CN115942938A - 用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物,所述药物包含作为活性成分的具有P2X4受体拮抗作用的化合物或该化合物的可药用盐。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗肠易激综合征和炎性肠病的药物。
背景技术
肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是典型的功能性胃肠道病症并且是慢性病症,其核心症状伴有腹痛、腹部不适以及与其有关的排便改变,例如腹泻和便秘。心理因素或压力可加剧肠易激综合征的症状。根据ROME III诊断标准,建议将该症状分为腹泻型、便秘型、作为腹泻型和便秘型二者的特征的组合的混合型和不满足任何这三种类型的未分类型,并且IBS根据粪便的形式(整个粪便的25%或更多)细分为这些类型。
作为用于肠易激综合征的药物治疗,例如,三环类抗抑郁药对腹泻型有效,然而可引起副作用,例如嗜睡、便秘或口干。5-HT3拮抗剂在国外已被用作便秘主导型肠易激综合征的药物。此外,具有5-HT4受体刺激作用或者5-HT4受体刺激和5-HT3受体刺激作用的药物在国外对腹痛和便秘有效。然而,由于副作用,5-HT药物被限制使用。因此,迄今为止,肠易激综合征的药物治疗极为有限(非专利文献1)。
炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是多因素免疫病症,其可导致肠道的慢性、复发性炎症。炎性肠病大致分为克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC),以及称为狭义定义的炎性肠病例如小肠的单纯性溃疡和非特异性多发性溃疡等(非专利文献2)。
克罗恩病和溃疡性结肠炎在临床上共有腹泻、血便、腹痛等的共同症状,然而,炎性肠病的病因目前尚不清楚。
然而,认为在特定环境因素诱导可能受到遗传影响的宿主的情况下,免疫系统的破坏和/或与微生物的不平衡相互作用与慢性肠炎的发作有关。迄今为止,认为Th1细胞在与肠中的慢性炎症,特别是克罗恩病相关的病因学中发挥重要作用,并且认为Th2细胞在溃疡性结肠炎中发挥重要作用。
此外,Th17细胞的活化和Th17/调节性T(Treg)细胞之间的失衡近来被认为是肠的炎症发生的重要要素(非专利文献3)。
炎性肠病发病率增加的原因的实例可以提及常规药物(皮质类固醇、免疫抑制剂和水杨酸盐)的有效性和/或安全性不足。其他治疗选择的实例可以提及使用生物技术药物的治疗。然而,即使该治疗表现出一定程度的有效性,该治疗也伴随着严重的副作用。
因此,目前正在努力寻找新型药物,从中获得正向的益处/风险谱,而不是满足于IBD的药物治疗(非专利文献4)。
在这样的情况下,多年来,ATP在免疫/炎性应答的产生中发挥重要作用的许多证据已被报道。从这些报告中,已经显示P2X4受体参与介导这样的ATP调节的激活。具体地,P2X4受体维持促炎应答,其维持促炎细胞因子例如IL-1β和IL-18的释放。此外,有若干证据表明P2X4涉及多种免疫/炎性病理症状,例如缺血后炎症、类风湿性关节炎、呼吸道炎症性哮喘、神经系统变性疾病和代谢综合征(非专利文献5至7)。
如上所述,非专利文献1至7中的常规的药物或治疗也可以用作用于治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物,然而,已知其效果较弱,或该药物可引起有一定的副作用,并因此该药物作为用于治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物并不有效。
专利文献1公开了P2X4受体拮抗剂。
然而,专利文献1的实例中描述的化合物是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,例如帕罗西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)等,并且具有的结构完全不同于本申请的化合物,其是苯并二氮类衍生物化合物。此外,仅显示了使用进行神经损伤(L5脊神经损伤模型)的神经性疼痛病理学模型的实验的结果,并且未确定P2X4受体拮抗剂是否在肠易激综合征或炎性肠病中具有治疗效果。
另外,专利文献2也公开了表现出P2X4受体拮抗作用的化合物,但如在专利文献1中,仅显示了通过神经性疼痛模型来表现的效果,并且尚不清楚该化合物是否在肠易激综合征或炎性肠病中具有治疗效果。
另外,本申请人也提出了如专利文献3至9中的与P2X4受体拮抗剂相关的专利申请,但P2X4受体拮抗剂是否在肠易激综合征或炎性肠病中具有治疗效果在所有申请中尚不清楚。
引文列表
专利文献
专利文献1:WO2008/020651A
专利文献2:WO2010/093061A
专利文献3:WO2008/023847A
专利文献4:WO2012/008478A
专利文献5:WO2012/014910A
专利文献6:WO2012/017876A
专利文献7:WO2013/105608A
专利文献8:WO2015/005468A
专利文献9:WO2015/005467A
非专利文献
非专利文献1:日本胃肠病学会功能性消化不良临床实践指南2014_肠易激综合征(IBS)
非专利文献2:The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine98(1),5-11,2009-01-10
非专利文献3:Kim DH and Cheon JH(2017)Pathogenesis of InflammatoryBowel Disease and Recent Advances in Biologic Therapies.Immune network 17:25-40。
非专利文献4:Katz S(2007)“Mind the Gap”:an unmet need for new therapyin IBD.Journal of clinical gastroenterology 41:799-809。
非专利文献5:Kawano A,Tsukimoto M,Mori D,Noguchi T,Harada H,TakenouchiT,Kitani H and Kojima S(2012)Regulation of P2X7-dependent inflammatoryfunctions by P2X4 receptor in mouse macrophages.Biochemical and biophysicalresearch communications 420:102-107。
非专利文献6:Sakaki H,Fujiwaki T,Tsukimoto M,Kawano A,Harada H andKojima S(2013)P2X4 receptor regulates P2X7 receptor-dependent IL-1beta andIL-18 release in mouse bone marrow-derived dendritic cells.Biochemical andbiophysical research communications 432:406-411。
非专利文献7:Suurvali J,Boudinot P,Kanellopoulos J and Ruutel BoudinotS(2017)P2X4:A fast and sensitive purinergic receptor.Biomedical journal 40:245-256。
非专利文献8:Antonioli L,et al.Inhibition of Adenosine DeaminaseAttenuates Inflammation in Experimental Colitis.J Pharmacol Exp Ther.2007;322(2):435-42
非专利文献9:Antonioli L,et al.The Blockade of Adenosine DeaminaseAmeliorates Chronic Experimental Colitis through the Recruitment of AdenosineA2A and A3 Receptors.J Pharmacol Exp Ther.2010;335(2):434-42
非专利文献10:Pellegrini C,et al.Front Pharmacol.2018;9:1405
非专利文献11:JOHN L.Wallace and CATHERINE M.Keenan.An orally activeinhibitor of leukotriene synthesis accelerates healing in a rat model ofcolitis.The American journal of physiology 1990;258(4Pt 1):G527-34。
非专利文献12:Fornai M et al.Differential Role of Cyclooxygenase 1 and2 Isoforms in the Modulation of Colonic Neuromuscular Function inExperimental Inflammation.J Pharmacol Exp Ther.2006;317(3):938-45。
发明概述
技术问题
本发明的一个目标是提供用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物。
问题的解决方案
为了解决上述问题,本发明人进行了深入研究,并且作为结果,本发明人发现具有P2X4受体拮抗作用的通式(A)至(BII)表示的化合物可用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病,从而完成本发明。
即,本发明提供了用于预防和/或治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物,该药物包含作为活性成分的具有P2X4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐。
可使用例如由以下通式(A)至(BII)表示的化合物作为具有P2X4受体拮抗作用的化合物。更优选地,可使用由以下通式(BI)或(BII)表示的化合物作为具有P2X4受体拮抗作用的化合物。
本发明的药物可用于例如在预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病中应用,特别是用于预防或治疗炎性肠病中的克罗恩病或者预防或治疗炎性肠病中的溃疡性结肠炎。此外,本发明的药物可用于例如炎性肠病的缓解诱导治疗或缓解维持治疗。此外,本发明的药物可用于例如克罗恩病或溃疡性结肠炎中的缓解诱导治疗或缓解维持治疗。
此外,本发明的药物可用于例如抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏连或溃疡。此外,本发明的药物可用于例如抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的透壁炎症区。
此外,本发明的药物可用于例如抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的组织学损伤。此外,本发明的药物可用于例如抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜坏死。此外,本发明的药物可用于例如抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的细胞浸润。此外,本发明的药物可用于例如保护或维持肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜。
从另一个观点来看,本发明提供了:具有P2X4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐用于制备药物的用途;以及预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的方法,特别是预防或治疗炎性肠病中的克罗恩病的方法,预防或治疗炎性肠病中的溃疡性结肠炎、炎性肠病的缓解诱导治疗或缓解维持治疗、克罗恩病或溃疡性结肠炎中的缓解诱导治疗或缓解维持治疗的方法,用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏连或溃疡的预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的方法,用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的透壁炎症区的预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的方法,用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的组织学损伤的预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的方法,用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜坏死的预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的方法,用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的细胞浸润的预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的方法,或者用于保护或维持肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜的预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的方法,所述方法包括以有效预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的剂量向哺乳动物(包括人)施用具有P2X4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐的步骤。
发明的有益效果
本发明的药物被用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物,特别是用作预防或治疗炎性肠病中的克罗恩病的药物或用作用于预防或治疗炎性肠病中的溃疡性结肠炎的药物,此外,还用作用于炎性肠病的缓解诱导治疗或缓解维持治疗的药物,或者用作用于克罗恩病或溃疡性结肠炎中的缓解诱导治疗或缓解维持治疗的药物,此外,该药物用作例如用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏连或溃疡的药物,或者用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的透壁炎症区的药物,并且此外,该药物还用作例如用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的组织学损伤的药物,用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜坏死的药物,用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的细胞浸润的药物,或者用作用于保护或维持肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜的药物,其中的每一种均被预测为非常有效。
附图说明
图1是显示(A)体重和(B)胰腺重量的增加或减少在对照大鼠与DNBS诱导的结肠炎模型中的比较以及其在模型中且向对照大鼠经口施用化合物A的情况下与在模型中且向模型经口施用化合物A或地塞米松的情况下的进一步比较的图。
图2是结肠组织的宏观损伤在对照大鼠与DNBS诱导的结肠炎模型中的比较以及其在模型中且向对照大鼠经口施用化合物A的情况下与在模型中且向模型经口施用化合物A或地塞米松的情况下的进一步比较的图。
图3是显示结肠组织的微观损伤(组织学损伤)在对照大鼠与DNBS诱导的结肠炎模型中的比较以及其在模型中且向对照大鼠经口施用化合物A的情况下与在模型中且向模型经口施用化合物A或地塞米松的情况下的进一步比较的图。
图4是显示与促炎细胞因子(A)TNF和(B)白介素-1β的关联性在对照大鼠的结肠组织与经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的比较以及其在模型中且向对照大鼠经口施用化合物A的情况下与在模型中且向模型经口施用化合物A或地塞米松的情况下的进一步比较的图。
图5是显示闭合蛋白表达效果在对照大鼠的结肠组织与经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的比较以及其在模型中且向模型经口施用化合物A的情况下的进一步比较的图。
图6是显示(A)胱天蛋白酶原-1表达效果与(B)胱天蛋白酶-1表达效果在对照大鼠的结肠组织与经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的比较以及其在模型中且向模型经口施用化合物A的情况下的进一步比较的图。
图7是显示(A)体重和(B)胰腺重量的增加或减少在对照大鼠与DNBS诱导的结肠炎模型中的比较以及其在模型中且向对照大鼠经口施用化合物B的情况下与在模型中且向模型经口施用化合物B或地塞米松的情况下的进一步比较的图。
图8是显示结肠组织的宏观损伤在对照大鼠与DNBS诱导的结肠炎模型中的比较以及其在模型中且向对照大鼠经口施用化合物B的情况下与在模型中且向模型经口施用化合物B或地塞米松的情况下的进一步比较的图。
图9是显示通过结肠试样的组织学检查的在对照大鼠、DNBS诱导的结肠炎模型和经口施用化合物B或地塞米松的模型中的结肠组织的微观损伤(组织学损伤)的进一步比较的图。
