CN115925746A - 一种基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学技术领域，涉及生物医学中的新型诊疗剂、生化检测及催化技术领域，具体涉及一种基于卟啉的可还原裂解的含氟表面活性剂及其制备与应用。本发明以卟啉为基元材料，通过具有氧化还原裂解的二硫键连接含氟两性离子基团，制备一种可还原裂解的含氟表面活性光敏剂。由于其两亲性，该含氟表面活性光敏剂在水溶液中可自组装成具有热力学稳定性的胶束。该含氟表面活性光敏剂的二硫键结构可智能响应谷胱甘肽；同时具有较好的产生单线态氧的能力，能有效应用于光动力治疗；兼有19F MRI成像介导效果，也可应用于19F MRI引导的光动力治疗。该基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂可应用于肿瘤诊疗、检测及催化等领域，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，涉及生物医学中的新型诊疗剂、生化检测及催化技术领域，具体涉及一种基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂及其制备与应用。
背景技术
在肿瘤的治疗方面，光动力疗法(PDT)是一种新兴的非侵入性治疗方式，主要是通过光敏剂(PS)、光源和内源性分子氧来杀死癌症细胞。其中，光敏剂是实现PDT有效治疗肿瘤的关键因素，现阶段最广泛使用的光敏剂是基于卟啉结构的大环或共轭结构化合物。卟啉及其衍生物因具有较好的吸光效应和与金属络合的性质，而被众多研究者青睐，并用于构建针对肿瘤治疗的诊疗体系。但是，卟啉类光敏剂的强疏水性导致其在体内循环过程中极易聚集沉淀而被清除，导致其无法有效到达病灶部位，从而极大限制了其效用。
实现各种疾病的早期监测，开发非侵入性诊断工具，并实施靶向治疗是当前医学的主要挑战。其中，成像技术在追踪这些目标中发挥着关键的作用，而磁共振成像(MRI)是不使用放射性核素或电离辐射的成像技术中最有前途的一种。在现有的磁共振成像手段中，临床1H MRI是利用活体组织中大量的流动水及其氢原子的不同弛豫特性成像，但1H MRI通常需要借助造影剂来增加对比度，从而提高成像效果，而基于造影剂调制的定位往往会由于水的高背景信号以及组织内造影剂的内在来源(如血凝块和内源性铁)而使该技术变得复杂。此外，目前常用的1H MRI造影剂对人体存在损伤，容易造成脑沉积、肾源性系统纤维化等疾病。而19F MRI是一种极具潜力的成像手段，相比于1H MRI，19F MRI具有自然丰度高、化学位移对组织局部环境更加敏感、几乎不存在内源性背景干扰等优势，进而能够得到更为清晰的MRI图像以便于疾病的诊断。因此，引入外源性氟核的19F MRI是一种有效的高组织穿透深度的零背景成像手段。
目前，有研究合成了卟啉-磷脂化合物，并自组装成基于卟啉的纳米囊泡，该卟啉-磷脂化合物囊泡具有十分敏感的结构依赖荧光、光声成像功能和针对肿瘤的光热治疗功能。也有研究合成了卟啉-脂质稳定的紫杉醇纳米乳剂用于复合光动力治疗和化疗。上述两种卟啉-脂质化合物均是利用卟啉分子的疏水性同时修饰一段疏水脂肪链来辅助完成分子自组装形成纳米囊泡。但这两种纳米囊泡均需要混合磷脂化合物才能实现良好的组装性能，且主要用于肿瘤的新型治疗和成像手段，均没有智能响应和降解的功能。
因此，有必要进一步优化卟啉分子的结构，将其开发为多功能的分子探针，使其不仅可以应用于肿瘤诊疗，还可以应用于检测和催化等领域，进而提高其应用价值。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法。
本发明的第二个目的是提供采用上述方法制备得到的基于卟啉的含氟表面活性剂。
本发明的第三个目的是提供上述的基于卟啉的含氟表面活性剂的应用。本发明制备得到的基于卟啉的含氟表面活性剂可自组装形成纳米胶束，具有光动力治疗功能，兼有19F MRI成像介导效果，同时具有肿瘤微环境的谷胱甘肽(GSH)智能响应性功能，是一种可自组装的诊疗一体化的分子探针。
