CN115944724A - 一种注射用重组人源化抗cd19/cd3双特异性抗体的冻干粉制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体的冻干粉制剂，具体包括重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体、赋形剂、稳定剂、增溶剂和缓冲剂。本发明所述制剂配方简单、蛋白体系稳定，便于大规模生产、贮存和运输，临床给药方便。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体的冻干粉制剂。
背景技术
B淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤是原发于骨髓造血系统和淋巴结并弥漫全身的恶性肿瘤。传统的癌症治疗方法包括化疗、放射疗法以及去除实体瘤手术，虽然有一定疗效，但没有选择性，对正常组织的损伤很大。近年来，生物治疗方法广泛应用于肿瘤治疗，并已开发了多种T细胞靶向治疗性抗体。
双特异性抗体(bispecific T cell engagers，BiTEs)是一种以T细胞作为效应细胞的双特异性单链抗体，它具有两个抗原结合臂，可以同时和T细胞及靶细胞结合，并激活细胞毒性T细胞杀伤病变细胞。第一代双特异性抗体开发已逾20年。自那时起多项临床研究已测试了双特异性抗体工程化以靶向癌细胞表面抗原，这类抗癌症融合蛋白包含两个或多个在靶向的癌细胞附近定位的免疫效应细胞以获得抗癌活性的功能性结构域。
CD19抗原是治疗非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的免疫疗法靶点，其表达于除干细胞以外的B淋巴细胞发育的各个阶段，CD3是T淋巴细胞表面特异分子，具有CD19以及CD3双特异性结合活性的BiTE，能够更好的通过桥接作用介导T细胞高效特异杀伤B淋巴细胞来源的肿瘤细胞，在针对B淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤疾病方面展示了有前景的临床效果。
目前已批准上市的抗CD3/CD19双特异性抗体产品是Micromet公司(后由Amgen公司收购)开发的Blinatumomab，但Blinatumomab药物中药效分子的半衰期较短，同时其冻干产品由一瓶含药制剂和一瓶稳定剂组成，工艺复杂，使用繁琐，且稳定性差，易使抗体形成聚合体而失去活性，因此，开发一种能够同时结合免疫T细胞上的CD3抗原和肿瘤细胞上的CD19抗原，同时药物分子的半衰期时间长，能够保证药物长期保存过程中药物质量、制剂工艺安全可靠、使用方便、易于存储运输的抗CD3和抗CD19的双特异性抗体制剂及制备方法仍是目前亟待解决的问题。
发明内容
生物冻干制品的整个冻干过程中，常常会受各种应力作用直接或间接导致蛋白质药物不稳定的因素。优良的蛋白保护剂不仅能够在冻干过程中对蛋白质药物起到很好的保护作用，而且能够对成品贮藏期内的蛋白质变性起到抑制作用。目前，还没有一种通用的冻干保护剂，任何一种新药生物制剂的冻干，选择合适的冻干赋形剂都是一项极为重要的工作。本发明的技术人员经过大量创造性实验，偶然发现采用本发明的处方冻干重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体，既可以提高蛋白的玻璃转化温度，又能抑制各种组份在冻干过程中的结晶，从而提高其稳定性。
本发明的目的在于提供一种双特异性抗体的冻干制剂，该制剂配方简单，蛋白体系稳定，便于大规模生产、贮存和运输，临床给药方便。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：
一种注射用重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体的冻干粉制剂，包括重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体、赋形剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂。
所述赋形剂选自海藻糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖中的一种。
优选地，所述赋形剂选自海藻糖、蔗糖中的一种或两种。
所述稳定剂为脯氨酸和谷氨酸的组合物。
所述增溶剂为吐温80、吐温20中的一种。
所述缓冲剂为枸橼酸/枸橼酸钠。
所述双特异性抗体的冻干粉制剂包含如下组份：
优选地，所述双特异性抗体的冻干粉制剂包含如下组份：
一种双特异性抗体冻干粉制剂的冻干工艺，采用如下步骤冷冻干燥：
a.预冻：冻干样品于-2～5℃温度下，预冻0.5～1h，然后将预冻温度降至-40～-45℃维持2～5h进行冷冻；
b.升华干燥：抽真空0.1mBar，升温至-20～-35℃，维持40～55h；
c.解析干燥：升温至20～30℃，维持8～10h进行解析干燥，冻干结束。
优选地，所述的双特异性抗体冻干粉制剂的冻干工艺，采用如下步骤冷冻干燥：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间10～30min达到预设温度，维持0.5～1h，再降温至-40℃，设定时间5～10min达到预设温度，维持2～5h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25～-20℃，设定时间40～60min达到预设温度，维持40～55h，同时维持真空度0.04～0.2mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至20～30℃，设定时间80～120min达到预设温度，维持8～10h进行干燥，同时维持真空度0.1～0.3mBar，冻干结束。
具体实施方式
下面通过实施例的方式来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例中稳定性试验，相关生物学检验按照中国药典的规范进行，实施例中所述的制剂均为药用级，均可通过商业途径获得。
实施例1
1)处方
2)制备工艺：称取处方量的枸橼酸/枸橼酸钠用适量注射用水溶解，再准确量取处方量的甘露醇，脯氨酸，谷氨酸，吐温80和重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：将灌装后的重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度-2℃预冻，设定时间10min达到预设温度，维持0.5h，再降温至-45℃，设定时间5min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：抽真空至0.1mBar，将隔板体系设定温度升温至5℃，设定时间40min达到预设温度，维持40h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至20℃，设定时间80min达到预设温度，维持8h进行解析干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
实施例2
1)处方
2)制备工艺：称取处方量的枸橼酸/枸橼酸钠用适量注射用水溶解，再准确量取处方量的山梨醇，脯氨酸，谷氨酸，吐温80和重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间10min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间60min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至30℃，设定时间120min达到预设温度，维持10h进行解析干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
实施例3