图10是显示结肠组织的微观损伤(组织学损伤)在对照大鼠与DNBS诱导的结肠炎模型中的比较以及其在模型中且向对照大鼠经口施用化合物B的情况下与在模型中且向模型经口施用化合物B或地塞米松的情况下的进一步比较的图。
图11是显示与促炎细胞因子(A)TNF和(B)白介素-1β的关联性在对照大鼠的结肠组织与经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的比较以及其在模型中且向对照大鼠经口施用化合物B的情况下与在模型中且向模型经口施用化合物B或地塞米松的情况下的进一步比较的图。
图12是显示闭合蛋白的表达效果在对照大鼠的结肠组织与经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的比较以及其在模型中且向模型经口施用化合物B的情况下的进一步比较的图。
图13是显示(A)胱天蛋白酶原-1表达效果和(B)胱天蛋白酶-1表达效果在对照大鼠的结肠组织与经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的比较以及其在模型中且向模型经口施用化合物B的情况下的进一步比较的图。
在此,图1至图8和图10至图13中的符号“*”表示与对照大鼠的比较结果存在显著性差异(P<0.05),以及符号“a”表示与DNBS诱导的结肠炎模型的比较结果存在显著性差异(P<0.05)。
实施方案的描述
本发明的药物可以用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物,并且也可用作用于以下用途的药物。
本发明的药物可以用作用于预防或治疗炎性肠病中的克罗恩病或溃疡性结肠炎的药物。
本发明的药物可以用作用于炎性肠病的缓解诱导治疗或缓解维持治疗的药物。
本发明的药物可以用作用于克罗恩病或溃疡性结肠炎的缓解诱导治疗或缓解维持治疗的药物。
本发明的药物可以用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏连或溃疡的药物。
本发明的药物可以用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的透壁炎症区的药物。
本发明的药物可以用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的组织学损伤的药物。
本发明的药物可以用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜坏死的药物。
本发明的药物可以用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的细胞浸润的药物。
本发明的药物可以用作用于保护或维持肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜的药物。
作为另一方面,本发明的药物可以用作用于以下用途的药物。
本发明的药物可以用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病(其伴有肠组织中的黏连或溃疡)的药物。
本发明的药物可以用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病(其伴有肠组织中的透壁炎症区的发展)的药物。
本发明的药物可以用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病(其伴有肠组织中的组织学损伤)的药物。
本发明的药物可以用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病(其伴有肠组织中的黏膜的坏死或损伤)的药物。
本发明的药物可以用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病(其伴有肠组织中的细胞浸润)的药物。
本发明的药物可以用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病(其伴有促炎细胞因子增加)的药物。
本发明的药物可以用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病(其伴有白介素-1β增加)的药物。
本发明的药物可以用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病(其伴有结肠损伤和促炎细胞因子增加)的药物。
本发明的药物可以用作用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病(其伴有结肠损伤和白介素-1β增加)的药物。
在本说明书中,术语“预防”是这样的概念,其包括在“患病的”或“异常的”症状、状态或疾病爆发之前预防其发作,以及用于其的作用或方法。
在本说明书中,术语“治疗”是这样的概念,其包括消除、完全治愈、治愈或缓解“患病的”或“异常的”的症状、状态或疾病以及用于其的行为或方法,抑制“患病的”或“异常的”症状、状态或疾病的恶化以及用于其的行为或方法,以及改善。在此,术语“改善”是包括以下的方法的概念:使“患病的”或“异常的”症状、状态或疾病接近“健康的”或“正常的”状态或者用于其的行为或方法,以及使“患病的”或“异常的”症状、状态或疾病处于“健康的”或“正常的”状态或者用于其的行为或方法。因此,在一个实施方案中,术语“改善”包括根据“改善”作为“患病的”或“异常的”症状或状态的指标的数值变小或变大以接近正常值或成为正常值的概念。此外,术语“抑制”是包括中止或减缓症状、状态或疾病的恶化或进展并因此改善该症状、状态或疾病或者用于其的行为或方法的概念。在此,术语“改善”具有上述含义。表述“症状、状态或疾病的恶化或进展”包括“患病的”或“异常的”症状、状态或疾病的恶化或进展以及从“健康的”或“正常的”状态到“患病的”或“异常的”的症状、状态或疾病的恶化或进展。在一个实施方案中,术语“抑制”是中止或减缓症状、状态或疾病的恶化或进展或者用于其的行为或方法。在另一个实施方案中,术语“抑制”意指中止或减缓症状、状态或疾病的恶化或进展。
在一个实施方案中,术语“治疗”是消除、完全治愈、治愈或缓解“患病的”或“异常的”症状、状态或疾病及用于其的行为或方法。在另一个实施方案中,术语“治疗”是消除、完全治愈、治愈或者缓解“患病的”或“异常的”症状、状态或疾病。在本说明书中,术语“缓解诱导治疗”意指在症状、状态或疾病的发作或恶化期间、特别是在恶化的急性期期间为缓解“患病的”或“异常的”症状、状态或疾病而进行的治疗方法。此外,术语“缓解维持治疗”意指为维持症状、状态或疾病的缓解状态或者为预防症状、状态或疾病的复发而进行的治疗方法。在一个实施方案中,“缓解诱导治疗”是为缓解肠易激综合征或炎性肠病或者伴随肠易激综合征或炎性肠病的症状而进行的治疗方法,以及术语“缓解维持治疗”意指为维持肠易激综合征或炎性肠病的缓解状态或者伴随肠易激综合征或炎性肠病的症状的缓解状态而进行的治疗方法,或者为预防肠易激综合征或炎性肠病的复发或者伴随肠易激综合征或炎性肠病的症状的复发而进行的治疗方法。
在本说明书中,表述“对黏膜的保护”意指维持或保护正常黏膜的组织或功能,或者抑制黏膜的组织或功能的损伤或衰竭。在此,术语“抑制”具有上述含义。表述“对黏膜的维持”意指保护正常黏膜的组织或功能,或者抑制黏膜的组织或功能的恶化。在此,术语“抑制”具有上述含义。
在本说明书中,症状、状态或疾病、用作这些的指标的数值或者黏膜组织的状态或功能可通过施用本发明提供的药物前后的比较或者通过施用不包含本发明提供的药物的安慰剂或对照的组与施用本发明提供的药物的组之间的比较来评价。
在本说明书中,术语“抑制”可以用作意指停止或减缓活体中供给量增加的术语。
在本说明书中,“维持大肠组织的健康”意指维持或保护正常的大肠组织或其功能,或者抑制大肠组织或其功能的损伤或衰竭。在此,术语“抑制”具有上述含义。术语“有助于”是指表现出使特定状态或功能变为期望的状态或功能的能力。表述“有助于维持大肠组织的健康”意指,在一个实施方案中,由于大肠组织的一些损伤,例如,表现出使受损的状态及其功能转变为大肠组织及其功能的正常状态的能力。
可使用由以下通式(A)至(BII)表示的化合物或其可药用盐作为本发明的药物的活性成分。
在下表中使用的符号等如下。Me:甲基基团,Et:乙基基团,Pr:正丙基基团,iPr:异丙基基团,tBu:叔丁基基团,Ac:乙酰基基团,Ph:苯基基团。
在下表等中,取代基可与表示取代基的取代位置的位置编号一起被标记。此外,为了区分化学式中彼此显示相同的位置的位置编号,为方便起见,可以用撇号“’”表示一个位置编号,但是,只要可以指明化合物名称的确定的结构,就可不使用撇号来表示位置编号。
(A-1)由下述通式A表示的化合物(A)或其可药用盐:
(在所述式中,R1A代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团或具有1至3个碳原子并被苯基基团取代的烷基基团;
R2A和R3A可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、具有2至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的酰基氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基磺酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)、氨基甲酰基基团、具有1至8个碳原子的烷基硫基基团、具有1至8个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至8个碳原子的烷基磺酰基基团、或氨磺酰基基团;
R4A和R5A可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团或具有1至3个碳原子并被苯基基团取代的烷基基团;并且
WA代表五元或六元杂环,所述五元或六元杂环包含作为所述环的成员的1至4个氮原子,可以具有取代基)。
在通式(A)中,由R1A、R2A、R3A、R4A和R5A代表的具有1至8个碳原子的烷基基团的实例可包括甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、戊基基团、己基基团等。
由R1A代表的具有2至8个碳原子的烯基基团的实例可包括烯丙基基团等。
由R1A、R2A、R3A、R4A和R5A或R11A、R12A、R13A、R14A和R15A代表的具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团的实例可包括被1至3个卤素原子例如氟原子、氯原子和溴原子取代的甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、叔丁基基团等,并且其优选的实例可包括三氟甲基基团、氯甲基基团、2-氯乙基基团、2-溴乙基基团、2-氟乙基基团等。
由R1A、R4A和R5A代表的具有1至3个碳原子并被苯基基团取代的烷基基团的实例可包括苄基基团等。
由R2A和R3A代表的具有1至8个碳原子的烷氧基基团的实例可包括甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、异丙氧基基团、丁氧基基团、异丁氧基基团、叔丁氧基基团、戊氧基基团、己氧基基团等。
由R2A和R3A代表的具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团的实例可包括被1至3个卤素原子例如氟原子、氯原子和溴原子取代的甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、叔丁基基团等,并且其优选的实例可包括三氟甲氧基基团、2-氯乙氧基基团、2-溴乙氧基基团、2-氟乙氧基基团等。
由R2A和R3A代表的卤素原子的实例可包括氟原子、氯原子、溴原子等。
由R2A和R3A代表的具有1至8个碳原子的烷基氨基基团的实例可包括甲基氨基基团、乙基氨基基团等。
由R2A和R3A代表的具有1至8个碳原子的二烷基氨基基团的实例可包括二甲基氨基基团、二乙基氨基基团等。
由R2A和R3A代表的具有2至8个碳原子的酰基氨基基团的实例可包括乙酰基氨基基团。
由R2A和R3A代表的具有2至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的酰基氨基基团的实例可包括三氟甲基羰基氨基基团。
由R2A和R3A代表的具有1至8个碳原子的烷基磺酰基氨基基团的实例可包括甲基磺酰基氨基基团。
由R2A和R3A代表的具有2至8个碳原子的酰基基团的实例可包括乙酰基基团。
由R2A和R3A代表的烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)的实例可包括甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团等。
由R2A和R3A代表的具有1至8个碳原子的烷基硫基基团的实例可包括甲硫基基团。
由R2A和R3A代表的具有1至8个碳原子的烷基亚磺酰基基团的实例可包括甲基亚磺酰基基团。
由R2A和R3A代表的具有1至8个碳原子的烷基磺酰基基团的实例可包括甲基磺酰基基团。
由WA代表的包含1至4个氮原子作为环的成员的五元或六元杂环(其可以具有取代基)的实例可以包括四唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-二唑、吡唑、咪唑、唑、异唑、吡咯、噻唑、吡啶和吡咯烷。
包含在由WA代表的包含1至4个氮原子作为环的成员的五元或六元杂环(其可以具有取代基)中的取代基的实例可以包括具有1至8个碳原子的烷基基团(例如甲基基团和乙基基团)、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团(例如三氟甲基基团)、卤素原子(例如氟原子)、氰基基团、氧代基团、硫代基团等。
通式(A)中的R2A和R3A可以在被R2A和R3A取代的苯环中具有1至3个相同或不同的取代基。
作为由通式(A)表示的化合物,以下化合物是优选的。
(A-2)根据(A-1)所述的化合物,其中WA代表四唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-二唑、吡唑或咪唑,其可以具有选自以下的取代基:具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子、氰基基团、氧代基团和硫代基团。
(A-3)根据(A-1)或(A-2)所述的化合物,其中WA代表四唑、1,2,4-三唑或1,2,3-三唑,其可以具有选自以下的取代基:具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和氰基基团。
(A-5)根据(A-1)至(A-4)中任一项所述的化合物,其中,WA代表四唑。
(A-6)根据(A-1)至(A-5)中任一项所述的化合物,其中,R1A代表氢原子或具有1至8个碳原子的烷基基团。
(A-7)根据(A-1)至(A-6)中任一项所述的化合物,其中,R1A代表氢原子。
(A-8)根据(A-1)至(A-7)中任一项所述的化合物,其中,R4A代表氢原子,并且R5A代表氢原子或具有1至8个碳原子的烷基基团。
(A-9)根据(A-1)至(A-8)中任一项所述的化合物,其中,R4A和R5A二者均代表氢原子。
(A-10)根据(A-1)至(A-9)中任一项所述的化合物,其中,R2A代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、或烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)。
(A-11)根据(A-1)至(A-10)中任一项所述的化合物,其中,R2A代表氢原子。
(A-12)根据(A-1)至(A-11)中任一项所述的化合物,其中R3A代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、或烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)。
(A-13)根据(A-1)至(A-12)中任一项所述的化合物,其中,R3A代表氢原子。
在通式(A)中的R2A和R3A代表氨基基团等的情况下,由通式(A)表示的化合物的可药用盐的实例可包括盐酸盐等。此外,在通式(A)中的R2A和R3A代表羧基基团的情况下,由通式(A)表示的化合物的可药用盐的实例可包括碱金属盐,例如钠盐、钾盐和锂盐。
由通式(A)表示的化合物中包含的典型化合物如下。
<典型化合物A-100>
(所述式中的R1A、R4A、R5A和WA以及WA的取代基位置示于表1至3中)
在表1至3中,WA的取代位置指示苯环上的取代位置。即,表中的位置2、3和4分别对应于典型化合物A-100的式中的位置2’、3’和4’。
[表1]
<![CDATA[R<sup>1A</sup>]]> | <![CDATA[W<sup>A</sup>的取代位置]]> | <![CDATA[W<sup>A</sup>]]> | <![CDATA[R<sup>4A</sup>/R<sup>5A</sup>]]> |
H | 2- | 1H-四唑-5-基 | H/H |
H | 3- | 1H-四唑-5-基 | H/H |
H | 3- | (1-甲基-1H-四唑)-5-基 | H/H |
H | 4- | 1H-四唑-5-基 | H/H |
Me | 3- | 1H-四唑-5-基 | H/H |
Me | 3- | 1H-四唑-5-基 | Me/H |
Bn | 3- | 1H-四唑-5-基 | H/H |
H | 3- | 1H-四唑-1-基 | H/H |
H | 3- | 1H-四唑-1-基 | Me/Me |
H | 3- | (1,2,3-三唑)-5-基 | H/H |
H | 3- | (1,2,4-三唑)-3-基 | H/H |
H | 4- | (1,2,4-三唑)-3-基 | H/H |