本发明的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：
一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1单羟基卟啉的合成：在惰性气体氛围下，将苯甲醛和对羟基苯甲醛加入到溶剂中，100-150℃下搅拌2-10小时后再加入吡咯，继续在110-150℃下搅拌反应2-10小时，反应后除去溶剂，再加入甲醇，收集沉淀物、分离、干燥后即得；
S2、化合物2二硫吡啶醇的合成：在惰性气体氛围下，将二硫二吡啶和巯基乙醇在有机溶剂中常温搅拌反应1-4小时，反应后经洗涤、干燥、层析分离即得；
S3、化合物3对硝基苯基二硫吡啶酯的合成：在惰性气体氛围下，将化合物2二硫吡啶醇和4-二甲氨基吡啶加入到有机溶剂中，降温到0-10℃后再加入对硝基苯基氯甲酸酯，然后室温搅拌反应12-48小时，反应后经层析分离、干燥即得；
S4、化合物4二硫吡啶酯基卟啉的合成：在惰性气体氛围下，将化合物1单羟基卟啉、化合物3对硝基苯基二硫吡啶酯和4-二甲氨基吡啶加入到有机溶剂中，30-60℃冷凝回流反应6-48小时，反应后经层析分离、干燥即得；
S5、化合物5二硫吡啶酯基锌卟啉的合成：在惰性气体氛围下，将化合物4二硫吡啶酯基卟啉和无水醋酸锌加入到有机溶剂中，室温反应4-24小时，反应后经层析分离、干燥即得；
S6、化合物6叔氨基锌卟啉的合成：在惰性气体氛围下，将化合物5二硫吡啶酯基锌卟啉和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇于有机溶剂中室温搅拌反应1-12小时，反应后经层析分离即得；
S7、化合物7三氟磷酸乙烯酯或化合物8六氟磷酸乙烯酯的合成：在不含水和氧的氛围下，将环氯磷酸乙烯酯和3,3,3-三氟丙-1-醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇溶于有机溶剂中，冰浴30-60分钟后在室温下搅拌反应1-6小时，反应后经洗涤、干燥即得；
S8、基于卟啉的三氟或六氟表面活性剂的合成：在不含水和氧的惰性气体氛围下，将化合物6叔氨基锌卟啉和化合物7-三氟磷酸乙烯酯或化合物8六氟磷酸乙烯酯溶解于有机溶剂中，然后在60-120℃下反应24-96小时，反应后经萃取、层析分离即得。
本发明的基于卟啉的含氟表面活性剂的合成机理为：先通过吡咯、苯甲醛和对羟基苯甲醛的反应获得单羟基修饰的卟啉大环化合物1：4(-1Z，4Z，6E，15Z，19E)-5，15，20-三苯基-9H，10H-卟啉-10-基苯酚(简称为单羟基卟啉)；然后通过二硫二吡啶和巯基乙醇反应得到化合物2：2-吡啶-2-基二磺酰基乙烷-1-醇(简称为二硫吡啶醇)；再与对硝基苯基氯甲酸酯反应获得含有二硫键和吡啶的活性酯化合物3：4-硝基苯基(2-(吡啶-2-基二磺酰基)乙基)碳酸酯(简称为对硝基苯基二硫吡啶酯)，其中硝基苯结构是一个很好的离去基团，便于进行下一步的酯交换反应；然后将化合物3修饰到卟啉大环化合物1上形成化合物4：2-吡啶-2-基二磺酰基乙基(4-(1Z，4Z，6E，15Z，19E)-5，15，20-三苯基-9H，10H-卟啉-10-苯基)碳酸酯(简称为二硫吡啶酯基卟啉)，该结构中含有的二硫键位置可发生多种反应，并在卟啉环上络合Zn2+，获得化合物5：二硫吡啶酯基锌卟啉；再用含有三级胺结构的巯基化合物和化合物5在二硫键位置发生反应，得到化合物6：2-(3-(二甲基氨基)丙基)二磺酰基乙基(4-(1Z，4Z，6E，15Z，19E)-5，15，20-三苯基-9H，10H-卟啉-10-苯基)碳酸酯(简称为叔氨基锌卟啉)。
