送部位。纳米颗粒还倾向于以低水平掺入疏水性活性药物成分。
需要小的纳米颗粒、具有高活性药物成分负载的纳米颗粒和促进活性药物成分有效递送的新纳米颗粒。还需要储存和/或递送纳米颗粒的系统。
发明内容
在一个方面,本发明涉及包含至少一种纳米结构脂质载体的组合物。所述纳米结构脂质载体包含含有乳化剂(emulsifier)的壳,以及含有固体脂质和/或液体脂质的内部基质(inner matrix)。内部基质可具有无定形结构。纳米结构脂质载体具有100nm或更小的直径。所述组合物任选地还包含以下至少一种:至少一种活性药物成分、至少一种表面活性剂和溶液介质。
在一个方面,本发明涉及包含至少一种纳米结构脂质载体的组合物。纳米结构脂质载体包含含有乳化剂壳(emulsifier shell)的壳,以及含有固体脂质和液体脂质的内部基质。内部基质可以包含无定形固体。纳米结构脂质载体具有50nm或更小的直径。所述纳米结构脂质载体可包含抗聚集剂。所述组合物可包含介质,所述介质中掺入所述纳米结构脂质载体。介质可以是软凝胶。软凝胶可以是软凝胶胶囊的形式。介质可以是贴剂(patch)、乳膏(cream)、喷雾剂(spray)或口腔崩解片剂(orally disintegrating tablet)。
在一个方面,本发明涉及纳米结构的脂质载体。纳米结构脂质载体包含外层和包封在外层内的内部基质。外层包含固体脂质。内部基质包含液体脂质或无定形固体脂质。纳米结构脂质载体具有50nm或更小的直径。
在一个方面,本发明涉及制备递送系统的方法。所述递送系统包含纳米结构脂质载体、主要由纳米结构脂质载体组成或由纳米结构脂质载体组成。该方法包含将水相组合物加热至熔化温度(melting temperature),将油相组合物加热至熔化温度,在熔化温度下混合水相组合物和油相组合物以产生混合物,以及在水性介质中均质化混合物以产生纳米结构脂质载体。水相组合物包含表面活性剂和水。油相组合物包含固体脂质和液体脂质。油相可包含抗聚集剂,其可以是PEG衍生物。PEG衍生物可以是PEG-基(PGA-based)乳化剂。油相可包含至少一种活性药物成分。熔化温度是水相组合物和油相组合物为液体时的温度。固体脂质在低于熔化温度下是固体,液体脂质在低于熔化温度下是液体。该方法还可包括将纳米结构脂质载体掺入介质中。介质可以是软凝胶。软凝胶可以是软凝胶胶囊的形式。介质可以是贴剂、乳膏、喷雾剂或口腔崩解片剂。
在一个方面,本发明涉及一种制备纳米结构脂质载体的方法。该方法包括将水相组合物加热至熔化温度,将油相组合物加热至熔化温度,在熔化温度下混合水相组合物和油相组合物以产生混合物,以及在水性介质中均质化混合物以制备纳米结构脂质载体。水相组合物包含表面活性剂和水。油相可包含抗聚集剂,其可以是PEG衍生物。油相组合物包含固体脂质和液体脂质。油相可以包含活性药物成分。熔化温度是水相组合物和油相组合物为液体时的温度。固体脂质在低于熔化温度下是固体,液体脂质在低于熔化温度下是液体。
在一个方面,本发明涉及制备包含纳米结构脂质载体的递送系统的方法。该方法包含将纳米结构脂质载体或包含纳米结构脂质载体的组合物进行过滤或干燥中的至少一种,以产生加工的纳米结构脂质载体。该方法还可包含将加工的纳米结构脂质载体分散在赋形剂中以制备分散的纳米结构脂质载体。该方法还可以包含大量配制所述的分散纳米结构脂质载体,以制备配制的纳米结构脂质载体。该方法还可包含将加工的纳米结构脂质载体、分散的纳米结构脂质载体或配制的纳米结构脂质载体掺入软凝胶中。
在一个方面,本发明涉及治疗受试者的方法,包含向有需要的受试者施用包含纳米结构脂质载体的组合物、制备的包含纳米结构脂质载体的递送系统的产品、或制备递送系统的方法的产品。
附图简要说明
当结合附图阅读时,将更好地理解本发明的实施方案的以下详细描述。为了说明本发明,在附图中示出了目前优选的实施方式。然而,应当理解,本发明不限于所示的精确布置和仪器。在附图中:
图1说明了制备纳米结构脂质载体的方法的初始配制过程。所示的制备纳米结构脂质载体的方法也可以是制备递送系统的方法中的第一阶段。
图2说明了制备纳米结构脂质载体的方法的大批量加工过程。大批量加工过程的第一步,包括过滤和干燥,可以是制备纳米结构脂质载体的方法的一部分。大批量加工过程也可以是制备递送系统的方法中的第二阶段。
图3示出了式LR.15/17-PEG1的纳米结构脂质载体的透射电子显微照片。
图4示出了式LR.15/17/的纳米结构的脂质载体的透射电子显微照片
具体实施方式
在以下描述中使用的某些术语仅为了方便而非限制。词语“右”、“左”、“顶部”和“底部”表示所参考的附图中的方向。除非另外特别说明,否则权利要求书和说明书的相应部分中使用的词语“一(a)”和“一个(one)”被定义为包括一个或多个所引用的项。该术语包括上面具体提到的词语、其派生词和具有类似含义的词语。短语“至少一个”,后面跟着两个或更多个项目的列表,例如“A、B或C”,意指A、B或C中的任何单独的一个以及它们的任何组合。
如本文所用,活性药物成分的“治疗有效量(therapeutically effectiveamount)”是指引起预期生物效应(intended biological effect)的量。
纳米结构脂质载体在本发明中也可被称为NLC。
活性药物成分在本发明中也可以被称为API。
除非另有说明,本发明的百分比浓度是%w/w,并且表示在纳米结构脂质载体形成之前的制剂中讨论的原料(raw material)的百分比:
上述%w/w的例外是活性药物成分的%w/w。除非另有说明,活性药物成分的%w/w表示活性药物成分在干燥的纳米结构脂质载体中的理论百分比(theoretical percent):
其中总NLC的重量=固体脂质的重量+液体脂质的重量+乳化剂(其可以是PEG衍生物)的重量)+API的重量+其他表面活性剂/乳化剂的重量。当存在其他组分时,总NLC的重量将包括加入到上述中的其他组分的重量。
一个实施方案包括纳米结构脂质载体。一个实施方案包括包括至少一种纳米结构脂质载体的组合物。
纳米结构脂质载体可包含含有乳化剂壳的壳。乳化剂壳中的乳化剂可以是PEG衍生物。纳米结构脂质载体可包含内部基质,所述内部基质包含固体脂质和/或液体脂质。内部基质可以包含无定形固体。纳米结构脂质载体的化学组成从内部到外部可以是相似或均质的,但由于纳米结构脂质载体形成或存在的物理环境,壳朝向表面形成。在这样的实施方案中,乳化剂和/或固体脂质可以在核中被发现,但是由于纳米结构脂质载体形成或存在的物理环境而在外部形成壳。在这种实施方案中,液体脂质可以在形成过程中在表面上被发现,并且可以保持与纳米结构的脂质载体接触,或者被带出(be carried off)到大量溶剂中或者在加工或使用过程中被除去。纳米结构脂质载体还可包含疏水性活性药物成分。纳米结构脂质载体可具有100nm或更小、95nm或更小、90nm或更小、85nm或更小、80nm或更小、75nm或更小、70nm或更小、65nm或更小、60nm或更小、55nm或更小、50nm或更小、45nm或更小、40nm或更小、35nm或更小、30nm或更小、25nm或更小、20nm或更小、15nm或更小、10nm或更小、或5nm或更小的直径。在任何前述中的“或更小”,但对于5nm或更小,可以用“低至X nm”代替,其中X是前述特定尺寸之一并且小于之前所述的尺寸“或更小”。