[表2]
[表3]
<典型化合物A-200>
(所述式中的R1A、R2A、R4A、R5A和WA以及WA的取代位置示于表4和5中)
在表4和5中,WA的取代位置指示苯环上的取代位置。即,表中的位置2、3和4分别对应于典型化合物A-200的式中的位置2’、3’和4’。
[表4]
[表5]
<典型化合物A-300>
(所述式中的R1A、R2A、R3A、R4A、R5A和WA以及WA的取代位置示于表6和7中)
在表6和7中,WA的取代位置指示苯环上的取代位置。即,表中的位置3和4分别对应于典型化合物A-300的式中的位置3’和4’。
[表6]
[表7]
(B-1)由下述通式(BI)表示的化合物或其可药用盐:
(在所述式中,R1B和R2B可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有3至8个碳原子的环烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)、可被取代的苯基基团、可被取代的吡啶基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),或者
R1B和R2B可以与它们所结合的苯环结合在一起形成稠环,所述稠环选自萘环、喹啉环、异喹啉环、四氢萘环、茚满环、四氢喹啉环和四氢异喹啉环,并且由R1B和R2B彼此结合构成的环与R1B和R2B所结合的碳原子一起可被1至4个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自具有1至8个碳原子的烷基基团、具有3至8个碳原子的环烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)和芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
R3B和R4B可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
R5B代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
R6B和R7B可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团或氨基基团,
XB代表C、CH或N,
YB代表N、NH或C(=O),
前提是当XB为N时,YB不为N或NH,并且
当XB为C或CH时,YB不为C(=O),
由实线和虚线组成的双线代表单键或双键,
ZB代表氧原子或硫原子,
AB代表原子键或代表苯环、吡啶环、噻吩环、嘧啶环、萘环、喹啉环或吲哚环,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)、苯基基团和吡啶基基团,
BB代表N(R8B)C(=O)、NHCONH、CON(R9B)、NHC(=S)NH、N(R10B)SO2、SO2N(R11B)或OSO2,其中
R8B、R9B、R10B和R11B代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1个至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
DB代表原子键或代表具有1至6个碳原子的亚烷基链,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,并且还可以具有双键,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、和芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
EB代表O、S、NR12B或原子键,其中
R12B代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
GB代表哌嗪、哌啶、吗啉、环己烷、苯、萘、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、噻吩、咪唑、噻唑、唑、吲哚、苯并呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶,其可具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、亚甲基二氧基基团、羧基基团、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至6个碳原子的烷基硫基基团、具有1至6个碳原子的烷基磺酰基基团、芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)、可被取代的苯基基团、可被取代的吡啶基基团、可被取代的咪唑基基团、可被取代的唑基基团和可被取代的噻唑基基团,并且
mB代表0至5的整数,
前提是当R1B和R2B不结合在一起形成环时,不包含这些化合物,其中XB为C,YB为N,由实线和虚线组成的双线为双键,ZB为氧原子,AB为苯环,mB为0,BB为C(=O)NH,EB为原子键,并且GB为苯基基团)。
(B-2)由下述通式(BII)表示的化合物或其可药用盐:
(在所述式中
代表萘环、喹啉环、异喹啉环、四氢萘环、茚满环、四氢喹啉环或四氢异喹啉环,并且
这些环可被1至4个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)和芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
R3Ba和R4Ba可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子),或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
R5Ba代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
R6Ba和R7Ba可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团或氨基基团,
代表苯环、吡啶环、噻吩环、嘧啶环、萘环、喹啉环或吲哚环,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)、苯基基团和吡啶基基团,
BBa代表N(R8Ba)C(=O)、NHCONH、CON(R9Ba)、NHC(=S)NH、N(R10Ba)SO2、SO2N(R11Ba)或OSO2,其中
R8Ba、R9Ba、R10Ba和R11Ba代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
EBa代表O、S、NR12Ba或原子键,其中
R12Ba代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
GBa代表哌嗪、哌啶、吗啉、环己烷、苯、萘、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、噻吩、咪唑、噻唑、唑、吲哚、苯并呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、亚甲基二氧基基团、羧基基团、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至6个碳原子的烷基硫基基团、具有1至6个碳原子的烷基磺酰基基团、芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)、可被取代的苯基基团、可被取代的吡啶基基团、可被取代的咪唑基基团、可被取代的唑基基团和可被取代的噻唑基基团,并且
nB代表0至5的整数)。
接下来,描述本说明书的通式(BI)和(BII)中的取代基。
具有1至8个碳原子的烷基基团的实例可包括甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、戊基基团、己基基团等。
具有3至8个碳原子的环烷基基团的实例可包括环丙基基团、环己基基团等。
具有2至8个碳原子的烯基基团的实例可包括烯丙基基团等。
具有1至8个碳原子的烷氧基基团的实例可包括甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、异丙氧基基团、丁氧基基团、异丁氧基基团、叔丁氧基基团、戊氧基基团、己氧基基团等。
具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团的实例可包括被1至3个卤素原子如氟原子、氯原子和溴原子取代的甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、叔丁基基团等,以及其优选实例可包括三氟甲基基团、氯甲基基团、2-氯乙基基团、2-溴乙基基团、2-氟乙基基团等。
具有1至8个碳原子的被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团的实例可包括被1至3个卤素原子例如氟原子、氯原子、溴原子取代的甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、异丙氧基基团、丁氧基基团、叔丁氧基基团等,以及其优选实例可包括三氟甲氧基基团、氯甲氧基基团、2-氯乙氧基基团、2-溴乙氧基基团、2-氟乙氧基基团等。
卤素原子的实例可以包括氟原子、氯原子、溴原子等。
具有1至8个碳原子的烷基氨基基团的实例可以包括甲基氨基基团、乙基氨基基团等。
具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团的实例可以包括二甲基氨基基团、二乙基氨基基团等。
具有2至8个碳原子的酰基氨基基团的实例可以包括乙酰基氨基基团等。
具有2至8个碳原子的酰基基团的实例可以包括乙酰基基团等。
烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)的实例可包括甲氧基羰基基团等。
芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)的实例可包括苄基基团等。
具有1至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团的实例可包括2-羟基乙基基团等。
具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基基团的实例可包括甲烷亚磺酰基基团等。
具有1至6个碳原子的烷基硫基基团的实例可包括甲硫基基团等。
具有1至6个碳原子的烷基磺酰基基团的实例可包括甲磺酰基基团等。
可包含在可被取代的苯基基团、可被取代的吡啶基基团、可被取代的咪唑基基团、可被取代的唑基基团和可被取代的噻唑基基团中的取代基的实例可包括卤素原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团等。
作为由通式(BI)表示的化合物,以下化合物是优选的。
(B-1-1)
根据(B-1)所述的化合物,其中,R1B和R2B可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、可被取代的苯基基团、可被取代的吡啶基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)。
(B-1-2)
根据(B-1)或(B-1-1)所述的化合物,其中R1B和R2B结合在一起以与它们所结合的苯环一起形成萘环或四氢萘环,并且由R1B和R2B彼此结合、与R1B和R2B所结合的碳原子一起构成的苯环或环己烯环可被1至4个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自具有具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)和芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
(B-1-3)
根据(B-1)或(B-1-1)所述的化合物,其中R1B和R2B结合在一起以与它们所结合的苯环一起形成萘环,并且由R1B和R2B彼此结合、与R1B和R2B所结合的碳原子一起构成的苯环可被1至4个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团和氨基基团。
(B-1-4)
根据(B-1)或(B-1-1)所述的化合物,其中,R1B和R2B结合在一起以与它们所结合的苯环一起形成萘环或四氢萘环。
(B-1-5)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-4)中任一项所述的化合物,其中,R3B和R4B可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)。
(B-1-6)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-5)中任一项所述的化合物,其中,R5B代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)。
(B-1-7)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-6)中任一项所述的化合物,其中,R5B代表氢原子。
(B-1-8)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-7)中任一项所述的化合物,或者其可药用盐,其中,R6B和R7B可以是相同或不同的,并且分别代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、或具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团。
(B-1-9)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-8)中任一项所述的化合物,其中,R6B和R7B二者均代表氢原子。
(B-1-10)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-9)中任一项所述的化合物,其中,R3B、R4B、R5B、R6B及R7B为氢原子。
(B-1-11)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-10)中任一项所述的化合物,其中XB代表N,YB代表C(=O),并且由实线和虚线组成的双线代表单键。
(B-1-12)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-11)中任一项所述的化合物,其中,XB代表C,YB代表N,并且由实线和虚线组成的双线代表双键。
(B-1-13)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-12)中任一项所述的化合物,其中,ZB代表氧原子。
(B-1-14)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-13)中任一项所述的化合物,其中AB代表苯基基团或吡啶基基团,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)、苯基基团和吡啶基基团。
(B-1-15)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-14)中任一项所述的化合物,其中AB代表苯基基团,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团和氨基基团。
(B-1-16)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-15)中任一项所述的化合物,其中,AB代表苯基基团或吡啶基基团。
(B-1-17)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-16)中任一项所述的化合物,其中AB代表原子键。
(B-1-18)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-17)中任一项所述的化合物,其中,BB代表NHC(=O)、NHCONH、CONH、NHC(=S)NH、NHSO2、SO2NH或OSO2。
(B-1-19)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-18)中任一项所述的化合物,其中,BB代表NHC(=O)、NHCONH或NHSO2。
(B-1-20)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-19)中任一项所述的化合物,其中,BB代表NHC(=O)或NHSO2。
(B-1-21)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-20)中任一项所述的化合物,其中,BB代表NHC(=O)。
(B-1-22)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-21)中任一项所述的化合物,其中DB代表具有1至6个碳原子的亚烷基链,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,并且还可以具有双键,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团和具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团。
(B-1-23)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-22)中任一项所述的化合物,其中,DB代表原子键。