同时，针对分子链中的亲水端，首先将氟源引入到亲水性的基团附近得到化合物7：2-(3，3，3-三氟丙氧基)-1，3，2-二氧磷杂环戊烷2-氧化物(简称为三氟磷酸乙烯酯)、化合物8：2-(1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-基)氧基)-1，3，2-二氧代磷杂环戊烷2-氧化物(简称为六氟磷酸乙烯酯)，增加了氟源的亲水性以增强其氟信号；然后采用环氧磷酯与三级胺的开环反应生成季铵盐和磷酸盐结构，获得较强的亲水性，从而得到基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂化合物9：2-(3-(2-(4-(1Z，4Z，6E，15Z，19E)-5，15，20-三苯基-9H，10H-卟啉-10-基苯氧基羰基)氧基)乙基)二磺酰基)丙基)铵盐)乙基(3，3，3-三氟丙基)磷酸酯(简称为基于卟啉的三氟表面活性剂)、化合物10：2-(3-(2-(4-(1Z，4Z，6E，15Z，19E)-5，15，20-三苯基-9H，10H-卟啉-10-基苯氧基羰基)氧基)乙基)二磺酰基丙基)氨基乙基(1，1，1，3，3，3-六氟丙基-2-基)磷酸酯(也简称为基于卟啉的六氟表面活性剂)。上述两种表面活性剂结构中，卟啉本身具有光动力效用，通过引入亲水性氟源后又兼具19F MRI功能，而且引入的二硫键结构可智能响应肿瘤微环境中的谷胱甘肽(GSH)，从而获得了具有19F MRI引导性的光动力治疗效果，并可以自组装的智能响应性分子探针。
将上述两种表面活性剂分子滴加到水溶液中可以自组装形成纳米胶束，通过动态光散射法和透射电子显微镜检测自组装形成胶束的能力，并将该纳米胶束置于含有10％胎牛血清的水溶液中恒温孵育一定时间后观察纳米胶束的稳定性；通过19F核磁共振谱图表征纳米胶束的氟信号；在纳米胶束的水溶液中加入一定量的GSH共孵育一定时间后，通过粒径变化及游离氟源分子19F信号变化来评估该纳米胶束对GSH的响应性；使用SOSG探针对单线态氧活性检测以评估其光动力效用。结果表明，该纳米胶束在恒温孵育条件下具有较好的稳定性，对GSH具有较好的响应性，而且具有增强氟信号的功能，可有效应用于19F磁共振成像，具有较好的产生单线态氧的能力，能有效应用于光动力治疗。
优选地，步骤S1中，所述苯甲醛与对羟基苯甲醛的用量比为5-15mL：1.5-5.5g；所述苯甲醛与吡咯的用量比为5-15mL：6-12mL。
优选地，步骤S1中，所述吡咯在使用前需要先进行蒸馏除水；所述溶剂包括但不限于丙酸。
优选地，步骤S2中，所述二硫二吡啶与巯基乙醇的质量比为5-10：1-2。
优选地，步骤S2中，所述二硫二吡啶在有机溶剂中的浓度为5-10g/10-40mL；所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷。
优选地，步骤S3中，所述二硫吡啶醇、4-二甲氨基吡啶和硝基苯基氯甲酸酯的质量比为1-2.5：0.1-0.3：2-5。
优选地，步骤S3中，所述二硫吡啶醇在有机溶剂中的浓度为1-2.5g/10-50mL；所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷。
优选地，步骤S4中，所述化合物1单羟基卟啉、化合物3对硝基苯基二硫吡啶酯和4-二甲氨基吡啶的质量比为40-65：30-55：5-20。
优选地，步骤S4中，所述单羟基卟啉在有机溶剂中的浓度为400-650mg/100-180mL；所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷。
优选地，步骤S5中，所述二硫吡啶酯基卟啉和无水醋酸锌的质量比为15-40：5-10。
优选地，步骤S5中，所述二硫吡啶酯基卟啉在有机溶剂中的浓度为150-400mg/30-60mL；所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷。
优选地，步骤S6中，先将100-300mg二硫吡啶酯基锌卟啉加入到10-25mL四氢呋喃有机溶剂中，另将3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇加入到5-20mL甲醇有机溶剂中，再将两溶液合并进行反应。
