CN115924982A - 一种超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇及其制备方法和应用。本发明利用油热法高温分解有机物和铁离子的络合物，得尺寸小于5nm的超小Fe3O4纳米颗粒，采用水分散性良好的分散剂修饰超小Fe3O4纳米颗粒，使其具有良好的水分散性。同时超小Fe3O4纳米颗粒在分散的同时进行自组装，得自组装纳米团簇。超小Fe3O4纳米颗粒自组装的纳米团簇具有超小Fe3O4纳米颗粒的超小尺寸，使其具有良好的T1模态的MRI成像效果。同时自组装成10～100nm左右的纳米团簇，增强了T2模态的MRI成像效果，因此具有T1/T2双模态成像效果。本发明采用的制备方法原料实惠，生物相容性好，磁性强，分散性良好，适合大规模生产，且合成方法绿色无污染，在生物医学及临床医学领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，具体涉及一种超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的及其制备方法和在T1/T2双模态MRI成像中的应用。
背景技术
核磁共振成像(MRI)是临床上被公认为具有高软组织分辨率的最强大有效的无创医学诊断工具之一，具有极高空间分辨率和实时检测能力，可精细诊断病变组织的细节。MRI的机制是基于质子与周围组织分子之间的相互作用，在一些情况下，很难明确区分病变组织和健康组织的边界。
大量研究表明，使用造影剂可以显著提高MRI的目标的背景信号比，有效增强MRI诊断的效果，并增加疾病的诊断准确率。目前的MRI造影剂通常分为两种类型：具有亮信号的顺磁性物质的T1造影剂和具有暗信号的超顺磁性颗粒的T2造影剂。由于两种单一成像模式及造影剂都有其独特的优势与局限性，因此开发同时兼具T1和T2成像特点的造影剂增加MRI诊断的信号强度，在提升临床疾病诊断准确定位和诊断病变准确率上具有重大的意义。
具有高电子自旋角动量的顺磁性金属离子降低了水质子的纵向弛豫时间(T1)，从而有效地增强了T1模式MRI。然而横向弛豫时间(T2)对高磁化强度下的病理性和生理性变化响应更加迅速。一般来说，在单个造影剂中实现T1/T2双模态MRI成像，主要采用单独的T1、T2造影剂进行复合从而构建T1/T2双模MRI造影剂，然而这些复合结构会被复杂的合成方法和弛豫过程紊乱的所限制。因此，具有双模态MRI成像的非复合结构造影剂引起了广泛的关注。
直径小于5nm的超小Fe3O4纳米颗粒已被认为是T1模态的造影剂，但其T2成像能力极弱。Fe3O4纳米颗粒的超小尺寸增加了铁离子的表面积与体积比，增强了其与周围水质子的相互作用，具有增强的T1成像效果。超顺磁性Fe3O4纳米颗粒磁芯的减少削弱了T2模式的MRI响应。为了增强T2效果，需要增大超小Fe3O4纳米颗粒尺寸来增加磁化强度。因此，一些研究精心设计了超小Fe3O4纳米颗粒的表面化学形态，使其粒径随着一些条件具有可调控性，包括特定的pH、缺氧条件、谷胱甘肽和光照等条件。然而，这些研究存在一些局限性，如合成工艺复杂，生产规模小，应用条件有限等。此外，一些设计能够实现T1到T2的转换，但不能同时具有T1和T2效应，这种实现T1和T2转换的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇需要特定的外界条件才能实现，这很大程度上限制了临床应用。
因此，基于超小Fe3O4纳米颗粒基础上开发一种可同时应用于T1/T2双模态MRI成像的非复合结构的造影剂，是当下的研究热点。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供了一种超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将有机物与铁离子的络合物加入有机溶剂中进行分解，得超小Fe3O4纳米颗粒；
(2)将超小Fe3O4纳米颗粒与分散剂和水混合后，进行超声处理，即得超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇。
优选的，步骤(1)中，所述有机物与铁离子的络合物为油酸铁、乙酰丙酮铁、五羰基铁、柠檬酸铁中的一种或多种。
优选的，步骤(1)中，所述有机物与铁离子的络合物的质量为5～50g。
优选的，步骤(1)中，所述有机溶剂为1-十八烯、二苯醚、油胺、油酸、油醇、丁二醇中的一种或多种。
优选的，步骤(1)中，所述有机溶剂的体积为50～500mL。
优选的，步骤(1)中，所述分解温度为100～300℃，分解时间为0.1～10h。