(B-1-24)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-23)中任一项所述的化合物,其中,DB具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团和具有2至8个碳原子的烯基基团。
(B-1-25)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-24)中任一项所述的化合物,其中DB具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至3个碳原子的烷基基团和具有2或3个碳原子的烯基基团。
(B-1-26)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-25)中任一项所述的化合物,其中,EB代表原子键。
(B-1-27)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-26)中任一项所述的化合物,其中GB代表哌嗪、哌啶、吗啉、环己烷、苯、萘、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、噻吩、咪唑、噻唑、唑、吲哚、苯并呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、亚甲基二氧基基团、羧基基团、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至6个碳原子的烷基硫基基团和具有1至6个碳原子的烷基磺酰基基团。
(B-1-28)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-27)中任一项所述的化合物,其中,GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、亚甲基二氧基基团、羧基基团、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至6个碳原子的烷基硫基基团和具有1至6个碳原子的烷基磺酰基基团。
(B-1-29)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-28)中任一项所述的化合物,其中,GB代表苯或吡啶,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、羧基基团、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至6个碳原子的烷基硫基基团和具有1至6个碳原子的烷基磺酰基基团。
(B-1-30)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-29)中任一项所述的化合物,其中,GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和羟基基团。
(B-1-31)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-30)中任一项所述的化合物,其中mB代表0。
(B-1-32)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-31)中任一项所述的化合物,其中AB代表苯环,mB代表0,BB代表NHC(=O)或NHSO2,DB代表具有1至3个碳原子的烷基基团或原子键,EB代表原子键,并且GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和羟基基团。
(B-1-33)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-32)中任一项所述的化合物,其中AB代表苯环,mB代表0,BB代表NHC(=O),DB代表原子键,EB代表原子键,并且GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和羟基基团。
(B-1-34)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-33)中任一项所述的化合物,其中,R1B和R2B结合在一起以与它们所结合的苯环一起形成萘环,R3B、R4B、R5B、R6B和R7B代表氢原子,XB代表N,YB代表C(=O),由实线和虚线组成的双线代表单键,ZB代表氧原子,AB代表苯环,mB代表0,BB代表NHC(=O)或NHSO2,DB代表具有1至3个碳原子的烷基基团或原子键,EB代表原子键,并且GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和羟基基团。
(B-1-35)
根据(B-1)和(B-1-1)至(B-1-34)中任一项所述的化合物,其中,在通式(BI)中,R1B和R2B结合在一起以与它们所结合的苯环一起形成萘环,R3B、R4B、R5B、R6B和R7B代表氢原子,XB代表N,YB代表C(=O),由实线和虚线组成的双线代表单键,ZB代表氧原子,AB代表苯环,mB代表0,BB代表NHC(=O),DB代表原子键,EB代表原子键,并且GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和羟基基团。
作为通式(BII)表示的化合物,以下化合物是优选的。
(B-2-1)
根据(B-2)所述的化合物,其中,上述部分代表萘环或四氢萘环,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)和芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)。
(B-2-2)
根据(B-2)或(B-2-1)所述的化合物,其中,上述部分代表萘环,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团和氨基基团。
(B-2-3)
根据(B-2)、(B-2-1)和(B-2-2)中任一项所述的化合物,其中,R3Ba和R4Ba可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)。
(B-2-4)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-3)中任一项所述的化合物,其中,R5Ba代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)。
(B-2-5)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-4)中任一项所述的化合物,其中,R5Ba代表氢原子。
(B-2-6)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-5)中任一项所述的化合物,其中,R6Ba和R7Ba可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团,或具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团。
(B-2-7)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-6)中任一项所述的化合物,其中,R6Ba和R7Ba二者均代表氢原子。
(B-2-8)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-7)中任一项所述的化合物,其中上述部分代表苯基基团或吡啶基基团,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)、苯基基团和吡啶基基团。
(B-2-9)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-8)中任一项所述的化合物,其中,上述部分代表苯基基团,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团和氨基基团。
(B-2-10)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-9)中任一项所述的化合物,其中,上述部分代表原子键。
(B-2-11)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-10)中任一项所述的化合物,其中,BBa代表NHC(=O)、NHCONH、CONH、NHC(=S)NH、NHSO2、SO2NH或OSO2。
(B-2-12)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-11)中任一项所述的化合物,其中,BBa代表NHC(=O)、NHCONH或NHSO2。
(B-2-13)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-12)中任一项所述的化合物,其中,EBa代表原子键。
(B-2-14)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-13)中任一项所述的化合物,其中GBa代表哌嗪、哌啶、吗啉、环己烷、苯、萘、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、噻吩、咪唑、噻唑、唑、吲哚、苯并呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、亚甲基二氧基基团、羧基基团、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至6个碳原子的烷基硫基基团和具有1至6个碳原子的烷基磺酰基基团。
(B-2-15)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-14)中任一项所述的化合物,其中GBa代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、亚甲基二氧基基团、羧基基团、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至6个碳原子的烷基硫基基团和具有1至6个碳原子的烷基磺酰基基团。
(B-2-16)
根据(B-2)和(B-2-1)至(B-2-15)中任一项所述的化合物,其中nB代表0。
在通式(BI)中,优选RB1和RB2结合在一起以与它们所结合的苯环一起形成选自萘环或四氢萘环的稠环,并且特别优选RB1和RB2结合在一起以与它们所结合的苯环一起形成萘环。
在通式(BI)中,优选RB3、RB4、RB5、RB6和RB7代表氢原子。
在通式(BI)中,优选XB代表N,YB代表C(=O),并且由实线和虚线组成的双线代表单键。
在通式(BI)中,优选ZB代表氧原子。
在通式(BI)中,优选AB代表苯环或吡啶环,并且特别优选AB代表苯环。
在通式(BI)中,优选mB代表0至4,并且特别优选mB代表0。
在通式(BI)中,优选BB代表N(R8B)C(=O)或N(R10B)SO2,并且在这种情况下,更优选R8B和R10B代表氢原子。此外,在通式(BI)中,特别优选BB代表NHC(=O)。
在通式(BI)中,优选DB代表原子键或代表亚烷基链,其具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团和具有2至8个碳原子的烯基基团,更优选DB代表原子键或代表亚烷基链,其具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至3个碳原子的烷基基团和具有2或3个碳原子的烯基基团,以及特别优选DB代表原子键。
在通式(BI)中,优选EB代表O或原子键,并且特别优选EB代表原子键。
在通式(BI)中,优选GB代表苯或吡啶,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、羧基基团、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至6个碳原子的烷基硫基基团、和具有1至6个碳原子的烷基磺酰基基团,并且特别优选GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和羟基基团。
在通式(BI)中,特别优选AB代表苯环,mB代表0,BB代表NHC(=O)或NHSO2,DB代表具有1至3个碳原子的烷基基团或原子键,EB代表原子键,并且GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和羟基基团。
在通式(BI)中,特别优选AB代表苯环,mB代表0,BB代表NHC(=O),DB代表原子键,EB代表原子键,并且GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和羟基基团。
在通式(BI)中,更优选RB1和RB2结合在一起以与它们所结合的苯环一起形成萘环,RB3、RB4、RB5、RB6和RB7代表氢原子,XB代表N,YB代表C(=O),由实线和虚线组成的双线代表单键,ZB代表氧原子,AB代表苯环,mB代表0,BB代表NHC(=O)或NHSO2,DB代表具有1至3个碳原子的烷基基团或原子键,EB代表原子键,并且GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和羟基基团。
在通式(BI)中,特别优选RB1和RB2结合在一起以与它们所结合的苯环一起形成萘环,RB3、RB4、RB5、RB6和RB7代表氢原子,XB代表N,YB代表C(=O),由实线和虚线组成的双线代表单键,ZB代表氧原子,AB代表苯环,mB代表0,BB代表NHC(=O),DB代表原子键,EB代表原子键,并且GB代表苯,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、卤素原子和羟基基团。
包含在由通式(BI)和/或(BII)表示的化合物中的典型化合物如下。
<典型化合物实例B-100>
(所述式中的BBa(取代位置)、nB、EBa和GBa示于表8至17中)
[表8]
[表9]
<![CDATA[B<sup>Ba</sup>(取代位置)]]> | <![CDATA[n<sup>B</sup>]]> | <![CDATA[E<sup>Ba</sup>]]> | <![CDATA[G<sup>Ba</sup>]]> |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2,4-Cl)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-OH)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2,3-OH)苯基 |
NHC(=O)NH(4) | 0 | 原子键 | 苯基 |
NHCO(4) | 1 | 原子键 | (2,6-Cl)苯基 |
NHCO(4) | 1 | 原子键 | (2-OMe)苯基 |
NHCO(4) | 1 | 原子键 | (2-OH)苯基 |
NHC(=S)NH(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | <![CDATA[(3-CF<sub>3</sub>)苯基]]> |
NHCO(4) | 1 | 原子键 | <![CDATA[(2-CF<sub>3</sub>)苯基<!-- 29 -->]]> |
NHC(=O)NH(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl,3-OMe)苯基 |
NHCO(4) | 2 | 原子键 | 苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | 3-吲哚 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl,3-OH)苯基 |
NHCO(4) | 1 | O | 苯基 |
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
<![CDATA[B<sup>Ba</sup>(取代位置)]]> | <![CDATA[n<sup>B</sup>]]> | <![CDATA[E<sup>Ba</sup>]]> | <![CDATA[G<sup>Ba</sup>]]> |
CONH(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (5-Br,2,3-亚甲基二氧基)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-OMe,6-Br)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-OH,6-Br)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-OMe,6-Cl)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-OH,6-Cl)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-OH,6-OMe)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | <![CDATA[(2-OMe,6-CF<sub>3</sub>)苯基]]> |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | <![CDATA[(2-OH,6-CF<sub>3</sub>)苯基]]> |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl,5-SMe)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-SMe)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (3-SMe)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-OMe,6-Et)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | <![CDATA[(3-SO<sub>2</sub>Me)苯基]]> |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-OH,6-Et)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (3-S(=O)Me)苯基 |