优选地，步骤S7中，所述3,3,3-三氟丙-1-醇或二(3,3,3-三氟丙)-1-醇与环氯磷酸乙烯酯的质量比为1-4：2-6。
优选地，步骤S7中，先将1-4g 3,3,3-三氟丙-1-醇或二(3,3,3-三氟丙)-1-醇溶于20-50mL有机溶剂中，并调整体系为碱性环境，另将2-6g环氯磷酸乙烯酯溶于10-30mL有机溶剂中，再将两溶液混合，所述有机溶剂包括二氯甲烷。
优选地，步骤S8中，所述6-叔氨基锌卟啉与化合物7三氟磷酸乙烯酯或化合物8六氟磷酸乙烯酯的质量比为6-20：2-5。
优选地，步骤S8中，所述叔氨基锌卟啉在有机溶剂中的浓度为30-100mg/5-20mL；所述有机溶剂包括但不限于二甲基亚砜。
本发明的上述第二个目的是通过以下技术方案来实现的：
采用上述制备方法制备得到的基于卟啉的含氟表面活性剂。
本发明利用卟啉分子的光动力治疗效果，并在分子中引入外源性氟核，获得基于19F MRI成像介导的诊疗分子。同时本发明设计的两亲性结构无需脂肪链辅助就可以在溶液中自组装形成稳定的纳米胶束，并且分子中的二硫键结构具有谷胱甘肽(GSH)智能响应性功能。形成的纳米胶束在恒温孵育条件下具有较好的稳定性，对GSH具有较好的响应性，具有较好的产生单线态氧的能力，能有效应用于光动力治疗，兼有19F MRI成像介导效果，同时具有肿瘤微环境的谷胱甘肽智能响应增强氟信号的功能。
本发明的上述第三个目的是通过以下技术方案来实现的：
上述基于卟啉的含氟表面活性剂在以下至少一个方面中的应用：
(1)制备19F磁共振成像剂；
(1)制备用于光动力疗法的光敏剂；
(1)制备GSH响应性抗肿瘤药物。
采用本发明方法制备得到的基于卟啉的含氟表面活性剂，可还原降解，可自组装形成纳米胶束，具有良好的GSH响应性，而且具有增强氟信号的功能，可有效应用于19F磁共振成像，也具有良好的产生单线态氧的能力，能有效应用于光动力治疗。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明公开了一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法，以卟啉为基础结构进行两亲性修饰，在亲水基团附近引入外源性氟核，同时利用卟啉分子的光动力治疗效果，获得了一种基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂，该分子在水溶液中易自组装形成稳定的胶束。形成的纳米胶束在恒温孵育条件下具有较好的稳定性；其分子中的二硫键结构可智能响应谷胱甘肽以增强氟信号；同时具有较好的产生单线态氧的能力，能有效应用于光动力治疗；兼有19F MRI成像介导效果，也可应用于19F MRI引导的光动力治疗。该基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂可应用于肿瘤诊疗、检测及催化等领域，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂分子的核磁共振氢谱(1H NMR)；
图2为基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂分子的结构及自组装成纳米胶束的示意图；
图3为基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂分子自组装形成纳米胶束的19FNMR谱图；
图4为基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂分子自组装形成的纳米胶束的透射电镜图；
图5为基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂分子自组装形成的纳米胶束恒温孵育一定时间内的粒径和zeta电位变化图；