纳米结构脂质载体的直径可具有选自具有低端点和高端点的范围的值。所述低端点可以选自1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm和49nm。高端点大于低端点,并且可以选自2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm和50nm通过选择上述列出的低端点中的任何一个和上述列出的高端点中的任何一个而得到的范围,在所考虑的直径范围的范围内,但要注意的是所选择的高端点大于所选择的低端点。直径范围的非限制性实例包括以下:1-50nm、5-45nm、15-25nm。本发明纳米结构脂质载体的直径可以是所选范围内的任何值。直径可以是20nm。
本发明的组合物可以包含多个纳米结构脂质载体。其中纳米结构脂质载体的直径可以如上所述,但是反映多个纳米结构脂质载体的平均直径。本发明的组合物可包含其中掺入了纳米结构脂质载体的介质。介质可以是软凝胶。软凝胶可以是软凝胶胶囊的形式。介质可以是贴剂、乳膏、喷雾剂或口腔崩解片剂。
本发明的组合物还可包含在至少一种纳米结构脂质载体中的活性药物成分。在纳米结构的脂质载体中可以包括多于一种类型的活性药物成分。在本发明组合物中不同群体(population)的纳米结构脂质载体可以含有不同的活性药物成分。活性药物成分可以是疏水性的,或包含疏水性化合物或部分。活性药物成分可以包含、主要由或由,但不限于选自由大麻素、大麻二酚、比卡鲁胺(bicalutamide)、卡维地洛(carvediol)、洛伐他汀(lovastatin)、木犀草素(luteolin)、米托坦(mitotane)、冬凌草甲素槲皮素(oridoninquercetin)、螺内酯(spironolactone)、沙奎那韦(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韦(saquinavir mesylate)、十一酸睾酮(testosterone undecanoate)、蓟油(thistle oil)、红花油(safflower oil)、沙棘油(sea buck thorn oil)、胡萝卜提取物(carrotextract)、百里醌(thymoquinone)、长春西汀(vinpocetine)和球姜酮(zerumbone)组成的组中的至少一种组成。活性药物成分可以是大麻二酚。活性药物成分可以是至少一种大麻素。活性药物成分可以是logP≥2的任何疏水性API。本发明的组合物还可包含维生素、油和/或脂肪酸。维生素可以为维生素D、E或A。所述维生素、油或脂肪酸可以在至少一种纳米结构脂质载体中。
活性药物成分可以是组合物中的治疗有效量。当存在多于一种类型的活性药物成分时,每种可以是治疗有效量。对于活性药物成分的量,该量可以是7-15%(w/w)。该量可以从量的范围的低端点到该范围的高端点。所述范围的低端点可以选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29%(w/w)。该范围的高端点高于低端点,并且可以选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30%(w/w)。
纳米结构脂质载体的外层可包含固体脂质或固体脂质的组合。固体脂质或固体脂质的组合可以选自在使用纳米结构脂质载体所需的温度下保持固体的那些脂质。固体脂质或固体脂质的组合可以选自在储存纳米结构脂质载体所需的温度下保持固体的那些脂质。固体脂质或固体脂质的组合可以选择为在储存纳米结构脂质载体所需的温度下为固体,但在使用期间预期的温度下失去其固体特性;例如在受试者体内遇到的体温下,或在受试者体内的位点的体温下。固体脂质或固体脂质的组合可选择为在其将被递送至的受试者的体温下为固体。受试者可以是动物。受试者可以是哺乳动物。受试者可以是人。
固体脂质或固体脂质的组合可以选自对于活性药物成分具有期望的溶解度的脂质。期望的溶解度可以是低溶解度。
固体脂质在室温下可不溶于水和固体,而熔化温度超过25℃、超过NLC或NLC递送系统所预期的受试者的体温、或超过37℃。受试者可以是动物。受试者可以是哺乳动物。受试者可以是人。固体脂质或固体脂质的组合可选自月桂酰聚甘油酯(lauroylmacroglycerides)、PEG-32硬脂酸酯(PEG-32stearate)、甘油二山嵛酸酯(glyceryldibehenate)、氢化椰子PEG-32酯(hydrogenated coconut PEG-32esters)、油酸甘油酯(glyceryl oleate)、月桂酰聚甘油酯(lauroyl macroglycerides)和三癸精(tricaprin)。
液体脂质可以包含至少一种选自由杏仁油PEG-6酯(apricot kernel oil PEG-6esters)、玉米油PEG-6酯(corn oil PEG-6ester)、乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)、二硬脂酸甘油酯(glyceryl distearate)、聚甘油-3二油酸酯(polyglyceryl-3dioleate)、亚油酸甘油酯(glyceryl linoleate)、油酸甘油酯(glyceryl oleate)、单油酸甘油酯(glyceryl monooleate)、丙二醇单月桂酸酯(propylene glycol monolaurate)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(PEG-8caprylic/capric glycerides)、聚甘油-3-二醇酸酯(polyglyceryl-3-diolate)、丙二醇癸酸酯(propylene glycol caprate)、丙二醇月桂酸酯(propylene glycol laurate)、PEG-8、辛酸/癸酸甘油三酯(caprylic/caprictriglyceride)、辛酸/癸酸甘油三酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(PEG-8carylic/capricglycerides)、辛酸/癸酸甘油酯(glyceryl caprylate/caprate)、丙二醇单辛酸酯(propylene glycol monocaprylate)、油橄榄(橄榄)油(Olea europaea(Olive)oil)和野大豆(大豆)油(Glycine soja(Soyabean)oil)组成的组中的脂质。
固体脂质可以包含一种或多种选自由辛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯(glyceroldibehenate)和月桂酰聚甘油酯的脂质组成的组中的脂质,液体脂质可以包含一种或多种选自由辛酸/癸酸甘油三酯、单油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、氢化椰子PEG-32酯、单油酸甘油酯和辛酸甘油酯组成的组中的液体脂质。
固体脂质的浓度可为0.1-1%或1-10%。
液体脂质的浓度可以是0.1-10%、0.1-10%、0.1-0.5%或1-10%。
固体脂质的浓度可为0.1-1%。液体脂质的浓度可以是0.1-1%。