2)制备工艺：称取处方量的枸橼酸/枸橼酸钠用适量注射用水溶解，再准确量取处方量的蔗糖，脯氨酸，谷氨酸，吐温80和重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间10min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间50min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至25℃，设定时间100min达到预设温度，维持8h至10h进行干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
实施例4
2)制备工艺：称取处方量的枸橼酸/枸橼酸钠用适量注射用水溶解，再准确量取处方量的海藻糖，脯氨酸，谷氨酸，吐温80和重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间20min达到预设温度，维持0.6h，再降温至-40℃，设定时间7min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-23℃，设定时间50min达到预设温度，维持45h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至30℃，设定时间90min达到预设温度，维持9h进行解析干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
实施例5
1)处方
2)制备工艺：配置pH至5.0的枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液，再准确量取处方量的甘露醇，脯氨酸，谷氨酸，吐温80和重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间5min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间50min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至25℃，设定时间100min达到预设温度，维持10h进行解析干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
实施例6
1)处方
2)制备工艺：配置pH至6.0的枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液，再准确量取处方量的山梨醇，脯氨酸，谷氨酸，吐温80和重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间5min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间50min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至25℃，设定时间100min达到预设温度，维持10h进行解析干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
实施例7
1)处方
2)制备工艺：配置pH至5.5的枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液，再准确量取处方量的甘露醇，脯氨酸，谷氨酸，吐温80和重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间5min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间50min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至25℃，设定时间100min达到预设温度，维持10h进行解析干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
实施例8
1)处方
2)制备工艺：配置pH至5.5的枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液，再准确量取处方量的甘露醇，脯氨酸，谷氨酸，吐温80和重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间5min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间50min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至25℃，设定时间100min达到预设温度，维持10h进行解析干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
实施例9
1)处方
2)制备工艺：称取处方量的枸橼酸/枸橼酸钠用适量注射用水溶解，再准确量取处方量的海藻糖，脯氨酸，谷氨酸，吐温80和重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠/HCl缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间10min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间50min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至25℃，设定时间100min达到预设温度，维持8h至10h进行干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
实施例10
1)处方
2)制备工艺：称取处方量的枸橼酸/枸橼酸钠/HCl用适量注射用水溶解，再准确量取处方量的海藻糖，脯氨酸，谷氨酸，吐温80和重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠/HCl缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间10min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间50min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至25℃，设定时间100min达到预设温度，维持8h至10h进行干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
对比实施例1
1)处方
2)制备工艺：称取处方量的枸橼酸/枸橼酸钠用适量注射用水溶解，再准确量取处方量的海藻糖，谷氨酸，吐温80和重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间10min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间50min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至25℃，设定时间100min达到预设温度，维持8h至10h进行干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
对比实施例2
1)处方
2)制备工艺：称取处方量的枸橼酸/枸橼酸钠用适量注射用水溶解，再准确量取处方量的海藻糖，脯氨酸，吐温80和重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间5min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间50min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至25℃，设定时间100min达到预设温度，维持10h进行解析干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