图6为基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂分子自组装形成的纳米胶束与GSH共孵育一定时间内的粒径变化图；
图7为基于卟啉的可还原降解的含氟表面活性剂分子自组装形成的纳米胶束与GSH共孵育一定时间内的19F NMR谱图；
图8为SOSG(单线态氧绿色荧光探针)检测单线态氧产量的荧光强度变化图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1基于卟啉的含氟表面活性剂的制备
具体制备方法包括以下步骤：
(1)化合物1：单羟基卟啉的合成
根据下列反应式，将双颈烧瓶除水除氧之后，在氩气保护下，加入苯甲醛(10mL)和对羟基苯甲醛(4.4g)，然后加入350mL丙酸作为溶剂，接着对装置进行油浴，使溶液在135℃温度下搅拌4小时。
吡咯在使用前需要先进行蒸馏除水，收集10mL吡咯，搅拌4小时后，将干燥的吡咯(10mL)逐滴滴加入上述丙酸溶液中，然后继续在135℃油浴下搅拌反应4小时。反应结束后减压蒸馏除掉大部分丙酸溶剂，再加入200mL甲醇，密封放入-20℃冰箱中静置过夜，然后进行抽滤收集沉淀物，所得沉淀物用二氯甲烷溶解后进行硅胶柱状层析分离，减压蒸馏及真空干燥后得到紫黑色固体粉末产物。
(2)化合物2：二硫吡啶醇的合成
根据下列反应式，将烧瓶除水除氧后在氩气保护下加入二硫二吡啶(9.4g)，然后再加入30mL干燥的二氯甲烷作为反应溶剂，并在搅拌条件下加入巯基乙醇(1.2g),常温搅拌反应2小时。反应结束后先用10％NaOH水溶液水洗一次，再用NaCl水溶液再洗涤一次，洗完后加入无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去多余溶剂，进行硅胶柱状层析分离，其中乙酸乙酯:石油醚为1:6的混合液作为分离的展开剂，得到浅黄色油状液体产物。
(3)化合物3：对硝基苯基二硫吡啶酯的合成
根据下列反应式，将双颈烧瓶除水除氧后在氩气保护下，将上一步得到的二硫吡啶醇(2.0g)加入到50mL干燥的二氯甲烷中，再加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(268.4mg)，然后使体系冰浴降温到0℃，并在搅拌下加入对硝基苯基氯甲酸酯(3.42g)，使体系在氩气保护下室温搅拌反应24小时。反应结束后，减压蒸馏除去多余溶剂，进行硅胶柱状层析分离，干燥后得到黄色粘稠油状液体产物。
(4)化合物4：二硫吡啶酯基卟啉的合成
根据下列反应式，将三颈烧瓶除水除氧后，在氩气保护下加入化合物1-单羟基卟啉(628mg)，再加入100mL干燥的二氯甲烷作为溶剂，并在搅拌下加入含有活性酯的化合物3-对硝基苯基二硫吡啶酯(423mg)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(146.4mg)，然后使装置在50℃油浴下冷凝回流反应24小时，期间密闭体系防止二氯甲烷挥发逸散掉。反应结束后冷却到室温，减压旋蒸除去多余的溶剂，之后进行硅胶柱状层析分离，干燥得到紫黑色固体产物。
(5)化合物5：二硫吡啶酯基锌卟啉的合成
根据下列反应式，将双颈烧瓶除水除氧后，在氩气保护下将上一步得到的化合物4-二硫吡啶酯基卟啉(212mg)加入到50mL干燥的二氯甲烷中，然后再加入无水醋酸锌(92.4mg)，在室温下搅拌反应5小时。反应结束后通过减压蒸馏去除多余溶剂，之后进行硅胶柱状层析分离，干燥得到紫黑色固体产物。
(6)化合物6：叔氨基锌卟啉的合成
根据下列反应式，将双颈烧瓶除水除氧后，在氩气保护下将二硫吡啶酯基锌卟啉(150mg)加入到20mL干燥的四氢呋喃中；另外将化合物3-(二甲基氨基)-1-丙硫(16.8mg)加入到15mL甲醇中，然后将甲醇体系滴加到四氢呋喃体系中，室温下搅拌反应2小时。反应结束后减压蒸馏除去多余的溶剂，之后进行硅胶柱状层析分离，纯化得到紫黑色固体产物。
(7)化合物7：三氟磷酸乙烯酯的合成