进一步优选的，步骤(1)中，所述分解温度为100～250℃，分解时间为0.3～5h。
进一步优选的，步骤(1)中，所述分解温度为150～250℃，分解时间为0.5～2h。
优选的，步骤(1)中，所述超小Fe3O4纳米颗粒的直径为5nm。
优选的，步骤(2)中，超小Fe3O4纳米颗粒、分散剂和水的质量比为(1～100)：(1～200)：100。
进一步优选的，步骤(2)中，超小Fe3O4纳米颗粒、分散剂和水的质量比为(10～50)：(10～150)：100。
步骤(2)中，超小Fe3O4纳米颗粒、分散剂和水的质量比为(20～50)：(50～150)：100。
优选的，步骤(2)中，所述分散剂为聚丙烯酸(PAA)、2,3二巯基丁二酸(DMSA)、谷胱甘肽(GSH)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、柠檬酸中的一种或多种。
优选的，步骤(2)中，超声处理的功率为100w，超声处理的时间为5～7h。
优选的，步骤(2)中，所述超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的尺寸为10～100nm。
进一步优选的，步骤(2)中，所述超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的尺寸为10～50nm。
进一步优选的，步骤(2)中，所述超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的尺寸为20～50nm。
本发明的第二方面，提供了一种超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇。
本发明的第三方面，提供了一种超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇在T1/T2双模态MRI成像中的应用。
本发明的有益效果：
1.本发明合成的超小Fe3O4纳米颗粒尺寸小于5nm，具有良好的T1模态的MRI成像效果，在分散剂的作用下，超小Fe3O4纳米颗粒自组装成10～100nm左右的纳米团簇，纳米颗粒聚集效果增强了纳米团簇的T2模态成像的效果。因此这种由超小Fe3O4纳米颗粒自组装形成的纳米团簇具有优异的T1/T2双模态成像效果。
2.本发明制备得到的超小Fe3O4纳米颗粒自组装的纳米团簇的最外层由水分散剂进行修饰，表面功能化的分散剂分子使合成的纳米团簇具备更多的功能化特性，并且磁性纳米团簇的合成原材料都具有良好生物相容性，因此，超小Fe3O4纳米颗粒自组装的纳米团簇具有良好的亲水性和生物相容性，在应用于MRI成像中能很好的分散于水溶液中，可推广应用于临床活体成像。
3.本发明中采用的自组装纳米团簇的合成方法具有合成工艺简便、原材料绿色环保、容易批量生产优点。
综上所述，本发明公开的超小Fe3O4纳米颗粒自组装的磁性纳米团簇，具有良好的T1/T2双模态MRI成像效果。由于合成磁性纳米团簇的原料价格实惠，生物相容性良好，磁性强，分散性良好，容易实现大规模生产，且合成方法绿色无污染，在生物医学及临床医学领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1：(a)实施例1中的超小Fe3O4纳米颗粒TEM(透射电子显微镜)；(b)为实施例1中的超小Fe3O4纳米颗粒的HRTEM(高分辨透射电子显微镜)图；
图2：(a)实施例1中的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的TEM图；(b)为实施例1中的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的HRTEM图；
图3：(a)实施例1中的超小Fe3O4纳米颗粒X射线衍射分析仪(XRD)分析图谱；(b)实施例1中的超小Fe3O4纳米颗粒的磁性强度图；
图4：(a)实施例1中的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的T1模态MRI成像效果图；
(b)实施例1中的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的T2模态MRI成像效果图；
(c)实施例1中的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的T1模态的弛豫率曲线；
(d)实施例1中的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的T2模态的弛豫率曲线；