固体脂质的浓度可为0.1-1%。液体脂质的浓度可以是0.1-1%。
固体脂质的浓度可以是1-4%。液体脂质的浓度可以是1-2%。
固体脂质的浓度可以是1-4%。液体脂质的浓度可以是0.1-1%。
本发明的纳米结构脂质载体可包含至少一种表面活性剂。至少一种表面活性剂可以选自非离子表面活性剂、离子表面活性剂、高HLB非离子表面活性剂、低HLB非离子表面活性剂、聚山梨糖醇酐20(polysorbitan 20)、山梨糖醇酐单油酸酯(sorbitan monooleate)和PEG-35蓖麻油。在本发明的纳米结构脂质载体中的一种表面活性剂可以起到多于一种功能。表面活性剂可以是抗聚集剂、辅助表面活性剂(co-surfactant)、纳米结构脂质载体形成剂或稳定剂中的至少一种。
本发明包含纳米结构脂质载体的组合物可包含溶液介质。所述溶解介质可以是水性的。溶液介质可以包含水。溶液介质可以是水。溶液介质可以在纳米结构脂质载体的外部。
本发明中的纳米结构脂质载体可以在乳化剂壳中的外层中包含抗聚集剂(乳化剂)。抗聚集剂可以是表面活性剂。抗聚集剂可以是PEG衍生物。抗聚集剂可以是或包含PEG-35蓖麻油。
本发明的纳米结构脂质载体的制剂可包含0.1-1%的固体脂质、0.1-0.5%的液体脂质、15-20%或5-30%的表面活性剂/乳化剂和60-75%或60-90%的溶液介质。纳米结构脂质载体中的活性药物成分可以是0.01-1%或0.5-20,固体脂质可以是辛酸甘油酯或二山嵛酸甘油酯(glycerol dibehenate)中的至少一种。液体脂质可以是单油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯或氢化椰子PEG-32酯中的至少一种。表面活性剂可以是聚山梨糖醇酐20。溶液介质可以是水。
本发明中的纳米结构脂质载体可包含0.1-1%的固体脂质、0.1-1%的液体脂质、0.01-0.5%的活性药物成分、包含15-20%的高HLB非离子表面活性剂和15-20%的低HLB非离子表面活性剂的表面活性剂、以及60-75%的溶液介质。HLB表面活性剂可具有HLB=10-18。固体脂质可以是二山嵛酸甘油酯(glycerol dibehenate)。液体脂质可以是丙二醇单月桂酸酯、单油酸甘油酯或氢化椰子PEG-32酯中的至少一种。高HLB非离子表面活性剂可以是聚山梨糖醇酐20。低HLB非离子表面活性剂可以是山梨糖醇酐单油酸酯。溶液介质可以是水。
本发明中的纳米结构脂质载体可包含0.1-4%,任选1-4%、0.1-2%、0.1-1%或1-2%的固体脂质,0.1-2%,任选0.1-1%或1-2%的液体脂质,0.01-6.5%,任选5-6.5%、0.01-1%、0.01-0.5%或0.5-1%的活性药物成分,包含6-9%的抗聚集剂和6-9%的高HLB非离子表面活性剂的表面活性剂,和60-90%、可选60-80%的溶液介质。固体脂质可以是月桂酰大分子甘油酯。液体脂质可以是辛酸甘油酯。抗聚集剂可以是PEG-35蓖麻油。高HLB非离子表面活性剂可以是聚山梨醇酯20(polysorbate 20)。溶液介质可以是水。
本发明中的纳米结构脂质载体可包含1-4%的固体脂质,0.1-1%的液体脂质,0.4-15%的活性药物成分,包含6-9%的抗聚集剂和6-9%的高HLB非离子表面活性剂的表面活性剂,以及60-90%的溶液介质。固体脂质可以是月桂酰聚甘油酯。液体脂质可以是辛酸甘油酯。抗聚集剂可以是PEG-35蓖麻油。高HLB非离子表面活性剂可以是聚山梨醇酯20。溶液介质可以是水。
本发明的组合物,其包含至少一种本发明的纳米结构脂质载体,可进一步包含软凝胶。至少一种纳米结构脂质载体可掺入到软凝胶中。
本发明的组合物,其包含至少一种本发明的纳米结构脂质载体,可进一步包含药学上可接受的载体。
本发明的组合物,其包含至少一种纳米结构的脂质载体,其中可进一步包含药学上可接受的赋形剂。
一个实施方式包含制备递送系统的方法。递送系统可以包含、主要由或由纳米结构脂质载体组成。纳米结构脂质载体可以是本发明所述的那些中的一种或多种。
参考图1,示出了初始配制过程(initial formulation process)100。初始配制过程100对于制备递送系统的方法和制备纳米结构脂质载体的方法两者可以是共同的。初始配制方法100代表包含制备纳米结构纸质载体的制备递送系统的第一阶段。该方法可以包含在步骤110中获取或测量出水相的起始材料和在步骤120中获取或测量出油相的起始材料。该方法可包含在步骤130中制备水相和在步骤140中制备油相。该方法包含将水相组合物加热至熔化温度150,将油相组合物加热至熔化温度160,在熔化温度或高于熔化温度下混合水相组合物和油相组合物以产生混合物170,以及在水性介质中均质化混合物以产生纳米结构脂质载体180。均质化可以在低于熔化温度的温度下进行。均质化可以包含将混合物引入至快速混合水溶液中,其中快速混合水溶液低于熔化温度。引入可以是将混合物滴入快速混合的水溶液中。熔化温度和均质化水溶液的温度之间的差异可以足够大,使得固体脂质在进入均化水溶液时快速固化或冷冻。固化可以是固体脂质的速冻(flashfreezing)。
水相组合物可以包含表面活性剂和水。表面活性剂(或乳化剂)可以是PEG衍生物。油相组合物可包含固体脂质和液体脂质。
油相和水相可以如下所述构成。
可从中选择固体脂质和液体脂质用于递送系统或纳米结构脂质载体的成分列表可如上所述。配料列表也可以如下表1所示。
表1
熔化温度可以是水相组合物和油相组合物为液体时的温度。固体脂质在低于熔化温度时可以是固体,液体脂质在低于熔化温度时可以是液体。液体脂质在储存温度下可以是液体。液体脂质在使用温度下可以是液体。固体脂质和液体的组合可产生无定形固体。熔化温度可以是66℃。熔化温度可以取决于固体脂质的熔点。例如,甘油二山嵛酸酯的熔点约为72℃。为了使固体脂质已经熔化,水浴可以在熔点以上。在甘油二山嵛酸酯的情况下,水浴温度可高于72℃。水浴可以是但不限于高于固体脂质熔点1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30℃,或在高于固体脂质熔点的前述任何两点之间的范围内。水浴可以高于固体脂质熔点20℃。对于甘油二山嵛酸酯的情况,水浴可以是约90℃。
仍参考图1,在熔化温度下混合水相组合物和油相组合物以产生混合物170可包含在混合时将油相组合物加入到水相组合物中。水相和油相可以处于相同的温度。
仍参照图1,在水性介质中均质化混合物以制备纳米结构脂质载体190可包含将混合物逐滴加入水性介质中。可以使用任何能够达到高速的高剪切混合器或均质化器。均质化可以包含在含水介质中快速搅动混合物。例如,均质化器可以被设置为设置1=4,000rpm。大批量的可以被混合~2分钟。一旦混合的大量气泡可以沉降(~1小时)。速度可以取决于所使用的配方(formula)。一些配方不需要太多的混合,而其它配方需要额外的混合以形成NLC。4,000rpm可以是所需的最小速度。水性介质可以处于低于熔化温度的温度。水性介质的温度可以是2-4℃或1-8℃。加入到冷水中的配方的量可以是15g代配方至45g冷水。在均质化过程中,可以通过冷却保持温度。水性介质可以是水。