根据下列反应式，将三颈烧瓶和滴液漏斗除水除氧后，将3,3,3-三氟丙-1-醇(2.4g)加入到三颈烧瓶中，再加入20mL干燥的二氯甲烷作为反应溶剂，并加入2.5mL的无水三乙胺。另外将环氯磷酸乙烯酯(2.85g)溶于10mL的干燥二氯甲烷中，再将其加入到滴液漏斗中与烧瓶中的溶液混合。加样完成后，冰浴45分钟，然后去掉冰浴在室温下搅拌反应2小时。反应结束后用NaCl水溶液进行水洗，然后再加入无水硫酸镁进行干燥，得到淡黄色液体，之后再通过减压旋蒸除去多余的溶剂得到黄色油状液体产物。
化合物8六氟磷酸乙烯酯的合成与化合物7的合成方法相同。
化合物9：基于卟啉的三氟表面活性剂的合成
根据下列反应式，将反应管除水除氧后，将化合物6-叔氨基锌卟啉(2.39mg)溶解在15mL的二甲基亚砜中，并在氩气保护下向反应体系中加入化合物7-三氟磷酸乙烯酯(16.5mg)，然后将反应体系置于70℃下反应48小时。反应结束后用乙醚萃取，再进行硅胶柱状层析分离得到紫黑色油状物产物，即基于卟啉的三氟表面活性剂。
化合物10基于卟啉的六氟表面活性剂的合成与化合物9的合成方法相同。基于卟啉的三氟表面活性剂和基于卟啉的六氟表面活性剂统称基于卟啉的含氟表面活性剂。
将所得到的基于卟啉的三氟表面活性剂干燥后，溶解在氘代氯仿中配置成10mg/mL的检测样品，利用BRUKER AscendTM400核磁共振分析仪得到该化合物的氢谱，然后用MestReNova软件分析氢谱。产物的核磁共振氢谱表征如图1所示。
1H NMR谱图中，1-9九个位置均表示亚甲基氢的峰，其中，1位置的氢由于受到酯基和卟啉环的吸电子影响，其去屏蔽效应较强，特征峰的化学位移在5.37ppm处；5、6位置的氢主要受季氨正电子基团的吸电子效应影响，其特征峰的化学位移在2.57ppm处；7、8位置的氢主要受磷酸负电荷基团的给电子效应影响，其特征峰的化学位移相对较小，在0.91ppm处。上述核磁共振氢谱分析结果表明成功合成得到目标化合物，即基于卟啉的含氟表面活性剂。此外，基于卟啉的六氟表面活性剂也具有同样的核磁共振氢谱表征。
实验例1基于卟啉的含氟表面活性剂的表征分析
(1)自组装形成纳米胶束
取1mg基于卟啉的三氟表面活性剂用100μL二甲基亚砜溶解后，滴加至10mL纯水中即可自组装形成胶束(简称组装体)，如图2所示，该分子主要包含亲水分子内盐、氟源基团、二硫键及卟啉结构四部分，将该分子分散在水中，达到临界胶束浓度之后就能自组装形成稳定的纳米胶束。
为此，将基于卟啉的三氟表面活性剂取1-3mg溶解在100μL二甲基亚砜中，然后将其滴加至10％氘代水和90％纯水的混合液中，震荡混匀后即可形成稳定的胶束。取600-1000μL胶束液体作为检测样品，利用BRUKER AscendTM400核磁共振分析仪分析得到该胶束的氟谱，然后用MestReNova软件分析19F NMR氟谱。纳米胶束的19F NMR谱分析结果如图3所示。从谱图中看到在-64ppm处有明显的信号峰，进一步验证自组装形成了胶束的结构。
进一步，取1mg基于卟啉的三氟表面活性剂溶解在100μL二甲基亚砜中，然后将其滴加至10mL纯水中得到浓度约为100μg/mL的溶液，震荡混匀后即可形成稳定的胶束。取少量胶束溶液作为透射电子显微镜(TEM)的检测样品，采用200KV透射电子显微镜对得到的纳米胶束进行扫描，得到TEM图像。纳米胶束的透射电镜图如图4所示。从电镜图中可以看到纳米胶束的形貌，自组装成较为规则的球状胶束，其粒径约在150-200nm。
此外，取5mg基于卟啉的三氟表面活性剂溶解在100μL二甲基亚砜中，将其滴加至10mL纯水中得到浓度约为500μg/mL的溶液，震荡混匀后即可形成胶束，并加入10％含量的胎牛血清，然后在恒温培养箱中孵育一定时间，采用Malvern Zetasizer Nano ZS90激光粒度仪测试粒径和Zeta电位。粒径和Zeta电位随孵育时间的变化如图5所示。由图可以看出，纳米胶束恒温孵育48小时后，粒径和Zeta电位均没有明显变化，其粒径保持在148nm左右，Zeta电位保持在-27.5mV附近，表明该表面活性剂分子自组装形成的胶束具有良好的稳定性。