对比实施例3
1)处方
2)制备工艺：称取处方量的枸橼酸/枸橼酸钠用适量注射用水溶解，再准确量取处方量的海藻糖，吐温80和重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体原液加入到枸橼酸/枸橼酸钠缓冲溶液中，检测并调节pH，混合均匀得半成品液；将半成品液用0.22μm滤膜进行无菌过滤，检测内毒素合格后灌装。
3)冻干工艺：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间30min达到预设温度，维持1h，再降温至-40℃，设定时间5min达到预设温度，维持2h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-25℃，设定时间50min达到预设温度，维持55h，同时维持真空度0.1mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至25℃，设定时间100min达到预设温度，维持10h进行解析干燥，同时维持真空度0.2mBar，冻干结束。
验证实施例
1.差示量热扫描(DSC)试验
将实施例1-10和对比实施例1-3的重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体的半成品溶液通过逐渐升温测定重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的熔化温度Tm值，结果见表1。
表1.重组人重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体的Tm值结果
| 样品 | T<sub>m onset</sub>/℃ | T<sub>m1</sub>/℃ | T<sub>m2</sub>/℃ |
| 实施例1 | 41.94 | 64.57 | 79.43 |
| 实施例2 | 42.24 | 65.64 | 80.57 |
| 实施例3 | 43.91 | 67.12 | 81.95 |
| 实施例4 | 42.67 | 66.32 | 79.86 |
| 实施例5 | 38.24 | 61.75 | 74.35 |
| 实施例6 | 38.79 | 62.02 | 75.17 |
| 实施例7 | 39.31 | 62.39 | 76.06 |
| 实施例8 | 39.82 | 62.83 | 76.72 |
| 实施例9 | 37.05 | 60.61 | 72.09 |
| 实施例10 | 37.27 | 61.92 | 73.06 |
| 对比实施例1 | 35.06 | 58.57 | 65.43 |
| 对比实施例2 | 34.18 | 57.91 | 66.78 |
| 对比实施例3 | 33.85 | 56.16 | 64.11 |
Tm值表示蛋白热转变中点温度，对于多结构域蛋白可以有多个Tm值，它是蛋白质热稳定性的重要指标，上移代表了稳定性的增强，可以用来评估寡聚体和聚集体的形成趋势。Tm onset是去折叠起始的温度。对比实施例1～3的处方，如表1结果显示，其Tm onset33.85℃，而本发明Tm onset最高可达到43.91℃，提高了近10℃。
2.稳定性试验
分别按照实施例1-10及对比实施例1-3制备样品三批，每批各取60瓶，采用加速稳定性试验和长期试验考察贮存稳定性。
加速试验在25℃±2℃的条件下进行，时间为12个月。所用设备能控制温度±2℃，并对实际温度进行监测。在试验期间第0个月、3个月、6个月、12个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。长期试验在2～8℃的条件下进行，分别于0个月、3个月、6个月、12个月、24个月末按稳定性重点考察项目进行检测(其中纯度检查按照通则0514分子排组色谱法和通则0542毛细管电泳法测定,活性按照基于生物发光的报告基因法确定)，结果显示与0月对比均无显著性变化，且相对于对比实施例具有更稳定的特征，结果见表2、表3。
表2. 2～8℃长期稳定性实验结果
表3.加速稳定性实验结果
表2和表3的稳定性数据结果显示，实施例1-10的冻干制剂为白色疏松体，复溶后澄清透明，略带微乳光；水分含量小于1.07％；在2-8℃条件下保存6个月，SEC-HPLC检测的单体纯度基本不变，保存24个月单体纯度≧96.78％；25℃条件下保存12个月单体纯度仍能达到≧93.06％的效果。对比实施例1～3在2-8℃条件下保存24个月后，单体含纯度分别为83.35％、80.13％和76.48％，25℃条件下保存12个月单体纯度分别为81.32％、77.52％和73.38％，其稳定性显著低于本发明，且水分含量也明显升高。
Claims (9)
1.一种注射用重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体的冻干粉制剂，包括重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体、赋形剂、稳定剂、增溶剂、缓冲剂。
2.如权利要求1所述的冻干粉制剂，其特征在于，所述赋形剂选自海藻糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖中的一种。
3.如权利要求2所述的冻干粉制剂，其特征在于，所述赋形剂选自海藻糖、蔗糖中的一种或两种。
4.如权利要求1所述的冻干粉制剂，其特征在于，所述稳定剂为脯氨酸和谷氨酸的组合物。
5.如权利要求1所述的冻干粉制剂，其特征在于，所述增溶剂选自吐温80、吐温20中的一种。
6.如权利要求1-5任一项所述的冻干粉制剂，其特征在于，包含以下组分：
7.如权利要求6所述的冻干粉制剂，其特征在于，包含以下组分：
8.一种权利要求1所述的冻干粉制剂的制备方法，包括以下步骤：
a.预冻：冻干样品于-2～5℃温度下，预冻0.5～1h，之后将预冻温度降至-40～-45℃维持2～5h进行冷冻；
b.升华干燥：抽真空0.1mBar，升温至-20～-35℃，维持40～55h；
c.解析干燥：升温至20～30℃，维持8～10h进行解析干燥，冻干结束。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.预冻：先将装有重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体溶液的西林瓶置于冻干机隔板上，设定温度5℃预冻，设定时间10～30min达到预设温度，维持0.5～1h，再降温至-40℃，设定时间5～10min达到预设温度，维持2～5h进行冷冻；
b.升华干燥：将隔板体系设定温度升温至-20-25℃，设定时间40～60min达到预设温度，维持40～55h，同时维持真空度0.04-0.2mBar，完成升华干燥；
c.解析干燥：将隔板体系温度升温至20～30℃，设定时间80～120min达到预设温度，维持8～10h进行干燥，同时维持真空度0.1～0.3mBar，冻干结束。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202111176298.8A CN115944724A (zh) | 2021-10-09 | 2021-10-09 | 一种注射用重组人源化抗cd19/cd3双特异性抗体的冻干粉制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111176298.8A CN115944724A (zh) | 2021-10-09 | 2021-10-09 | 一种注射用重组人源化抗cd19/cd3双特异性抗体的冻干粉制剂 |
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