本文的初始配制过程可以从图1所示的任何一个步骤开始,例如,可以预先制备获得水和油相组合物,并且该方法可以从步骤150和160开始。该方法还可包括从水性介质中分离纳米结构脂质载体190。
参考图2,说明了大批量加工过程。大批量加工过程的第一步,包括过滤和干燥210,可以是制备纳米结构脂质载体的方法的一部分。大批量加工过程也可以是制备递送系统的方法中的第二阶段。制备递送系统的方法可包含对从上述初始配制过程获得的纳米结构脂质载体过滤或干燥中的至少一种的步骤210。过滤或干燥步骤210产生加工的纳米结构脂质载体220。该方法可以包含步骤230,将纳米结构脂质载体分散在赋形剂中以产生分散的纳米结构脂质载体240。该方法可包含配制大量纳米结构脂质载体的步骤250,以产生配制的纳米结构脂质载体260。该步骤可用于NLC加工成最终产品(例如软凝胶胶囊、乳膏等)。对于凝胶胶囊,大批量加工可包括干燥NLC以除去水,然后将它们掺入凝胶胶囊本体中以用于最终产品制备。该方法还可包含步骤270,将加工的纳米结构脂质载体、分散的纳米结构脂质载体或配制的纳米结构脂质载体掺入软凝胶中,以产生含有纳米结构脂质载体的软凝胶280。该方法可以包含过滤或干燥210、分散230、大量纳米结构脂质载体配制250或掺入270步骤中的至少两个。
一个实施方案包含一种制备纳米结构脂质载体的方法。该方法包含将水相组合物加热至熔化温度,将油相组合物加热至熔化温度。在熔化温度下混合水相组合物和油相组合物以产生混合物,并在水性介质中均质化混合物以产生纳米结构脂质载体,如上文关于制备递送系统的方法所讨论的。
制备递送系统的方法或制备纳米结构脂质载体的方法包含确定适合作为固体脂质的脂质或测定适合作为液体脂质的脂质中的至少一种。确定适合作为固体脂质的脂质可以包含鉴定在使用和/或储存温度下将为固体的脂质。确定适合作为固体脂质的脂质可以包含鉴定活性药物成分在其中具有低溶解度或活性药物成分在其中不可溶的脂质。确定适合作为液体脂质的脂质可以包含鉴定在使用和/或储存的温度下将保持为液体的脂质。确定适合作为液体脂质的脂质可以包含鉴定在使用和/或储存温度下将保持无定形固体的脂质。确定适合作为液体脂质的脂质可以包含鉴定活性药物成分可溶于其中的脂质。
确定适合的脂质的实例示于如下表2中。将约0.345g CBD暴露于10ml所列脂质中,并评价溶解度。
表2
从表2的结果中,用于含CBD的NLC的合适液体脂质可以选自那些显示好的CBD溶解度的脂质:丙二醇癸酸酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯和丙二醇单辛酸酯。
稳定性可以通过针对活性药物成分的任何方式来评估。稳定性可以通过降解研究来评估。降解研究可通过将活性药物成分暴露于选定的脂质或组分的组合中,并在一定的暴露时间后分析活性药物成分的完整性来进行。暴露可以在特定温度、物理环境或化学环境下进行。例如,可以将该组合在室温或体温下放置给定量的时间。分析可以是HPLC分析。
在将活性药物成分与纳米结构脂质载体或含有其的系统的其余组分匹配时可以考虑的性质包括但不限于LogP。
一个实施方案包含制备包含纳米结构脂质载体的递送系统的方法。该方法可以包含过滤或干燥通过任何方法获得的或预制的纳米结构脂质载体,以获得加工的纳米结构脂质载体。该方法可包含分散通过任何方法获得的或预制的加工的纳米结构脂质载体,以制备分散的纳米结构脂质载体。该方法可以包含大量配制通过任何方法或预制获得的分散的纳米结构脂质载体,以制备配制的纳米结构脂质载体。该方法可包含将加工的纳米结构脂质载体、分散的纳米结构脂质载体或配制的纳米结构脂质载体掺入软凝胶中。
一个实施方案包括包含向有需要的受试者施用本发明的任何组合物或纳米结构的脂质载体、或通过本发明的方法制备的任何组合物或纳米结构的脂质载体治疗受试者的方法。受试者可以是动物。受试者可以是哺乳动物。受试者可以是人。
实施方案列表。以下列表包括预期的特定的非限制性实施方案,并且不排除本文另外公开的实施方案。
1.一种组合物,其包含至少一种纳米结构脂质载体,所述纳米结构脂质载体包含含有乳化剂的壳,以及含有固体脂质和/或液体脂质的内部基质,其中所述纳米结构脂质载体具有100nm或更小的直径;所述组合物任选地还包含以下至少一种:至少一种活性药物成分、至少一种表面活性剂和溶液介质。内部基质可具有无定形结构。纳米结构脂质载体的化学组成从内部到外部可以是相似或均质的,但由于纳米结构脂质载体形成或存在的物理环境,壳朝向表面形成。在这样的实施方案中,乳化剂和/或固体脂质可以在核中被发现,但是由于纳米结构脂质载体形成或存在的物理环境而在外部形成壳。在这种实施方案中,液体脂质可以在形成过程中在表面上被发现,并且可以保持与纳米结构的脂质载体接触,或者被带出到大量溶剂中或者在加工或使用过程中以其它方式除去。
2.实施方案1的组合物,其中直径是选自具有低端点和高端点的范围的值,
任选地,其中所述低端点选自由1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、51nm、52nm、53nm、54nm、55nm、56nm、57nm、58nm、59nm、60nm、61nm、62nm、63nm、64nm、65nm、66nm、67nm、68nm、69nm、70nm、71nm、72nm、73nm、74nm、75nm、76nm、77nm、78nm、79nm、80nm、81nm、82nm、83nm、84nm、85nm、86nm、87nm、88nm、89nm、90nm、91nm、92nm、93nm、94nm、95nm、96nm、97nm、98nm、and 99nm组成的组中,并且高端点大于低端点,并且高端点选自由2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、50nm、51nm、52nm、53nm、54nm、55nm、56nm、57nm、58nm、59nm、60nm、61nm、62nm、63nm、64nm、65nm、66nm、67nm、68nm、69nm、70nm、71nm、72nm、73nm、74nm、75nm、76nm、77nm、78nm、79nm、80nm、81nm、82nm、83nm、84nm、85nm、86nm、87nm、88nm、89nm、90nm、91nm、92nm、93nm、94nm、95nm、96nm、97nm、98nm、99nm、and 100nm组成的组中,优选地其中低端点为1nm且高端点为50nm,或者低端点为5nm且高端点为45nm,或者低端点为15nm,且高端点为25nm,或者优选地其中直径为20nm。
3.实施方案1或2的组合物,其中至少一种纳米结构脂质载体包含多个纳米结构脂质载体,并且直径是多个纳米结构脂质载体的平均直径。
4.实施方案1-3中任一个或多个的组合物,其中所述组合物在至少一个、优选大多数和更优选所有的纳米结构脂质载体中包含至少一种活性药物成分,任选地其中所述至少一种活性药物成分是疏水性的,任选地其中所述至少一种活性药物成分选自由大麻素、大麻二酚、比卡鲁胺、卡维地洛、洛伐他汀、木犀草素、米托坦、冬凌草甲素槲皮素、螺内酯、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、十一酸睾酮、蓟油、红花油、沙棘油、胡萝卜提取物、百里醌、长春西汀和球姜酮组成的组中;