(2)对谷胱甘肽(GSH)的响应性
首先，取5mg基于卟啉的三氟表面活性剂溶解在100μL二甲基亚砜中，将其滴加至10mL纯水中得到浓度约为500μg/mL的溶液，震荡混匀后即可形成胶束，并加入10％含量的胎牛血清，同时加入1-2mg谷胱甘肽(GSH)，然后在恒温培养箱中孵育一定时间，采用Malvern Zetasizer Nano ZS90激光粒度仪测试粒径。纳米胶束粒径随孵育时间的变化如图6所示。从图中可以看到胶束中未加入GSH时，孵育6小时其粒径没有明显变化；但在胶束中加入适量GSH共孵育后，约0.5小时就可看到粒径有明显变大，孵育1小时粒径增大为500nm左右，孵育约3-4小时后肉眼即可看见少许悬浮物，孵育6小时已经可以能看到培养管底部有明显的沉淀物。表明该胶束能较好的响应GSH而发生还原降解。
其次，取5mg基于卟啉的三氟表面活性剂溶解在100μL二甲基亚砜中，将其滴加至5mL的10％氘代水和90％纯水的混合液中得到浓度约为1mg/mL的溶液，震荡混匀后形成胶束，并加入10％含量的胎牛血清，然后加入1-2mg谷胱甘肽(GSH)，然后在恒温培养箱中孵育一定时间，过一定时间取600-1000μL的溶液作为检测样品，利用BRUKER AscendTM400核磁共振分析仪得到该胶束的氟谱，然后用MestReNova软件分析氟谱得到胶束的氟信号随时间变化的19F NMR谱图。往浓度为1mg/mL的胶束溶液中加入GSH共孵育一定时间后，通过核磁共振分析仪分析氟谱。结果表明(图7)，随着共孵育时间的增加，体系的氟信号有明显的增长趋势。氟信号的增长是因为胶束响应GSH后发生还原降解，氟源基团具有更合适的氟密度和水合环境，可以表现出更强的氟信号。再次说明该胶束具有良好的GSH响应性，而且具有增强氟信号的功能，可有效应用于19F磁共振成像。
(3)单线态氧产生能力
取1mg基于卟啉的三氟表面活性剂溶解在100μL二甲基亚砜中，将其滴加至10mL纯水中得到浓度约为100μg/mL的溶液，震荡混匀后即可形成胶束，取2μL SOSG的储存液分散到2mL的水溶液中，然后以100μg/mL胶束+SOSG的混合液为检测样品，在避光条件下，将固定激光(660nm)照射的功率设置为600mw，照射时长依次为0s、10s、20s、30s、40s、50s、60s、70s、80s、90s、100s、110s、120s，采用HORIBA Jobin Yvon FluoroMax-4荧光磷光光谱仪分别检测不同照射时长时样品及单一SOSG样品的荧光强度，再通过ORIGIN软件作图得到荧光强度随激光照射时长的变化图。
SOSG探针可特异性检测单线态氧，当存在单线态氧时，SOSG在525nm处的荧光强度会出现增长，且荧光强度增加与单线态氧含量存在线性关系。从图8中可以看到，随着激光照射时间的增加，胶束溶液的荧光强度具有明显的增长趋势，表明该胶束具有良好的产生单线态氧的能力，能有效应用于光动力治疗。
此外，基于卟啉的六氟表面活性剂也可以自组装形成纳米胶束，并且具有同样的谷胱甘肽(GSH)的响应性以及产生单线态氧能力。
综上可见，采用本发明方法制备得到的基于卟啉的含氟表面活性剂，具有可还原降解特性，可自组装形成纳米胶束，具有良好的GSH响应性，而且具有氟信号响应增强的功能，可有效应用于19F磁共振成像，同时具有良好的产生单线态氧的能力，能有效应用于光动力治疗。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、化合物1单羟基卟啉的合成：在惰性气体氛围下，将苯甲醛和对羟基苯甲醛加入到溶剂中，100-150℃下搅拌2-10小时后再加入吡咯，继续在110-150℃下搅拌反应2-10小时，反应后除去溶剂，再加入甲醇，收集沉淀物、分离、干燥后即得；