[表14]
[表15]
[表16]
<![CDATA[B<sup>Ba</sup>(取代位置)]]> | <![CDATA[n<sup>B</sup>]]> | <![CDATA[E<sup>Ba</sup>]]> | <![CDATA[G<sup>Ba</sup>]]> |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | <![CDATA[(2-NO<sub>2</sub>)苯基]]> |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>(4)]]> | 2 | 原子键 | 苯基 |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | (4-Cl)苯基 |
<![CDATA[NMeSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | <![CDATA[(2-CF<sub>3</sub>)苯基]]> |
<![CDATA[NMeSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | (2-Et)苯基 |
<![CDATA[NMeSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | (2,3-Me)苯基 |
<![CDATA[NMeSO<sub>2</sub>(4)]]> | 2 | 原子键 | (2-Cl)苯基 |
<![CDATA[NMeSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | <![CDATA[(2-NO<sub>2</sub>)苯基]]> |
<![CDATA[NMeSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | <![CDATA[(2-NH<sub>2</sub>)苯基]]> |
<![CDATA[NMeSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | <![CDATA[(2-NMe<sub>2</sub>)苯基]]> |
[表17]
<典型化合物实例B-200>
(所述式中的BBa(取代位置)、nB、EBa和GBa示于表18和19中)
[表18]
[表19]
<![CDATA[B<sup>Ba</sup>(取代位置)]]> | <![CDATA[n<sup>B</sup>]]> | <![CDATA[E<sup>Ba</sup>]]> | <![CDATA[G<sup>Ba</sup>]]> |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>(4)]]> | 0 | 原子键 | <![CDATA[(2-NO<sub>2</sub>)苯基]]> |
<![CDATA[NMeSO<sub>2</sub>(4)]]> | 0 | 原子键 | <![CDATA[(2-NO<sub>2</sub>)苯基]]> |
<![CDATA[SO<sub>2</sub>NH(4)]]> | 0 | 原子键 | 苯基 |
<![CDATA[OSO<sub>2</sub>(4)]]> | 0 | 原子键 | (3-Br)苯基 |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | (2-Cl)苯基 |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>(4)]]> | 0 | 原子键 | (3-Br)苯基 |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>(4)]]> | 0 | 原子键 | (3-OMe)苯基 |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | (2,3-Cl)苯基 |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | (2,6-Cl)苯基 |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | (2-I)苯基 |
<![CDATA[NMeSO<sub>2</sub>(4)]]> | 1 | 原子键 | (2-Cl)苯基 |
<典型化合物实例B-300>
(所述式中的R1B、BBa(取代位置)、nB、EBa和GBa示于表20中)
[表20]
<典型化合物实例B-400>
(所述式中的BBa(取代位置)、nB、EBa和GBa示于表21中)
[表21]
<![CDATA[B<sup>Ba</sup>(取代位置)]]> | <![CDATA[n<sup>B</sup>]]> | <![CDATA[E<sup>Ba</sup>]]> | <![CDATA[G<sup>Ba</sup>]]> |
NHCO | 0 | 原子键 | (2-Cl,3-OMe)苯基 |
NHCO | 0 | 原子键 | (2-I)苯基 |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>]]> | 1 | 原子键 | (2-Cl)苯基 |
<![CDATA[NHSO<sub>2</sub>]]> | 1 | 原子键 | (2-Cl)苯基 |
<典型化合物实例B-500>
(所述式中的BBa(取代位置)、nB、EBa和GBa示于表22中)
[表22]
<![CDATA[B<sup>Ba</sup>(取代位置)]]> | <![CDATA[n<sup>B</sup>]]> | <![CDATA[E<sup>Ba</sup>]]> | <![CDATA[G<sup>Ba</sup>]]> |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl,3-OMe)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl,3-OH)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-tBu)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl,6-OMe)苯基 |
NHCO(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl,6-OH)苯基 |
NHSO2(3) | 0 | 原子键 | 苯基 |
NHSO2(4) | 0 | 原子键 | (2-Cl)苯基 |
<典型化合物实例B-600>
(所述式中的BB(取代位置)、DB、EB和GB示于表23中)
[表23]
<![CDATA[B<sup>B</sup>(取代位置)]]> | <![CDATA[D<sup>B</sup>]]> | <![CDATA[E<sup>B</sup>]]> | <![CDATA[G<sup>B</sup>]]> |
NHCO(4) | C(Me)H | 原子键 | 苯基 |
NHCO(4) | <![CDATA[C(Me)<sub>2</sub>]]> | 原子键 | 苯基 |
NHCO(4) | CH=CH | 原子键 | 苯基 |
NHCO(4) | C(Me)H | O | 苯基 |
NHCO(4) | <![CDATA[C(Me)<sub>2</sub>]]> | O | 苯基 |
NHCO(4) | CH=CH | 原子键 | (2-Me)苯基 |
NHCO(4) | CH=CH | 原子键 | (2-Cl)苯基 |
<典型化合物实例B-700>
(所述式中的mB(取代位置)、BB、DB、EB和GB示于表24中)
[表24]
<典型化合物实例B-800>
(所述式中的XBa、YBa、BBa(取代位置)、nB、EBa和GBa示于表25中)
[表25]
<典型化合物实例B-900>
(所述式中I=II-III=IV、BBa(取代位置)、nB、EBa和GBa示于表26中)
[表26]
<典型化合物实例B-1000>
(所述式中的I-II-III-IV、BBa(取代位置)、nB、EBa和GBa示于表27中)
[表27]
<典型化合物实例B-1100>
(所述式中的R5Ba、BBa(取代位置)、nB、EBa和GBa示于表28中)
[表28]
<![CDATA[R<sup>5Ba</sup>]]> | <![CDATA[B<sup>Ba</sup>(取代位置)]]> | <![CDATA[n<sup>B</sup>]]> | <![CDATA[E<sup>Ba</sup>]]> | <![CDATA[G<sup>Ba</sup>]]> |
Bn | <![CDATA[NBnSO<sub>2</sub>(4)]]> | 0 | 原子键 | <![CDATA[(2-NO<sub>2</sub>)苯基<!-- 43 -->]]> |
Me | <![CDATA[NBnSO<sub>2</sub>(4)]]> | 0 | 原子键 | <![CDATA[(2-NO<sub>2</sub>)苯基]]> |
Et | <![CDATA[NBnSO<sub>2</sub>(4)]]> | 0 | 原子键 | <![CDATA[(2-NO<sub>2</sub>)苯基]]> |
由于通式(A)表示的化合物被公开在WO 2010/093061 A中,因此所有化合物均可以通过参考该国际出版物容易地获得。该国际出版物的公开内容通过引用整体并入本文。
由于通式(BI)和(BII)表示的化合物被公开在WO 2013/105608 A中,因此所有的化合物均可以通过参考该国际出版物容易地获得。该国际出版物的公开内容通过引用整体并入本文。
此外,WO 2010/093061 A和WO 2013/105608 A公开了由通式(A)至(BII)表示的化合物具有P2X4受体拮抗作用。
由通式(A)至(BII)表示的化合物或其可药用盐中所包含的优选化合物的具体实例如下所示,然而,可用作本发明的药物的活性成分的化合物或其可药用盐不限于此。
作为本发明的药物的活性成分的更优选的化合物或其可药用盐包含在由通式(A)至(BII)表示的化合物或其可药用盐中。更优选的化合物或其可药用盐的具体实例可以包括5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮钠盐;5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮钾盐;5-[3-(5-硫代-4H-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[3-(5-硫代-4H-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮钠盐;5-[4-氟-3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-氟-3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮钠盐;5-[4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-[(2-氯苯基乙酰基)氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;1-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]-3-苯基脲;5-[4-(2-碘苯甲酰基氨基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-(2-叔丁基苯甲酰基氨基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-(2-碘苯甲酰基)氨基苯基]-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-(6-氯-2-羟基苯甲酰基氨基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]苯磺酰胺;1-(2-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]甲烷磺酰胺;1-(2-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]甲烷磺酰胺;1-(2-溴苯基)-N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]甲烷磺酰胺;N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]-1-(2-甲基苯基)甲烷磺酰胺;N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]-2-苯基乙烷磺酰胺;1-(2-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺;1-(2-氯苯基)-N-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-e][1,4]二氮杂-5-基)苯基]甲烷磺酰胺;5-[4-[(2-甲基吡啶-3-基)羰基氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮盐酸盐;5-[4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-[2-[(吡啶-2-基)氧基]乙酰基氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮和5-[4-[(2-异丙基苯甲酰基)氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮。注意,本发明的药物的活性成分不限于上述特定化合物或其可药用盐。
作为本发明的药物的有效成分的甚至更优选的化合物或其可药用盐包含在通式(A)至(BII)表示的化合物或其可药用盐中。甚至更优选的化合物或其可药用盐的具体实例可包括5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮钠盐;5-[3-(5-硫代-4H-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[3-(5-硫代-4H-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮钠盐;5-[4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-(2-碘苯甲酰基氨基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮和5-[4-(6-氯-2-羟基苯甲酰基氨基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮。注意,本发明的药物的活性成分不限于上述特定化合物或其可药用盐。
由通式(A)至(BII)表示的化合物的立体异构体,例如其顺反异构体、光学活性形式或外消旋形式也可以存在,所有这些均被包含在本发明中。
由通式(A)至(BII)表示的化合物的互变异构体也可以存在,并且互变异构体显示出与化合物相同的活性并且被包含在本发明中。
此外,由通式(A)至(BII)表示的化合物可以具有一个或两个或更多个不对称碳,这取决于取代基的类型,并且基于不对称碳的任何旋光异构体或者旋光异构体的任何混合物或外消旋形式,或者基于两个或更多个不对称碳的非对映体或非对映体的任何混合物,也可被用作本发明的药物的活性成分。在由通式(AI)至(BII)表示的化合物具有双键或环状结构的情况下,可以存在几何异构体,并且除了几何异构体的纯形式以外,几何异构体的混合物(几何异构体以任意比例包含在混合物中)也可以用作本发明的药物的活性成分。
除了由通式(A)至(BII)表示的化合物之外,该化合物的盐形式或该化合物的游离形式的任何溶剂合物也可被用作本发明的药物的活性成分。溶剂合物还包含水合物。
在本说明书中,由通式(A)至(BII)表示的化合物没有特别限制,并且由通式(A)至(BII)表示的化合物可以包括该化合物的立体异构体,例如顺反异构体、光学活性形式、或其外消旋体;化合物的互变异构体;化合物的基于不对称碳的任何旋光异构体或外消旋形式;以及化合物的基于两个或更多个不对称碳的非对映体及其混合物。
除了由通式(A)至(BII)表示的化合物之外,这些化合物的酸加成盐或碱加成盐也可被用作本发明的药物的活性成分。作为酸加成盐,可以使用例如无机酸盐(例如盐酸盐、硫酸盐和硝酸盐)、有机酸盐(例如甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、苹果酸盐)等,然而,酸加成盐不限于此。碱加成盐的实例可包括金属盐(例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐)、铵盐、有机胺盐(例如三乙胺盐和乙醇胺盐)等;然而,碱加成盐不限于此。在这些盐中,可药用盐优选用作本发明的药物的活性成分。