和/或,其中组合物包含维生素、油和/或脂肪酸,任选地其中所述维生素是维生素D、E或A;和/或,其中维生素、油或脂肪酸可以在至少一种纳米结构脂质载体中。
5.实施方案4的组合物,其中所述活性药物成分包含大麻二酚、主要由大麻二酚组成、或由大麻二酚组成。
6.实施方案4或5的组合物,其中基本上所有的纳米结构脂质载体包含至少一种活性药物成分
7.实施方案1-6中任一个或多个的组合物,其中乳化剂是PEG衍生物。
8.实施方案1-7中任一个或多个的组合物,其中固体脂质是至少一种选自由月桂酰聚甘油酯、PEG-32硬脂酸酯、甘油二山嵛酸酯、氢化椰子PEG-32酯、油酸甘油酯、月桂酰聚甘油酯和三癸精组成的组中。
9.实施方案1-8中任一个或多个的组合物,其中液体脂质选自由杏仁油PEG-6酯、玉米油PEG-6酯、乙氧基二甘醇、二硬脂酸甘油酯、聚甘油-3二油酸酯、亚油酸甘油酯、油酸甘油酯、单油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、聚甘油-3-二醇酸酯(polyglyceryl-3-diolate)、丙二醇癸酸酯、丙二醇月桂酸酯、PEG-8、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、PEG-8辛酸(carylic)/癸酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、油橄榄(橄榄)油和野大豆(大豆)油组成的组中。
10.实施方案1-9中任一个或多个的组合物,其中固体脂质包含选自辛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯(glycerol dibehenate)和月桂酰聚甘油酯的脂质,并且内部基质包含选自辛酸/癸酸甘油三酯、单油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、氢化椰子PEG-32酯、单油酸甘油酯和辛酸甘油酯的液体脂质。
11.实施方案1-10中任一个或多个的组合物,其中固体脂质的浓度为0.1-1%且液体脂质的浓度为0.1-0.5%,或固体脂质的浓度为0.1-1%且液体脂质的浓度为0.1-1%,或固体脂质的浓度为0.1-1%且液体脂质的浓度为0.1-1%,或固体脂质的浓度为1-4%且液体脂质的浓度为1-2%,或固体脂质的浓度为1-4%且液体脂质的浓度为0.1-1%。
12.实施方案1-11中任一项或多项的组合物,其包含至少一种表面活性剂,任选地其中所述至少一种表面活性剂选自非离子表面活性剂、离子表面活性剂、高HLB非离子表面活性剂、低HLB非离子表面活性剂、聚山梨糖醇酐20、山梨糖醇酐单油酸酯、PEG-35蓖麻油。
13.实施方案1-12中任一项或多项的组合物,其包含溶液介质,任选地其中溶液介质为水。
14.实施方案12或13的组合物,其中所述至少一种表面活性剂是抗聚集剂,任选地其中所述抗聚集剂包含PEG-35蓖麻油。
15.实施方案1-14中任一个或多个的组合物,其中固体脂质为0.1-1%,液体脂质为0.1-0.5%,活性药物成分为0.01-1%,表面活性剂为15-20%,溶液介质为60-75%。
16.实施方案1-15中任一项或多项的组合物,其中固体脂质是辛酸甘油酯或二山嵛酸甘油酯(glycerol dibehenate),液体脂质是单油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯或氢化椰子PEG-32酯,表面活性剂是聚山梨糖醇酐20,溶液介质是水。
17.实施方案1-14中任一个或多个的组合物,其中固体脂质为0.1-1%,液体脂质为0.1-1%,活性药物成分为0.01-0.5%,包含15-20%的高HLB非离子表面活性剂和15-20%的低HLB非离子表面活性剂的表面活性剂,并且溶液介质为60-75%。
18.实施方案1-14或17中任一项或多项的组合物,其中固体脂质是二山嵛酸甘油酯(glycerol dibehenate),液体脂质是丙二醇单月桂酸酯、单油酸甘油酯或氢化椰子PEG-32酯,高HLB非离子表面活性剂是聚山梨糖醇酐20,低HLB非离子表面活性剂是山梨糖醇酐单油酸酯,溶液介质是水。
19.实施方案1-14中任一个或多个的组合物,其中固体脂质为0.1-4%,任选地1-4%,0.1-2%,0.1-1%或1-2%,液体脂质为0.1-2%,任选地0.1-1%或1-2%,活性药物成分为0.01-6.5%,任选地5-6.5%,0.01-1%,0.01-0.5%或0.5-1%,表面活性剂包含6-9%的抗聚集剂和6-9%的高HLB非离子表面活性剂,并且溶液介质为60-90%,任选地60-80%。
20.实施方案1-14或19中任一项或多项的组合物,其中固体脂质是月桂酰聚甘油酯,液体脂质是辛酸甘油酯,抗聚集剂是PEG-35蓖麻油,高HLB非离子表面活性剂是聚山梨醇酯20,并且溶液介质是水。
21.实施方案1-14中任一个或多个的组合物,其中固体脂质为1-4%,液体脂质为0.1-1%,活性药物成分为0.4-15%,表面活性剂包含6-9%的抗聚集剂和6-9%的高HLB非离子表面活性剂,并且溶液介质为60-90%。
22.实施方案1-14或21中任一个或多个的组合物,其中固体脂质是月桂酰聚甘油酯,液体脂质是辛酸甘油酯,抗聚集剂是PEG-35蓖麻油,高HLB非离子表面活性剂是聚山梨醇酯20,溶液介质是水。
23.实施方案1-22中任一个或多个的组合物,其中所述至少一种活性药物成分包含大麻二酚,任选地其中所述大麻二酚的浓度为7-15%。
24.实施方案1-23中任一个或多个的组合物,其中至少一种活性药物成分的浓度为7-15%。
25.实施方案1-24中任一个或多个的组合物,其还包含软凝胶,其中所述至少一种纳米结构脂质载体掺入所述软凝胶中。
26.一种制备纳米结构脂质载体的方法,所述方法包含:将水相组合物加热到至少熔化温度;将油相组合物加热到至少所述熔化温度;至少在所述熔化温度下混合所述水相组合物和所述油相组合物以产生混合物;以及在水性介质中均质化所述混合物以制备所述纳米结构的脂质载体,其中所述水相组合物包含乳化剂和水,所述油相组合物包含固体脂质和液体脂质,并且所述熔化温度是所述固体脂质熔化的温度,所述水相组合物和所述油相组合物在所述熔化温度或高于所述熔化温度时是液体,并且所述固体脂质在低于所述熔化温度时是固体,并且所述液体脂质在低于所述熔化温度时是液体。
27.实施方案26的方法,其中所述混合包含在混合时将所述油相组合物加入到所述水相组合物中。
28.实施方式26或27的方法,其中,所述均质化包含将所述混合物逐滴加入到所述水性介质中。
29.实施方案26-28中任一项或多项的方法,其中均质化包含在水性介质中快速搅拌混合物。
30.实施方案26-29中任一项或多项的方法,其中所述水性介质处于低于熔化温度的温度。
31.实施方案26-30中任一项或多项的方法,其中温度为2-4℃或1-8℃。
32.实施方案26-31中任一项或多项的方法,其中所述水性介质为水。
33.实施方案26-32中任一项或多项的方法,其中所述熔化温度比固体脂质熔化温度高20℃,或66℃,或90℃。
34.实施方案26-33中任一项或多项的方法,所述方法还包含对从所述均质化获得的纳米结构脂质载体进行过滤或干燥中的至少一种。