S2、化合物2二硫吡啶醇的合成：在惰性气体氛围下，将二硫二吡啶和巯基乙醇在有机溶剂中常温搅拌反应1-4小时，反应后经洗涤、干燥、层析分离即得；
S3、化合物3对硝基苯基二硫吡啶酯的合成：在惰性气体氛围下，将化合物2二硫吡啶醇和4-二甲氨基吡啶加入到有机溶剂中，降温到0-10℃后再加入对硝基苯基氯甲酸酯，然后室温搅拌反应12-48小时，反应后经层析分离、干燥即得；
S4、化合物4二硫吡啶酯基卟啉的合成：在惰性气体氛围下，将化合物1单羟基卟啉、化合物3对硝基苯基二硫吡啶酯和4-二甲氨基吡啶加入到有机溶剂中，30-60℃冷凝回流反应6-48小时，反应后经层析分离、干燥即得；
S5、化合物5二硫吡啶酯基锌卟啉的合成：在惰性气体氛围下，将化合物4二硫吡啶酯基卟啉和无水醋酸锌加入到有机溶剂中，室温反应4-24小时，反应后经层析分离、干燥即得；
S6、化合物6叔氨基锌卟啉的合成：在惰性气体氛围下，将化合物5二硫吡啶酯基锌卟啉和3-(二甲基氨基)-1-丙硫醇于有机溶剂中室温搅拌反应1-12小时，反应后经层析分离即得；
S7、化合物7三氟磷酸乙烯酯或化合物8六氟磷酸乙烯酯的合成：在不含水和氧的氛围下，将环氯磷酸乙烯酯和3,3,3-三氟丙-1-醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇于有机溶剂中，冰浴30-60分钟后在室温下搅拌反应1-6小时，反应后经洗涤、干燥即得；
S8、基于卟啉的三氟或六氟表面活性剂的合成：在不含水和氧的惰性气体氛围下，将化合物6叔氨基锌卟啉和化合物7-三氟磷酸乙烯酯或化合物8六氟磷酸乙烯酯溶解于有机溶剂中，然后在60-120℃下反应24-96小时，反应后经萃取、层析分离即得。
2.根据权利要求1所述的一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述苯甲醛与对羟基苯甲醛的用量比为5-15mL：1.5-5.5g；所述苯甲醛与吡咯的用量比为5-15mL：6-12mL。
3.根据权利要求1所述的一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述二硫二吡啶与巯基乙醇的质量比为5-10：1-2。
4.根据权利要求1所述的一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述二硫吡啶醇、4-二甲氨基吡啶和硝基苯基氯甲酸酯的质量比为1-2.5：0.1-0.3：2-5。
5.根据权利要求1所述的一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述化合物1单羟基卟啉、化合物3对硝基苯基二硫吡啶酯和4-二甲氨基吡啶的质量比为40-65：30-55：5-20。
6.根据权利要求1所述的一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述二硫吡啶酯基卟啉和无水醋酸锌的质量比为15-40：5-10。
7.根据权利要求1所述的一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法，其特征在于，步骤S7中，所述3,3,3-三氟丙-1-醇或二(3,3,3-三氟丙)-1-醇与环氯磷酸乙烯酯的质量比为1-4：2-6。
8.根据权利要求1所述的一种基于卟啉的含氟表面活性剂的制备方法，其特征在于，步骤S8中，所述6-叔氨基锌卟啉与化合物7三氟磷酸乙烯酯或化合物8六氟磷酸乙烯酯的质量比为6-20：2-5。
9.采用权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的基于卟啉的含氟表面活性剂。
10.权利要求9所述的基于卟啉的含氟表面活性剂在以下至少一个方面中的应用：
(1)制备19F磁共振成像剂；
(1)制备用于光动力疗法的光敏剂；
(1)制备谷胱甘肽响应性抗肿瘤药物。
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