本发明的药物可用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病。优选地,本发明的药物可用于预防或治疗作为炎性肠病的溃疡性结肠炎或克罗恩病。更优选地,本发明的药物可用于炎性肠病的缓解诱导治疗或缓解维持治疗。甚至更优选地,本发明的药物可在克罗恩病或溃疡性结肠炎的缓解诱导治疗或缓解维持治疗中表现出高有效性。
此外,本发明的药物可用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏连或溃疡。此外,本发明的药物可用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的透壁炎症区。
此外,本发明的药物可用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的组织学损伤。优选地,本发明的药物可用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜坏死。更优选地,本发明的药物可用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的细胞浸润。甚至更优选地,本发明的药物可用于保护或维持肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜。
作为另一方面,本发明的药物可用于以下用途。
本发明的药物可用于预防或治疗伴有肠组织中的黏连或溃疡的肠易激综合征或炎性肠病。
本发明的药物可用于预防或治疗伴有肠组织中的透壁炎症区的发展的肠易激综合征或炎性肠病。
本发明的药物可用于预防或治疗伴有肠组织中的组织学损伤的肠易激综合征或炎性肠病。
本发明的药物可用于预防或治疗伴有肠组织中的黏膜的坏死或损伤的肠易激综合征或炎性肠病。
本发明的药物可用于预防或治疗伴有肠组织中的细胞浸润的肠易激综合征或炎性肠病。
本发明的药物可用于预防或治疗伴有促炎细胞因子增加的肠易激综合征或炎性肠病。
本发明的药物可用于预防或治疗伴有白介素-1β增加的肠易激综合征或炎性肠病。
本发明的药物可用于预防或治疗伴有结肠损伤和促炎细胞因子增加的肠易激综合征或炎性肠病。
本发明的药物可用于预防或治疗伴有结肠损伤和白介素-1β增加的肠易激综合征或炎性肠病。
所有这些炎性肠病都是本发明的药物的应用对象。注意,本发明的药物的应用对象不限于此。
本发明的药物可以通过经口施用或肠胃外施用来施用。根据药物制剂技术领域的通用方法,本发明的药物可以以合适的剂型制造,例如片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、混悬剂、吸入剂、干散剂吸入器、吸入液体剂、气雾剂吸入器、注射剂和栓剂。
这些药物制剂可以使用通用技术制造。例如,在片剂的情况下,可使用通用的可药用添加剂例如稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂和着色剂。稀释剂的实例可包括乳糖、D-甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖等。崩解剂的实例可包括淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)等。润滑剂的实例可包括硬脂酸镁、滑石等。黏合剂的实例可包括羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
可药用添加剂例如溶剂、稳定剂、增溶剂、混悬剂、乳化剂、镇痛剂、缓冲剂和防腐剂被用于调整注射剂。本领域技术人员可合适地选择可药用添加剂和制备药物制剂的方法。
换言之,本发明的药物可作为包含活性成分和可药用添加剂的药物组合物被提供。
用于肠胃外施用的吸入剂的类型包括气雾剂、吸入用干散剂、吸入用液体剂(例如吸入用溶液剂、吸入用混悬剂等)以及胶囊吸入剂,并且吸入用液体剂可以是在使用时,通过在水或其他合适的介质中溶解或混悬而使用的形式。使用合适的吸入容器来施用该吸入剂。例如,当施用吸入用液体剂时,可以使用喷雾器(雾化器或喷雾器)等,以及当施用吸入用干散剂时,可以使用用于干散剂药物的吸入器等。
吸入剂可以根据已知的方法制造。例如,吸入剂通过以下来制造:获得通式(A)至(BII)表示的化合物的干散剂或液体剂,将所述化合物的干散剂或液体剂共混到吸入抛射剂或载体中以及用共混产物填充合适的吸入容器。在将通式(A)至(BII)表示的化合物进行粉末化的情况下,根据通用的方法进行粉末化。例如,干散剂通过以下来制备:获得化合物和乳糖、淀粉、硬脂酸镁等的细粉,从而获得均质的混合物;或者使化合物颗粒化。另外,在通式(A)至(BII)表示的化合物被液化的情况下,例如,可以将化合物溶解在液体载体中,例如水、生理盐水和有机溶剂中。作为抛射剂,使用常规已知的抛射剂,例如替代性氯氟烃、液化气抛射剂(例如氟代烃、液化石油、二乙醚、二甲醚等)、压缩气体(例如可溶性气体(例如,二氧化碳气体、一氧化二氮气体等)、不溶性气体(例如氮气等))等。
可根据需要将可药用添加剂合适地共混到吸入剂中。添加剂可以是通常使用的任何添加剂。例如,使用固体稀释剂(例如,蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖、纤维素等)、液体稀释剂(例如,丙二醇等)、黏合剂(淀粉、糊精、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、蔗糖等)、润滑剂(例如,硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石、十二烷基硫酸钠等)、矫味剂(例如,柠檬酸、薄荷醇、甘草甜素铵盐、甘氨酸、橙子粉等)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠等)、悬浮剂或乳化剂(例如,甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯等)、分散剂(例如表面活性剂等)、溶剂(例如水等)、张度剂(例如氯化钠、浓甘油等)、pH调节剂(例如盐酸、硫酸等)、增溶剂(例如乙醇等)、防腐剂(苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等)、着色剂、缓冲剂(磷酸钠、乙酸钠等)、增稠剂(羧基乙烯基聚合物等)、吸收促进剂等。吸入用液体剂通过例如根据需要合适地选择防腐剂、着色剂、缓冲剂、张度剂、增稠剂、吸收促进剂等来制备。此外,吸入用干散剂通过例如根据需要合适地选择润滑剂、黏合剂、稀释剂、着色剂、防腐剂、吸收促进剂(胆汁盐、壳聚糖等)等。
此外,为了将通式(A)至(BII)表示的化合物制备成缓释形式,吸入剂可包含生物可降解的聚合物。生物可降解的聚合物的实例可包括脂肪酸酯聚合物或其共聚物、聚丙烯酸酯、聚羟基丁酸、聚草酸亚烷基酯、聚原酸酯、聚碳酸酯和聚氨基酸,并且可单独使用一种聚合物,或者可组合使用其两种或更多种。另外,也可使用磷脂例如蛋黄卵磷脂、壳聚糖等。脂肪酸酯聚合物或其共聚物的实例可以包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸和乳酸-乙醇酸共聚物,并且可单独使用一种聚合物或共聚物,或者可组合使用其两种或更多种。此外,可单独使用聚-α-氰基丙烯酸酯、聚-β-羟基丁酸、聚三亚甲基氧化物、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚亚乙基碳酸酯、聚-γ-苄基-L-谷氨酸和聚-L-丙氨酸中的一种,或者可组合使用其两种或更多种。脂肪酸酯聚合物或其共聚物优选为聚乳酸、聚乙醇酸或乳酸-乙醇酸共聚物,并且更优选为乳酸-乙醇酸共聚物。此外,可以通过使用生物可降解的聚合物例如乳酸-乙醇酸共聚物包封药物来制备微球或纳米球。
本发明的药物的剂量没有特别限制,并且通常是对成人没有特别限制。
在通过吸入剂、干散剂吸入器、吸入液体剂和气溶胶吸入器来施用的情况下,每天可以施用约0.01μg至100mg,并且优选0.3μg至10mg作为活性成分量,
在通过注射剂来施用的情况下,每天可以施用约0.01mg至100mg作为活性成分量,并且
在经口施用的情况下,每天可施用约0.01mg至2,000mg。注意,剂量不限于上述剂量,并且可取决于年龄或症状来增加或减少剂量。
本发明的药物可以与可用于治疗或预防多种肠易激综合征或炎性肠病的其他药物联合使用。在治疗或预防期间,这样的组合中的单独组分可以在分开的药物制剂或单一药物制剂中在不同时间分别施用或同时施用。因此,应当理解,本发明包括同时施用或不同时施用二者,并且应当以这样的方式理解本发明中的施用。本发明的药物与可用于治疗或预防多种肠易激综合征或炎性肠病的其他药物的组合的范围原则上包括与可用于治疗或预防多种肠易激综合征或炎性肠病的某种药物制剂的组合。
根据本发明的组合药物制剂中的每种药物制剂可以以多种形式被选择,并且可与上述药物制剂同时制造。此外,本领域技术人员根据常规方法或常规技术也可容易地制造包含本发明的药物与用于治疗或预防多种肠易激综合征或炎性肠病的其他药物的药物组合。
该组合不仅包括本发明的药物与一种其他活性物质的组合,还包括本发明的药物与两种或更多种其他活性物质的组合。存在本发明的药物与选自用于治疗或预防多种肠易激综合征或炎性肠病的药物的一种、两种或更多种激活剂的组合的多种实例。
本发明具有以下方面。
<1a>预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的方法,该方法包括向有此需要的对象(例如哺乳动物,包括人)施用治疗有效量的具有P2X4受体拮抗作用的化合物(例如,由通式(A)至(BII)表示的化合物)或其可药用盐;
<2a>根据<1a>所述的方法,其中炎性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎;
<3a>根据<1a>所述的方法,其中预防或治疗炎性肠病的方法是炎性肠病的缓解诱导治疗或缓解维持治疗;
<4a>根据<1a>所述的方法,其中预防或治疗炎性肠病的方法是克罗恩病或溃疡性结肠炎的缓解诱导治疗或缓解维持治疗;
<5a>根据<1a>至<4a>中任一项所述的方法,其还包括对肠组织中的黏连或溃疡进行抑制或减少;
<6a>根据<1a>至<5a>中任一项所述的方法,其还包括对肠组织中的透壁炎症区进行抑制或减少;
<7a>根据<1a>至<6a>中任一项所述的方法,其还包括对肠组织中的组织学损伤进行抑制或减少;
<8a>根据<1a>至<7a>中任一项所述的方法,其还包括对肠组织中的黏膜坏死进行抑制或减少;
<9a>根据<1a>至<8a>中任一项所述的方法,其还包括对肠组织中的细胞浸润进行抑制或减少;
<10a>根据<1a>至<9a>中任一项所述的方法,其中还包括对肠组织中的黏膜进行保护或维持;
<11a>根据<1a>所述的方法,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的黏连或溃疡的肠易激综合征或炎性肠病;
<12a>根据<1a>所述的方法,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的透壁炎症区的发展的肠易激综合征或炎性肠病;
<13a>根据<1a>所述的方法,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的组织学损伤的肠易激综合征或炎性肠病;
<14a>根据<1a>所述的方法,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的黏膜的坏死或损伤的肠易激综合征或炎性肠病;
<15a>根据<1a>所述的方法,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的细胞浸润的肠易激综合征或炎性肠病;
<16a>根据<1a>所述的方法,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有促炎细胞因子增加的肠易激综合征或炎性肠病;
<17a>根据<1a>所述的方法,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有白介素-1β增加的肠易激综合征或炎性肠病;
<18a>根据<1a>所述的方法,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有结肠损伤和促炎细胞因子增加的肠易激综合征或炎性肠病;以及
<19a>根据<1a>所述的方法,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有结肠损伤和白介素-1β增加的肠易激综合征或炎性肠病。
本发明具有以下其他方面。
<1b>具有P2X4受体拮抗作用的化合物(例如,由通式(A)至(BII)表示的化合物)或其可药用盐,其用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病;
<2b>用于根据<1b>所述的用途的化合物或其可药用盐,其中炎性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎;
<3b>根据<1b>所述的化合物或其可药用盐,其用于炎性肠病的缓解诱导治疗或缓解维持治疗;
<4b>根据<2b>所述的化合物或其可药用盐,其用于克罗恩病或溃疡性结肠炎的缓解诱导治疗或缓解维持治疗;
<5b>根据<1b>至<4b>中任一项所述的化合物或其可药用盐,其还用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏连或溃疡;
<6b>根据<1b>至<5b>中任一项所述的化合物或其可药用盐,其还用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的透壁炎症区;
<7b>根据<1b>至<6b>中任一项所述的化合物或其可药用盐,其还用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的组织学损伤;
<8b>根据<1b>至<7b>中任一项所述的化合物或其可药用盐,其还用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜坏死;
<9b>根据<1b>至<8b>中任一项所述的化合物或其可药用盐,其还用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的细胞浸润;
<10b>根据<1b>至<9b>中任一项所述的化合物或其可药用盐,其还用于保护或维持肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜;
<11b>用于根据<1b>所述的用途的化合物或其可药用盐,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的黏连或溃疡的肠易激综合征或炎性肠病;
<12b>用于根据<1b>所述的用途的化合物或其可药用盐,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的透壁炎症区的发展的肠易激综合征或炎性肠病;
<13b>用于根据<1b>所述的用途的化合物或其可药用盐,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的组织学损伤的肠易激综合征或炎性肠病;
<14b>用于根据<1b>所述的用途的化合物或其可药用盐,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的黏膜的坏死或损伤的肠易激综合征或炎性肠病;
<15b>用于根据<1b>所述的用途的化合物或其可药用盐,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的细胞浸润的肠易激综合征或炎性肠病。
<16b>用于根据<1b>所述的用途的化合物或其可药用盐,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有促炎细胞因子增加的肠易激综合征或炎性肠病;
<17b>用于根据<1b>所述的用途的化合物或其可药用盐,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有白介素-1β增加的肠易激综合征或炎性肠病;
<18b>用于根据<1b>所述的用途的化合物或其可药用盐,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有结肠损伤和促炎细胞因子增加的肠易激综合征或炎性肠病;以及
<19b>用于根据<1b>所述的用途的化合物或其可药用盐,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有结肠损伤和白介素-1β增加的肠易激综合征或炎性肠病。
本发明还具有以下其他方面。
<1c>具有P2X4受体拮抗作用的化合物(例如,由通式(A)至(BII)表示的化合物)或其可药用盐用于制备用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物的用途;
<2c>根据<1c>所述的用途,其中炎性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
<3c>根据<1c>所述的用途,其用于制备用于炎性肠病的缓解诱导治疗或缓解维持治疗的药物;
<4c>根据<2c>所述的用途,其用于制备用于克罗恩病或溃疡性结肠炎的缓解诱导治疗或缓解维持治疗的药物;
<5c>根据<1c>至<4c>中任一项所述的用途,所述药物还用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏连或溃疡;