35.一种制备递送系统的方法,所述方法包含将实施方案1-25中任一项或多项实施方案的纳米结构脂质载体或通过实施方案26-34中任一项或多项实施方案的方法制备的纳米结构脂质载体分散在赋形剂中。
36.方法实施方案35还包含大量纳米结构脂质载体配制。
37.一种包含实施方案26-36中的任一项或多项的方法,还包含将所述纳米结构脂质载体掺入到软凝胶中。
38.一种包含实施方案26-37中任一项或多项的方法,其中所述乳化剂是PEG衍生物。
39.实施方案26-38中任一项或多项的方法,其中所述液体脂质在25℃或37℃之一下保持为液体。
40.实施方案26-39中任一项或多项的方法,其中乳化剂是PEG衍生物。
41.一种制备包含纳米结构脂质载体的递送系统的方法,所述方法包含:对实施例1-25中的任一项或多项实施方案的组合物或通过实施例26-34或39-40中的一项或多项实施方案的方法制备的纳米结构脂质载体进行过滤或干燥中的至少一种,以制备加工的纳米结构脂质载体。
42.实施方案41的方法还包含将加工的纳米结构脂质载体分散在赋形剂中以制备分散的纳米结构脂质载体。
43.实施方案42的方法还包含大量配制所述分散的纳米结构脂质载体,以制备配制的纳米结构脂质载体。
44.根据实施方案41至43中任一项或多项所述的方法,还包含将所述加工的纳米结构脂质载体、分散的纳米结构脂质载体或配制的纳米结构脂质载体掺入软凝胶中。
45.一种治疗受试者的方法,其包含向有需要的受试者施用实施方案1-25中任一项的组合物或实施方案26-44中任一项或多项的产品。
实施例
以下实施例说明本发明中的特定实施方案,但不限制在整个说明书中描述的其余实施方案的范围。
如本发明所用,主要(primary)脂质是指固体脂质,次要(secondary)脂质是指液体脂质。
实施例1
创建了配方LR.15/17-PEG1。纳米结构脂质载体的这种配方包括0.1-1%的月桂酰聚甘油酯(主要脂质)、0.1-1%的辛酸甘油酯(次要脂质)、6-9%的PEG-35蓖麻油(辅助表面活性剂,纳米颗粒的抗聚集)、0.01-0.5%的API(活性药物成分)、60-90%的水(溶液介质,NLC形成剂)和6-9%的聚山梨糖醇酐20(高HLB非离子表面活性剂,NLC形成剂和稳定剂)。API是CBD。配方LR.15/17-PEG1显示在如下表3中。
表3
在DLS、透射电子显微镜(TEM)和散射电子显微镜(SEM)中测试该配方的纳米颗粒尺寸。发现该配方在纳米颗粒中具有最小的尺寸和最均质性。确定在配方中API的浓度需要加倍。
结果:在DLS、透射电子显微镜(TEM)和散射电子显微镜(SEM)中测试配方的纳米颗粒尺寸。发现该配方具有24.93nm的平均纳米颗粒尺寸(直径)和高均质性。图3显示本实施例的NLC配方(LR.15/17-PEG1)的TEM照片。
实施例2
创建了配方LR.15/17。纳米结构脂质载体的这种配方包括0.1-1%月桂酰聚甘油二酯(主要脂质)、0.1-1%辛酸甘油酯(次要脂质)、6-9%PEG-35蓖麻油(辅助表面活性剂,纳米颗粒的抗聚集)、0.5-1%API(活性药物成分)、60-90%水(溶液介质,NLC形成剂)和6-9%聚山梨糖醇酐20(高HLB非离子表面活性剂,NLC形成剂和稳定剂)。式LR.15/17示于如下表4中。
表4
成分 | %w/w |
月桂酰聚甘油酯 | 1-2 |
辛酸甘油酯 | 1-2 |
PEG-35蓖麻油 | 6-9 |
大麻二酚 | 0.5-1 |
水 | 60-80 |
聚山梨醇酯20 | 6-9 |
在TEM中测试了配方LR.15/17的纳米颗粒尺寸。确定大小与配方LR.15/17-PEG1的保持相同。图4是LR.15/17纳米结构的脂质载体的TEM照片。
实施例3
用对CBD具有高亲和力的液体脂质(从溶解度测试中推导,参见上表2)实现API剂量的增加
实施例4
创建了配方LR.17/9。纳米结构脂质载体的这种配方包括1-4%的月桂酰聚甘油酯(主要脂质)、1-2%的丙二醇癸酸酯(次要脂质,API的高溶解度)、6-9%的PEG-35蓖麻油(辅助表面活性剂,纳米颗粒的抗聚集)、0.5-1%的API(活性药物成分)、60-90%的水(溶液介质,NLC形成剂)、6-9%的聚山梨糖醇酐20(高HLB非离子表面活性剂,NLC形成剂和稳定剂)。配方LR.17/9示于如下表5中。
表5
成分 | %w/w |
月桂酰聚甘油酯 | 1-4 |
辛酸甘油酯 | 1-2 |
PEG-35蓖麻油 | 6-9 |
大麻二酚 | 0.5-1 |
水 | 60-80 |
聚山梨醇酯20 | 6-9 |
对完全透明的配方进行目测,可以推断出纳米颗粒的尺寸<100nm。目测配方LR.17/9,确定纳米颗粒的尺寸与前面的配方(LR.15/17)相似,因为溶液无色透明。
实施例5
对API的进一步增加进行了实验。创建了LR.17/9-A20。纳米结构脂质载体的这种配方包括1-4%的月桂酰聚甘油二酯(主要脂质)、0.1-1%的丙二醇癸酸酯(次要脂质,API的高溶解度)、6-9%的PEG-35蓖麻油(辅助表面活性剂,纳米颗粒的抗聚集)、5-6.5%的API(活性药物成分)、60-90%的水(溶液介质,NLC形成剂)、6-9%的聚山梨糖醇酐20(高HLB非离子表面活性剂,NLC形成剂和稳定剂)。配方LR.17/9示于如下表6中。
表6
由于视觉上指示不透明的最终配方,确定配方LR.17/9-A20的纳米结构脂质载体具有增加的尺寸。
实施例6
使用得到~40nm纳米颗粒的配方LR.17/9来逐渐增加API并确定如此制备的纳米颗粒的负载能力。
测试不同%API的配方如下:1-4%月桂酰聚甘油酯(主要脂质),0.1-1%丙二醇癸酸酯(次要脂质,API的高溶解度),6-9%PEG-35蓖麻油(辅助表面活性剂,纳米颗粒的抗聚集剂),变化的%API(活性药物成分(CBD)),60-90%水(溶液介质,NLC形成剂),6-9%聚山梨糖醇酐20(高HLB非离子表面活性剂,NLC形成剂和稳定剂)。下表7显示了在子样品(sub-sample)A0.5、A1、A1.5和A-2中的基础配方LR.17/9中递增的API范围。
表7
编码 | 配方(大麻二酚)中API%w/w范围 | 纳米颗粒中的API%范围 |
LR.17/9-A0.5 | 0.4-0.6 | 2.2-2.4 |
LR.17/9-A1 | 0.9-1.1 | 4.2-4.4 |
LR.17/9-A1.5 | 1.4-1.6 | 6.3-6.5 |
LR.17/9-A2 | 1.9-2.1 | 8.2-8.4 |
配方LR.17/9-A0.5、A1和A1.5是透明的,配方LR.17/9-A2是不透明(opaque)的。
实施例7
在实施例6中A1.5和A2的水平之间测试API%。测试的配方如下:1-4%月桂酰聚甘油酯(主要脂质),0.1-1%丙二醇癸酸酯(次要脂质,API的高溶解度),6-9%PEG-35蓖麻油(辅助表面活性剂,纳米颗粒的抗聚集剂),变化的%API(活性药物成分),60-90%水(溶液介质,NLC形成剂),6-9%聚山梨糖醇酐20(高HLB非离子表面活性剂,NLC形成剂和稳定剂)。下表8显示了子样本A1.6和A1.8中的基础配方LR.17/9中的API范围。
表8
编码 | 配方(大麻二酚)中API%w/w范围 | 纳米颗粒中的API%范围 |
LR.17/9-A1.6 | 1.6-1.7 | 6.7-6.9 |
LR.17/9-A1.8 | 1.8-1.9 | 7.4-7.6 |
在制备后目测配方。配方LR.17/9-A1.6是透明的,而配方LR.17/9-A1.8是不透明的。似乎配方LR.17/9的纳米结构脂质载体中6.7-6.9API%是最大负载能力。
实施例8
通过增加脂质和API的量来测试乳化剂/表面活性剂的负载能力。用于测试乳化剂/表面活性剂容量的配方如下:变化的%的月桂酰聚甘油酯(主要脂质)、变化的%的丙二醇癸酸酯(次要脂质,API的高溶解度)、6-9%的PEG-35蓖麻油(辅助表面活性剂,纳米颗粒的抗聚集剂)、变化的%的API(活性药物成分)、60-90%的水(溶液介质,NLC形成剂)、6-9%的聚山梨糖醇酐20(高HLB非离子表面活性剂,NLC形成剂和稳定剂)。下表9显示了所产生和测试的配方。
表9
配方编码 | LR.17/9-B10 | LR.17/9-B25 | LR.17/9-B50 |
分析中的成分 | %w/w | %w/w | %w/w |
月桂酰聚甘油酯 | 4-5 | 5-6 | 6-7 |
辛酸甘油酯 | 1-1.2 | 1.25-1.35 | 1.5-1.6 |
大麻二酚 | 1.6-1.8 | 2-2.2 | 2.4-2.5 |
纳米颗粒中的%API(大麻二酚) | 7.1-7.3 | 7.8-8.0 | 8.8-9.0 |
在制备后目测配方,其中所有配方都是不透明的。决定测试脂质和API的增加量,其为2.5%、5%和7.5%并且增加。
本申请中引用的参考文献出于所有显而易见的目的并入本文,并且在参考文献本身中如同每个参考文献被完全阐述一样。为了说明起见,这些参考文献中的特定参考文献在本文的特定位置处引用。在特定位置处引用参考文献表明了该参考文献教导的一种或多种方式被引入。然而,在具体位置处引用参考文献不限制出于所有目的并入所引用参考文献的所有教导的方式。
因此,应当理解,本发明不限于所公开的特定实施方案,而是旨在覆盖落入由所附权利要求、以上说明和/或附图中所示的本发明的精神和范围内的所有修改。
Claims (58)
1.一种组合物,其包含至少一种纳米结构的脂质载体,
所述纳米结构脂质载体包含含有乳化剂的壳,以及含有固体脂质和/或液体脂质的内部基质,其中
所述纳米结构脂质载体具有100nm或更小的直径;
所述组合物任选地还包含以下至少一种:
至少一种活性药物成分,
至少一种表面活性剂,和
溶液介质。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述直径是选自具有低端点和高端点的范围的值,
低端点选自由1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm和49nm组成的组中,和
高端点大于低端点,并且高端点选自由2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm和50nm组成的组中。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述低端点为1nm,并且所述高端点为50nm。
4.根据权利要求2所述的组合物,其中所述低端点为5nm,并且所述高端点为45nm。
5.根据权利要求2所述的组合物,其中所述低端点为15nm,并且所述高端点为25nm。
6.根据权利要求1所述的组合物,其中所述直径为20nm。
7.根据权利要求1所述的组合物,其中所述至少一种纳米结构脂质载体包含多个纳米结构脂质载体,并且所述直径是所述多个纳米结构脂质载体的平均直径,
任选地,其中所述直径是选自具有低端点和高端点的范围的值,所述低端点选自由1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm和49nm组成的组中,并且所述高端点大于所述低端点并且选自由2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm、15nm、16nm、17nm、18nm、19nm、20nm、21nm、22nm、23nm、24nm、25nm、26nm、27nm、28nm、29nm、30nm、31nm、32nm、33nm、34nm、35nm、36nm、37nm、38nm、39nm、40nm、41nm、42nm、43nm、44nm、45nm、46nm、47nm、48nm、49nm、和50nm组成的组中,优选地其中所述低端点是1nm并且所述高端点是50nm,或者所述低端点是5nm并且所述高端点是45nm,或者所述低端点是15nm并且所述高端点是25nm,或者
任选地其中所述直径为20nm。
8.根据权利要求7所述的组合物,其中所述至少一种活性药物成分在所述多个纳米结构脂质载体的至少一个中包含。
9.根据权利要求8所述的组合物,其中所述至少一种活性药物成分是疏水性的。
10.根据权利要求8所述的组合物,其中所述至少一种活性药物成分选自由大麻素、大麻二酚、比卡鲁胺、卡维地洛、洛伐他汀、木犀草素、米托坦、冬凌草甲素槲皮素、螺内酯、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、十一酸睾酮、蓟油、红花油、沙棘油、胡萝卜提取物、百里醌、长春西汀和球姜酮组成的组中。
11.根据权利要求10所述的组合物,其中所述活性药物成分包含大麻二酚、主要由大麻二酚组成、或由大麻二酚组成。
12.根据权利要求1所述的组合物,其中所述乳化剂是PEG衍生物。
13.根据权利要求1所述的组合物,其中所述固体脂质是至少一种选自由月桂酰聚甘油酯、PEG-32硬脂酸酯、甘油二山嵛酸酯、氢化椰子PEG-32酯、油酸甘油酯、月桂酰聚甘油酯和三癸精组成的组中。
14.根据权利要求1所述的组合物,其中所述液体脂质选自由杏仁油PEG-6酯、玉米油PEG-6酯、乙氧基二甘醇、二硬脂酸甘油酯、聚甘油-3二油酸酯、亚油酸甘油酯、油酸甘油酯、单油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、聚甘油-3-二醇酸酯(polyglyceryl-3-diolate)、丙二醇癸酸酯、丙二醇月桂酸酯、PEG-8、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、PEG-8辛酸(carylic)/癸酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、油橄榄(橄榄)油和野大豆(大豆)油组成的组。
15.根据权利要求1所述的组合物,其中所述固体脂质包含选自辛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯(glycerol dibehenate)和月桂酰聚甘油酯的脂质,并且所述内部基质包含选自辛酸/癸酸甘油三酯、单油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、氢化椰子PEG-32酯、单油酸甘油酯和辛酸甘油酯的液体脂质。
16.根据权利要求1所述的组合物,其中所述固体脂质的浓度为0.1-1%,所述液体脂质的浓度为0.1-0.5%。
17.根据权利要求1所述的组合物,其中所述固体脂质的浓度为0.1-1%,所述液体脂质的浓度为0.1-1%。