<6c>根据<1c>至<5c>中任一项所述的用途,所述药物还用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的透壁炎症区;
<7c>根据<1c>至<6c>中任一项所述的用途,所述药物还用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的组织学损伤;
<8c>根据<1c>至<7c>中任一项所述的用途,所述药物还用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜坏死;
<9c>根据<1c>至<8c>中任一项所述的用途,所述药物还用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的细胞浸润;
<10c>根据<1c>至<9c>中任一项所述的用途,所述药物还用于保护或维持肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜;
<11c>根据<1c>所述的用途,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的黏连或溃疡的肠易激综合征或炎性肠病;
<12c>根据<1c>所述的用途,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的透壁性炎症区的发展的肠易激综合征或炎性肠病;
<13c>根据<1c>所述的用途,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的组织学损伤的肠易激综合征或炎性肠病;
<14c>根据<1c>所述的用途,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的黏膜的坏死或损伤的肠易激综合征或炎性肠病;
<15c>根据<1c>所述的用途,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有肠组织中的细胞浸润的肠易激综合征或炎性肠病;
<16c>根据<1c>所述的用途,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有促炎细胞因子增加的肠易激综合征或炎性肠病;
<17c>根据<1c>所述的用途,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有白介素-1β增加的肠易激综合征或炎性肠病;
<18c>根据<1c>所述的用途,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有结肠损伤和促炎细胞因子增加的肠易激综合征或炎性肠病;以及
<19c>根据<1c>所述的用途,其中肠易激综合征或炎性肠病是伴有结肠损伤和白介素-1β增加的肠易激综合征或炎性肠病。
[实施例]
在下文中,用实施例更具体地描述本发明,但本发明的范围并不限定于以下实施例。
在以下实施例中,使用5-[3-(5-硫代-4H-[1,2,4]二唑-3-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮钠盐(WO 2010/093061 A的实施例14中的化合物:在下文中,称为“化合物A”)、5-[4-(2-碘苯甲酰基氨基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮(WO 2013/105608 A的实施例48中的化合物:在下文中,称为“化合物B”)和如下所示的其他化合物作为P2X4受体拮抗剂:
5-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮钠盐;5-[4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-[(2-氯苯基乙酰基)氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;1-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]-3-苯基脲;5-[4-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-(2-叔丁基苯甲酰基氨基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-(2-碘苯甲酰基)氨基苯基]-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-(6-氯-2-羟基苯甲酰基氨基)苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]苯磺酰胺;1-(2-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]甲烷磺酰胺;1-(2-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]甲烷磺酰胺;1-(2-溴苯基)-N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]甲烷磺酰胺;N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]-1-(2-甲基苯基)甲烷磺酰胺;N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]-2-苯基乙烷磺酰胺;1-(2-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氧代-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-5-基)苯基]-N-甲基甲烷磺酰胺;1-(2-氯苯基)-N-[4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-萘并[1,2-e][1,4]二氮杂-5-基)苯基]甲烷磺酰胺;5-[4-[(2-甲基吡啶-3-基)羰基氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮盐酸盐;5-[4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮;5-[4-[2-[(吡啶-2-基)氧基]乙酰基氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮和5-[4-[(2-异丙基苯甲酰基)氨基]苯基]-1H-萘并[1,2-b][1,4]二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮。
注意,在本申请的实施例中,显著性差异在图1至8和图10至13中用符号“*”和“a”表示,其中每一个都表示P<0.05。此外,在图1至8和图10至13中,符号“*”表示与对照大鼠的比较结果有显著性差异,以及符号“a”表示与DNBS诱导的结肠炎模型的比较结果有显著性差异。
此外,本申请的实施例中的样品数目为8至10。
实施例1:作为本发明的活性成分的化合物的P2X4受体拮抗作用的测量
(测试方法)
测量作为本发明的有效成分的化合物的P2X4受体拮抗作用。引入了ATP受体(人P2X4)的1321N1细胞用作P2X4受体稳定表达系统。将表达P2X4受体的细胞接种到96孔板中并在37℃和5%CO2的条件下培养24小时以用于钙测量。将钙荧光指示剂Fura-2AM溶解在细胞外流体中用于钙成像,以及用其处理接种的细胞并在室温下静置45分钟,从而将Fura-2AM并入细胞中。使用酶标仪EnVision(PerkinElmer)用于测量。观察到当用从氙灯辐射的光照射细胞时发出并分别透过340nm和380nm滤光器发射的510nm荧光F340和F380,并且将F340/F380比值的变化作为胞内钙变化的指标。通过向每个孔添加ATP以使ATP的最终浓度变为1μM并观察随时间推移的ATP诱导的胞内钙响应来进行测量。通过添加ATP对测试物质进行15分钟的预处理来测量测试物质的抑制活性,并且通过与测试物质不存在的情况比较来计算抑制活性。该结果示于下表29中。
(测试结果)
[表29]
测试化合物 | <![CDATA[IC<sub>50</sub>(μM)]]> |
化合物A2 | 0.53 |
化合物A17(化合物A) | 0.27 |
化合物B2 | 0.75 |
化合物B13 | 0.54 |
化合物B20 | 1.2 |
化合物B48(化合物B) | 0.30 |
化合物B57 | 0.72 |
化合物B71 | 0.4 |
化合物B106 | 1.8 |
化合物B118 | 1.10 |
化合物B146 | 0.67 |
化合物B173 | 0.064 |
化合物B177 | 0.056 |
化合物B180 | 0.05 |
化合物B181 | 0.068 |
化合物B183 | 0.42 |
化合物B196 | 0.97 |
化合物B197 | 0.44 |
化合物B208 | 1.3 |
化合物B209 | 0.94 |
化合物B210 | 1.4 |
化合物B214 | 0.62 |
实施例2(待使用的模型动物的制备)
将作为雌性白化大鼠的Sprague-Dawley大鼠(体重200至225g)用作模型动物。将三只模型动物安置在一个笼子里,环境的受控温度为22至24℃,湿度为50%至60%,光照周期为12小时,自由采食标准实验室的饲料和自来水,并且带入实验室后至少一周未使用。
模型动物根据意大利政府批准和采用的欧盟共同体委员会指令210/63/UE的规定进行饲养和处理。该实验得到了比萨大学动物实验伦理委员会和意大利卫生部的批准。(授权no.674/2016-PR)。
(DNBS诱导的结肠炎模型的制备)
制备通过2,4-二硝基苯磺酸(在下文中,记为DNBS,由Sigma-Aldrich,Inc.制造)诱导结肠炎的模型(在本说明书中,称为“DNBS诱导的结肠炎模型”)。
(结肠炎的诱导)
根据AntonioliL et al.的方法进行结肠炎的诱导。(非专利文献8)。在通过异氟醚(由Abbott Laboratories制造)麻醉的短时间内,通过在临近肛门8cm处插入聚乙烯PE-60管来直肠施用0.25ml的50%乙醇中的15mg 2,4-二硝基苯磺酸(DNBS)。向对照大鼠施用0.25ml的50%乙醇。
(对照大鼠)
将作为雄性白化大鼠的Sprague-Dawley大鼠(体重200至225g)(未用DNBS处理的模型动物)作为对照组(本说明书中称为“对照大鼠”)。注意,在附图中,对照大鼠以“对照”表示。
实施例3至8中证实了化合物A对DNBS模型的抗炎作用。
通过以下方法进行使用的测试化合物、施用方法、测试期间的模型观察以及样品制备。
(测试化合物、施用方法等)
在递送DNBS后紧接着向大鼠经口施用化合物A(3、10和30mg/kg)或地塞米松(1mg/kg)。
因此,在本实验中可以证实化合物A的缓解维持治疗效果。
此外,与上述组不同,将化合物A(30mg/kg)经口施用于对照大鼠。
注意,在实施例3至8中,简单表述为“施用化合物A的组”或“施用地塞米松的组”是指在递送DNBS后紧接着施用化合物A或地塞米松的组。
(测试期间DNBS诱导的结肠炎模型的观察)
自药物治疗开始以来每天监测食物摄入量。此外,每天早上测量大鼠的体重,并在实验期间检查腹泻和粪便中的血液或直肠出血的证据。
成形的颗粒状大便定义为正常,不黏在肛门上的糊状和半成形大便定义为稀便,以及大便黏附毛皮或尾巴周围毛皮的情况定义为腹泻。此外,将动物直肠区域周围存在可见血液的情况定义为直肠出血。
(样品的制备)
将DNBS诱导的结肠炎模型和对照大鼠在CO2室中实施安乐死。死后,进行中腹切口,并且切去结肠,然后将结肠以纵向(纵肌方向)打开,用无菌生理盐水洗涤,以及纵向一分为二。
实施例3(体重和脾重的变化)
记录到DNBS诱导的结肠炎模型的体重显著下降。具体地,在DNBS施用后6天,体重平均减少了-15±5g(-37.6%±4.4%)。另一方面,对照大鼠显示体重增加(+37.5±8.7g,(+23.5%±3.8%))(图1A)。
在施用地塞米松(1mg/kg)的组中体重也降低,而在施用化合物A(3、10和30mg/kg)的组中观察到体重增加(图1A)。
在此,脾重被假定为系统性炎症的指标。在DNBS诱导的结肠炎模型中观察到脾重显著增加(+42%)(图1B)。
另一方面,与DNBS诱导的结肠炎模型相比,在施用化合物A和地塞米松的组中,脾重显著降低(图1B)。
结果是,证实了在DNBS诱导的结肠炎模型中,通过施用化合物A引起的关于体重减少和脾重增加的显著改善。
实施例4(宏观损伤)
通过以下方法评价宏观损伤。
(评价)
通过对样品进行宏观损伤评分来进行评价。如上所述,将已经切除并用生理盐水洗涤的结肠组织用作样品。
评分是根据通过对非专利文献11中报道的标准进行微小修改而确定的标准(非专利文献12)进行的。用于结肠损伤的宏观评分标准示于以下(1)至(4)(非专利文献8至10),并且将(1)至(4)中的总分用作分数。
(1)关于溃疡的存在:无溃疡:0分,充血但无溃疡:1分,溃疡但无充血或肠壁增厚:2分,溃疡且在一个部位具有炎症:3分,溃疡且在两个或更多部位具有炎症:4分,沿着结肠长度延伸超过1cm的广泛损伤部位:5分,以及沿着结肠长度延伸超过2cm的广泛损伤部位:6分;
(2)关于结肠组织与其他器官之间黏连的存在:无黏连:0分,仅与一个相邻器官黏连:1分,与多个相邻器官黏连:2分;
(3)关于大便的硬度:成形便:0分,稀便:1分,以及流质便:2分;
(4)结肠组织(结肠壁)的厚度(mm):1mm记1分。
(化合物A的抗炎作用的证实)
在DNBS施用后6天,在DNBS诱导的结肠炎模型中,远端结肠出现增厚和溃疡,具有明显的透壁炎症区。经常观察到黏连,偶尔地出现肠扩张,并且宏观损伤评分为7.8±1.4。
另一方面,与DNBS诱导的结肠炎模型相比,以10和30mg/kg的剂量施用化合物A的组显示出宏观损伤评分显著降低(图2)。与DNBS诱导的结肠炎模型相比,施用地塞米松的组显示出宏观损伤评分显著降低(图2)。
结果是,证实了通过施用化合物A显著改善了组织参数(宏观评分)。
实施例5(微观损伤)
通过以下方法进行微观损伤的评价。
(评价)
使用从整个肠道试样获得并用苏木精/伊红染色的组织切片,用光学显微镜进行微观损伤和炎症的评价。通过对样品的微观损伤(组织学损伤)进行评分来进行肠炎的严重性评价。如上所述,将已经切除并用生理盐水洗涤的结肠组织用作样品。
根据通过对非专利文献11中报道的标准进行微小修改而确定的标准(非专利文献12)进行评分。用于结肠损伤的微观评分(组织损伤的评分)标准示于以下(1)至(5)(非专利文献8至10),并且使用(1)至(5)中的总分作为分数。
组织学标准:
(1)黏膜结构的缺失(黏膜结构无缺失:0分,以及轻度至重度黏膜结构缺失:1至3分);
(2)细胞浸润(无细胞浸润:0分,以及轻度至重度细胞浸润:1至3分);
(3)肌肉增厚(无肌肉增厚:0分,以及轻度至重度肌肉增厚:1至3分);
(4)隐窝脓肿(无:0分,以及存在:1分);
(5)杯状细胞减少(无减少:0分,以及减少:1分)。
(化合物A的抗炎作用的证实)
在DNBS诱导的结肠炎模型的结肠试样的组织学检查中,结肠炎被清楚地识别,腺体结构被完全破坏,并显示出与大面积的黏膜坏死相关联。通过与水肿和血管舒张相关的经标记的炎症细胞的浸润使黏膜下组织增厚。这些变化偶尔与肌肉层相关,并且肌肉层显示也变厚。与从对照大鼠获得的组织相比,坏死区域周围的黏膜和黏膜下组织显示出与经标记的细胞浸润相关的炎症(图3)。
在施用DNBS后6天,在诱导炎症的大鼠(DNBS诱导的结肠炎模型)的结肠切片中显示出严重损伤(图3)。
与DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织相比,在从施用化合物A的组获得的结肠组织中,组织学损伤没有受到影响(图3)。另一方面,与DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织相比,从施用1mg/kg地塞米松的组获得的结肠组织显示出微观评分显著提高(图3)。
实施例6(TNF和IL-1β测定)
评价了经受肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的促炎细胞因子(肿瘤坏死因子(本说明书中称为TNF)和白介素-1β(本说明书中称为IL-1β))以及在施用化合物A的情况下的该促炎细胞因子。
(样品制备)
将储存在-80℃下的组织样品称重并解冻。在4℃下,用每100mg组织0.3ml PBS(pH7.2)使组织均质化,并以13,400g和10,894rpm的转速离心20分钟。然后,将上清液的等分样品(100μl)用于测定。
(组织中炎症可诱导性指数的评价)
用酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(BioSource International,Camarillo,CA)测量组织中的促炎细胞因子TNF和IL-1β的水平。
(化合物A的抗炎作用的证实)
在DNBS诱导的结肠炎模型中的结肠损伤与TNF(从2.2±0.3增加到12.4±0.8pg/mg)(图4A)和IL-1β(从9.3±0.4增加到32.5±1.4pg/mg)(图4B)二者的显著增加相关。
在施用化合物A的组中,这些炎症指标不受影响(图4A和4B)。相比之下,施用地塞米松的组完全阻止了炎症(图4A和4B)。
实施例7(结肠组织中的闭合蛋白表达)
通过western印迹观察闭合蛋白(位于紧密连接处的整合质膜蛋白)在经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的表达效果以及在施用化合物A的情况下的表达效果。
(样品制备)
测量结肠组织(30μg蛋白质)的重量,并将组织在裂解缓冲液中均质化。
(测试方法)
通过Bradford法定量蛋白质。用预制的4%至20%聚丙烯酰胺凝胶(由Bio-RadLaboratories,Inc.制造,gel)分离蛋白质,并随后将蛋白质转移到PVDF膜(由Bio-Rad Laboratories,Inc制造,TurboTM PVDFTransfer packs)上。用含有0.1%吐温20的Tris缓冲盐水(TBS,20mM Tris-HCl,pH 7.5,150mM NaCl)稀释的3% BSA来封闭膜。抗闭合蛋白抗体(ab167161,由Abcam plc.制造,稀释度1:5,000)用作抗体。使用ECL试剂(Western ECL Blotting Substrate,Bio-Rad Laboratories,Inc.)检测蛋白质条带。用ImageJ软件测量浓度。
(闭合蛋白表达的观察)
与对照大鼠相比,DNBS诱导的结肠炎模型的结肠黏膜显示出闭合蛋白显著减少(图5)。
与DNBS诱导的结肠炎模型相比,施用化合物A(10mg/kg)(图5)或地塞米松(1mg/kg,图中未显示)的组的发炎组织中的闭合蛋白表达增加。
从该结果应当理解,化合物A抵消了在DNBS诱导的结肠炎模型中观察到的紧密连接闭合蛋白的减少。因此,应当理解化合物A有助于维持大肠组织的健康。
实施例8(结肠组织中胱天蛋白酶原-1和胱天蛋白酶-1的表达)
通过western印迹观察胱天蛋白酶原-1和胱天蛋白酶-1在经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的表达效果以及在施用化合物A的情况下的表达效果。通过与实施例7中相同的方法进行样品制备和测试方法。
(样品制备和测试方法)
除了使用抗胱天蛋白酶原-1抗体和抗胱天蛋白酶抗体(均为ad1872,由Abcamplc.制造,稀释度1:1,000)代替抗闭合蛋白抗体作为抗体之外,以与实施例7相同的方式制备样品并进行测试。
(胱天蛋白酶原-1和胱天蛋白酶-1表达的观察)
通过western印迹在DNBS诱导的结肠炎模型中观察到胱天蛋白酶原-1表达的增加(图6A)。以类似的方式,DNBS诱导的结肠炎模型中结肠炎的诱导与胱天蛋白酶-1在结肠水平下的表达的增加相关(图6B)。
施用化合物A(10mg/kg)的组显示不能在诱导炎症的结肠中降低胱天蛋白酶-1表达(图6B)。
实施例9至14证实了化合物B对DNBS模型的抗炎作用。
使用的测试化合物和施用方法通过以下方法进行。
(测试化合物、施用方法等)
在递送DNBS后紧接着向大鼠经口施用化合物B(3、10和30mg/kg)或地塞米松(1mg/kg)。
因此,可以在本实验中证实化合物B的缓解维持治疗效果。
此外,与上述组不同,将化合物B(30mg/kg)经口施用于对照大鼠。
注意,在实施例9至14中,简单表述为“施用化合物B的组”或“施用地塞米松的组”的组是指在递送DNBS后紧接着施用化合物B或地塞米松的组。
通过与用于测试化合物A的上述方法相同的方法来进行样品制备和测试期间模型的观察。
实施例9(体重和脾重的变化)
在DNBS诱导的结肠炎模型中记录到体重显著下降。具体地,在施用DNBS后6天,体重平均减少了-15±5g(-37.6%±4.4%)。另一方面,对照大鼠显示出体重增加(+37.5±8.7g,(+23.5%±3.8%))(图7A)。
在施用地塞米松(1mg/kg)的组中体重也降低,而在施用化合物B(3、10和30mg/kg)的组中观察到体重增加(图7A)。
在此,脾重被假定为系统性炎症的指标。在DNBS诱导的结肠炎模型中观察到脾重显著增加(+42%)(图7B)。
另一方面,与DNBS诱导的结肠炎模型相比,在施用化合物B和地塞米松的组中,脾重显著降低(图7B)。
结果是,证实了通过施用化合物B在DNBS诱导的结肠炎模型中的关于体重减少和脾重增加的显著改善。
实施例10(宏观损伤)
通过与实施例4中的方法相同的方法进行宏观损伤的评价。
(化合物B的抗炎作用的证实)
在施用DNBS后6天,在DNBS诱导的结肠炎模型中,远端结肠显示出增厚和溃疡,具有明显的透壁炎症区。经常观察到黏连,偶尔地出现肠扩张,以及宏观损伤评分为7.8±1.4。
另一方面,与DNBS诱导的结肠炎模型相比,以3、10和30mg/kg的剂量施用化合物B的组显示出宏观损伤评分显著降低(图8)。与DNBS诱导的结肠炎模型相比,施用地塞米松的组的宏观损伤评分显著降低(图8)。
结果是,证实了通过施用化合物B显著改善了组织参数(宏观评分)。
实施例11(微观损伤)
通过与实施例5相同的方法进行微观损伤的评价。
(化合物B的抗炎作用的证实)
在DNBS诱导的结肠炎模型的结肠试样的组织学检查中,结肠炎被清楚地识别,腺体结构被完全破坏,并显示出与大面积的黏膜坏死相关联。通过与水肿和血管舒张相关的经标记的炎症细胞的浸润使黏膜下组织增厚。这些变化偶尔与肌肉层有关,而且肌肉层显示也变厚。与从对照大鼠获得的组织(图9A)相比,坏死区域周围的黏膜和黏膜下组织显示出与经标记的细胞浸润相关的炎症(图9B)。
在施用DNBS后6天,在诱导炎症的大鼠(DNBS诱导的结肠炎模型)的结肠切片中显示出严重损伤(图9B和图10)。与DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织相比,在从施用化合物B的组获得的结肠组织中,组织学损伤以剂量依赖性方式减少(图9C至E和图10)。与DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织相比,以10和30mg/kg的剂量施用化合物B的组显示出微观评分的显著改善(图10)。与DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织相比,从施用1mg/kg地塞米松组获得的结肠组织显示出微观评分显著改善(图9F和图10)。
实施例12(TNF和IL-1β测定)
评价了经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的促炎细胞因子(TNF和IL-1β)和在施用化合物B的情况下的促炎细胞因子。
通过与实施例6中相同的方法进行样品制备评价和评价组织中炎症可诱导性指标(TNF和IL-1β)。
(化合物B的抗炎作用的证实)
DNBS诱导的结肠炎模型中的结肠损伤与TNF的显著增加(从4.5±0.4增加到12.1±1.7pg/mg)相关。在施用化合物B的组中,该炎症指数不受影响(图11A)。相反,在施用1mg/kg地塞米松的组中,炎症被完全阻止(图11A)。
此外,DNBS诱导的结肠炎模型与IL-1β的显著增加(从9.5±5.4增加到32.7±1.8pg/mg)相关(图11B)。与DNBS诱导的结肠炎模型相比,在施用化合物B(3、10和30mg/kg)的组和施用地塞米松(1mg/kg)的组中,组织IL-1β显著降低(图11B)。
因此,应当理解化合物B具有降低促炎性细胞因子IL-1β的效果。
实施例13(结肠组织中的闭合蛋白表达)
通过western印迹观察闭合蛋白(位于紧密连接处的整合质膜蛋白)在经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的表达效果和在施用化合物B的情况下的表达效果。通过与实施例7中相同的方法进行样品制备和测试方法。
(闭合蛋白表达的观察)
与对照大鼠相比,DNBS诱导的结肠炎模型的结肠黏膜显示出闭合蛋白显著减少(图12)。
与DNBS诱导的结肠炎模型相比,在施用化合物B(10mg/kg)(图12)或地塞米松(1mg/kg,图中未显示)的组的炎症组织中,闭合蛋白表达增加。
从该结果应当理解,化合物B抵消了在DNBS诱导的结肠炎模型中观察到的紧密连接闭合蛋白的减少。因此,应当理解化合物B有助于维持大肠组织的健康。
实施例14(胱天蛋白酶原-1和胱天蛋白酶-1在结肠组织中的表达)
通过western印迹观察胱天蛋白酶原-1和胱天蛋白酶-1在经受结肠损伤的DNBS诱导的结肠炎模型的结肠组织中的表达效果以及在施用化合物B的情况下的表达效果。通过与实施例8中相同的方法进行样品制备和测试方法。
(胱天蛋白酶原-1和胱天蛋白酶-1表达的观察)
通过western印迹观察到在DNBS诱导的结肠炎模型中胱天蛋白酶原-1表达的增加(图13A)。以类似的方式,在DNBS诱导的结肠炎模型中结肠炎的诱导与胱天蛋白酶-1在结肠水平下的表达相关(图13B)。
与DNBS诱导的结肠炎模型相比,施用化合物B(10mg/kg)的组在诱导炎症的结肠中显示处胱天蛋白酶-1表达降低(图13B)。
产业适用性
本发明的药物可以用作用于炎性肠病的缓解诱导治疗或缓解维持治疗的药物。
本发明的药物可以用作用于克罗恩病或溃疡性结肠炎的缓解诱导治疗或缓解维持治疗的药物。
本发明的药物可以用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏连或溃疡的药物。
本发明的药物可以用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的透壁炎症区的药物。
本发明的药物可以用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的组织学损伤的药物。
本发明的药物可以用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜坏死的药物。
本发明的药物可以用作用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的细胞浸润的药物。
本发明的药物可以用作用于保护或维持肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜的药物。
Claims (10)
1.用于预防或治疗肠易激综合征或炎性肠病的药物,所述药物包含作为活性成分的具有P2X4受体拮抗作用的化合物或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述应用的药物,其中所述化合物是由以下通式(A)表示的化合物:
其中,在所述式中,R1A代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的被1至3个卤素原子取代的烷基基团或具有1至3个碳原子的被苯基取代的烷基基团;
R2A和R3A可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子的被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子的被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、具有2至8个碳原子的被1至3个卤素原子取代的酰基氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基磺酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(其烷氧基部分具有1至8个碳原子)、氨基甲酰基基团、具有1至8个碳原子的烷基硫基基团、具有1至8个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至8个碳原子的烷基磺酰基基团、或氨磺酰基基团;
R4A和R5A可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子的被1至3个卤素原子取代的烷基基团或具有1至3个碳原子的被苯基取代的烷基基团;并且
WA代表五元或六元杂环,所述五元或六元杂环包含作为所述环的成员的1至4个氮原子,可以具有取代基。
3.根据权利要求1所述应用的药物,其中所述化合物是由以下通式(BI)表示的化合物:
其中,在所述式中,R1B和R2B可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有3至8个碳原子的环烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)、可被取代的苯基基团、可被取代的吡啶基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
或者
R1B和R2B可以与它们所结合的苯环结合在一起形成稠环,所述稠环选自萘环、喹啉环、异喹啉环、四氢萘环、茚满环、四氢喹啉环和四氢异喹啉环,并且由R1B和R2B彼此结合构成的环与R1B和R2B所结合的碳原子一起可被1至4个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自具有1至8个碳原子的烷基基团、具有3至8个碳原子的环烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)和芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
R3B和R4B可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基氨基基团、羧基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、烷氧基羰基基团(烷氧基部分具有1至8个碳原子)或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
R5B代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
R6B和R7B可以是相同或不同的,并且代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团或氨基基团,
XB代表C、CH或N,
YB代表N、NH或C(=O),
前提是当XB为N时,YB不为N或NH,并且
当XB为C或CH时,YB不为C(=O),
由实线和虚线组成的双线代表单键或双键,
ZB代表氧原子或硫原子,
AB代表原子键或代表苯环、吡啶环、噻吩环、嘧啶环、萘环、喹啉环或吲哚环,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)、苯基基团和吡啶基基团,
BB代表N(R8B)C(=O)、NHCONH、CON(R9B)、NHC(=S)NH、
N(R10B)SO2、SO2N(R11B)、OSO2,其中
R8B、R9B、R10B和R11B代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1个至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
DB代表原子键或代表具有1至6个碳原子的亚烷基链,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,并且还可以具有双键,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、和芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
EB代表O、S、NR12B或原子键,其中
R12B代表氢原子、具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被羟基基团取代的烷基基团、或芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子),
GB代表哌嗪、哌啶、吗啉、环己烷、苯、萘、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、噻吩、咪唑、噻唑、唑、吲哚、苯并呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶,其可以具有1至4个相同或不同的取代基,所述取代基选自作为取代基的具有1至8个碳原子的烷基基团、具有2至8个碳原子的烯基基团、具有1至8个碳原子的烷氧基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷基基团、具有1至8个碳原子并被1至3个卤素原子取代的烷氧基基团、卤素原子、羟基基团、硝基基团、氰基基团、氨基基团、具有1至8个碳原子的烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的二烷基氨基基团、具有2至8个碳原子的酰基基团、亚甲基二氧基基团、羧基基团、具有1至6个碳原子的烷基亚磺酰基基团、具有1至6个碳原子的烷基硫基基团、具有1至6个碳原子的烷基磺酰基基团、芳烷基基团(芳基部分具有6至10个碳原子,并且亚烷基部分具有1至8个碳原子)、可被取代的苯基基团、可被取代的吡啶基基团、可被取代的咪唑基基团、可被取代的唑基基团和可被取代的噻唑基基团,并且
mB代表0至5的整数,
前提是当R1B和R2B不结合在一起形成环时,不包含这些化合物,其中X为C,Y为N,由实线和虚线组成的双线为双键,Z为氧原子,A为苯环,m为0,B为C(=O)NH,E为原子键,并且G为苯基基团。
4.根据权利要求1所述应用的药物,其中所述化合物或其可药用盐选自以下(A1)至(A21)和(B1)至(B214):
5.根据权利要求1至4中任一项所述应用的药物,其中所述炎性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
6.根据权利要求1至5中任一项所述应用的药物,其中预防或治疗炎性肠病是炎性肠病的缓解诱导治疗或缓解维持治疗。
7.根据权利要求1至6中任一项所述应用的药物,其用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏连或溃疡。
8.根据权利要求1至7中任一项所述应用的药物,其用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的透壁炎症区。
9.根据权利要求1至8中任一项所述应用的药物,其用于抑制或减少肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的组织学损伤、黏膜坏死或细胞浸润。
10.根据权利要求1至9中任一项所述应用的药物,其用于保护或维持肠易激综合征或炎性肠病的肠组织中的黏膜。
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