18.根据权利要求1所述的组合物,其中所述固体脂质的浓度为0.1-1%,所述液体脂质的浓度为0.1-1%。
19.根据权利要求1所述的组合物,其中所述固体脂质的浓度为1-4%,所述液体脂质的浓度为1-2%。
20.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述固体脂质的浓度为1-4%,所述液体脂质的浓度为0.1-1%。
21.根据权利要求1所述的组合物,其包含至少一种表面活性剂。
22.根据权利要求21所述的组合物,其中所述至少一种表面活性剂选自非离子表面活性剂、离子表面活性剂、高HLB非离子表面活性剂、低HLB非离子表面活性剂、聚山梨糖醇酐20、山梨糖醇酐单油酸酯、PEG-35蓖麻油。
23.根据权利要求1所述的组合物,其包含溶液介质。
24.根据权利要求23所述的组合物,其中所述溶液介质是水。
25.根据权利要求21所述的组合物,其中所述至少一种表面活性剂是抗聚集剂。
26.根据权利要求25所述的组合物,其中所述抗聚集剂包含PEG-35蓖麻油。
27.根据权利要求1所述的组合物,其中所述固体脂质为0.1-1%,所述液体脂质为0.1-0.5%,所述活性药物成分为0.01-1%,所述表面活性剂为15-20%,并且所述溶液介质为60-75%。
28.根据权利要求27所述的组合物,其中所述固体脂质是辛酸甘油酯或二山嵛酸甘油酯(glycerol dibehenate),所述液体脂质是单油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯或氢化椰子PEG-32酯,所述表面活性剂是聚山梨糖醇酐20,并且所述溶液介质是水。
29.根据权利要求1所述的组合物,其中所述固体脂质为0.1-1%,所述液体脂质为0.1-1%,所述活性药物成分为0.01-0.5%,所述表面活性剂包含15-20%的高HLB非离子表面活性剂和15-20%的低HLB非离子表面活性剂,并且所述溶液介质为60-75%。
30.根据权利要求29所述的组合物,其中所述固体脂质是二山嵛酸甘油酯(glyceroldibehenate),所述液体脂质是丙二醇单月桂酸酯、单油酸甘油酯或氢化椰子PEG-32酯,所述高HLB非离子表面活性剂是聚山梨糖醇酐20,所述低HLB非离子表面活性剂是山梨糖醇酐单油酸酯,并且所述溶液介质是水。
31.根据权利要求1所述的组合物,其中所述固体脂质为0.1-4%,任选1-4%,0.1-2%、0.1-1%或1-2%,所述液体脂质为0.1-2%,任选0.1-1%或1-2%,所述活性药物成分为0.01-6.5%,任选5-6.5%、0.01-1%、0.01-0.5%或0.5-1%,所述表面活性剂包含6-9%的抗聚集剂和6-9%的高HLB非离子表面活性剂,并且所述溶液介质为60-90%,任选60-80%。
32.根据权利要求31所述的组合物,其中所述固体脂质是月桂酰聚甘油酯,所述液体脂质是辛酸甘油酯,抗聚集剂是PEG-35蓖麻油,所述高HLB非离子表面活性剂是聚山梨醇酯20,并且所述溶液介质是水。
33.根据权利要求1所述的组合物,其中所述固体脂质为1-4%,所述液体脂质为0.1-1%,所述活性药物成分为0.4-15%,所述表面活性剂包含6-9%的抗聚集剂和6-9%的高HLB非离子表面活性剂,并且所述溶液介质为60-90%。
34.根据权利要求33所述的组合物,其中所述固体脂质是月桂酰聚甘油酯,所述液体脂质是辛酸甘油酯,抗聚集剂是PEG-35蓖麻油,所述高HLB非离子表面活性剂是聚山梨醇酯20,并且所述溶液介质是水。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的组合物,其中所述至少一种活性药物成分包含大麻二酚,任选地其中所述大麻二酚的浓度为7-15%。
36.根据权利要求1-34中任一项所述的组合物,其中至少一种活性药物成分的浓度是7-15%。
37.根据权利要求1-34中任一项所述的组合物,其还包含软凝胶,其中所述至少一种纳米结构脂质载体掺入所述软凝胶中。
38.一种制备包含纳米结构脂质载体的递送系统的方法,所述方法包含:
将水相组合物加热到至少熔化温度;
将油相组合物加热到至少所述熔化温度;
至少在所述熔化温度下混合所述水相组合物和所述油相组合物以产生混合物;以及
在水性介质中均质化所述混合物以制备纳米结构脂质载体,
其中
所述水相组合物包含乳化剂和水,
油相组合物包含固体脂质和液体脂质,并且熔化温度是所述固体脂质熔化的温度,
所述水相组合物和所述油相组合物在熔化温度或高于熔化温度时是液体,并且
固体脂质在低于熔化温度时是固体,液体脂质在低于熔化温度时是液体。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述混合包含在混合时将所述油相组合物加入到所述水相组合物中。
40.根据权利要求38所述的方法,其中所述均质化包含将所述混合物逐滴加入到所述水性介质中。
41.根据权利要求40所述的方法,其中所述均质化包含在所述水性介质中快速搅拌所述混合物。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述水性介质处于低于熔化温度的温度。
43.根据权利要求42所述的方法,其中所述温度为2-4℃或1-8℃。
44.根据权利要求42所述的方法,其中所述水性介质是水。
45.根据权利要求44所述的方法,其中所述熔化温度比固体脂质熔化温度高20℃,或66℃或90℃。
46.根据权利要求40所述的方法,所述方法还包含对从所述均质化获得的纳米结构脂质载体进行过滤或干燥中的至少一种。
47.根据权利要求48所述的方法,所述方法还包含将所述纳米结构脂质载体分散在赋形剂中。
48.根据权利要求47所述的方法,所述方法还包含大量纳米结构的脂质载体配制。
49.根据权利要求47所述的方法,所述方法还包含将纳米结构脂质载体掺入到软凝胶中。
50.根据权利要求38所述的方法,其中所述乳化剂是PEG衍生物。
51.根据权利要求38所述的方法,其中所述液体脂质在25℃或37℃之一下保持为液体。
52.根据权利要求38所述的方法,其中所述乳化剂是PEG衍生物。
53.一种制备包含纳米结构脂质载体的递送系统的方法,所述方法包含:
对权利要求1-37中任一项所述的组合物或通过权利要求38-52所述的方法制备的所述纳米结构脂质载体进行过滤或干燥中的至少一种,以制备加工的纳米结构脂质载体。
54.根据权利要求53所述的方法,还包含将所述加工的纳米结构脂质载体分散在赋形剂中以制备分散的纳米结构脂质载体。
55.根据权利要求54所述的方法,所述方法还包含大量配制所述分散的纳米结构脂质载体,以制备配制的纳米结构脂质载体。
56.根据权利要求53-57中任一项所述的方法,还包含将所述加工的纳米结构脂质载体、分散的纳米结构脂质载体或所述配制的纳米结构脂质载体掺入到软凝胶中。
57.一种制备纳米结构脂质载体的方法,所述方法包含权利要求38-46中任一项所述的方法。
58.一种治疗受试者的方法,所述方法包含向有需要的受试者施用如权利要求1-37中任一项所述的组合物、如权利要求38-56中任一项所述的制备递送系统的产品、或如权利要求57所述的制备纳米结构脂质载体的方法的产品。
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