图5：实施例2中的超小Fe3O4纳米颗粒TEM图；
图6：实施例2中的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇TEM图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1
(1)向10g油酸铁中加入200mL的1-十八烯溶剂，在200℃条件加热2h，反应完成后生成5nm左右的超小且具有超顺磁性Fe3O4纳米颗粒；
对超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇进行材料表征：
①超小Fe3O4纳米颗粒的尺寸和形貌通过透射电子显微镜和高分辨透射电子显微镜进行分析，如图1(a)和图1(b)所示；
②利用共振样品磁强计对超小Fe3O4纳米颗粒的磁性强度进行检测，如图3(b)所示；
③合成的超小Fe3O4纳米颗粒的物相通过X射线衍射分析仪(XRD)进行分析，如图3(a)所示；
(2)取合成的超小Fe3O4纳米颗粒10mg，加入100mg谷胱甘肽分子和100mL水，超声6h分散均匀，形成了水分散性的20nm的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇；
对超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇进行材料表征和MRI成像性质表征：
①超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇尺寸和形貌通过透射电子显微镜和高分辨透射电子显微镜进行分析，如图2(a)和图2(b)所示；
②将合成的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇分散成2mg/mL、1mg/mL、0.5mg/mL、0.25mg/mL、0.125mg/mL、62.5μg/mL、31.2μg/mL、15.6μg/mL、7.8μg/mL、3.9μg/mL的水分散液，并在临床3T核磁共振成像仪下测量其成像能力，并分别测试其T1和T2模式下的弛豫率和弛豫时间，如图4所示。
由图1(a)和图1(b)可知，合成的超小Fe3O4纳米颗粒形貌均匀，尺寸在5nm左右，且具有良好的结晶性；由图2(a)和图2(b)可知，经过谷胱甘肽分子修饰后，合成的磁珠具有良好的分散性，且自组装成纳米团簇，纳米团簇尺寸均匀，且尺寸在20nm左右；由图3所示，合成的超小Fe3O4纳米颗粒结晶性良好，磁性强；由图4可知，磁性纳米团簇具有良好的双模态T1/T2成像性质。
由此可见，因超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇具有良好的双模态T1/T2成像性质，推测其原因在于：磁性Fe3O4纳米颗粒，其尺寸在5nm以下时具有良好的T1模态成像效果，在20nm以上时具有良好的T2模态成像效果。本发明中合成的超小Fe3O4纳米颗粒自组装的纳米团簇内部Fe3O4纳米颗粒的尺寸小于5nm，使纳米团簇具有良好的T1模态的MRI成像效果，同时超小Fe3O4纳米颗粒自组装成10～100nm左右的纳米团簇，团簇的聚集效果一定程度抑制了超小纳米颗粒的T1模态成像效果，增强了T2模态的MRI成像效果，因此合成的纳米团簇同时具有T1/T2双模态成像效果。
实施例2
(1)向20g五羰基铁中加入200mL的二苯醚，在180℃条件加热1h，反应完成后生成5nm左右的超小且具有超顺磁性Fe3O4纳米颗粒；
(2)取合成的超小Fe3O4纳米颗粒20mg，加入100mg 2,3-二巯基丁二酸分子和100mL水，超声6h分散均匀，形成了水分散性30nm左右的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇；
对超小Fe3O4纳米颗粒及其自组装纳米团簇进行材料表征：
①合成的超小Fe3O4纳米颗粒的尺寸和形貌通过透射电子显微镜进行分析，如图5所示；
②合成的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的形貌及尺寸通过透射电子显微镜进行检测，如图6所示。
由图5所示，合成的超小Fe3O4纳米颗粒形貌均匀，尺寸在5nm左右，且具有良好的结晶性；由图6所示，经过2,3二巯基丁二酸分子修饰后，合成的磁珠具有良好的分散性，且自组装成纳米团簇，纳米团簇尺寸均匀，且尺寸在30nm左右；因此，由于纳米团簇其特殊的尺寸，合成的Fe3O4纳米颗粒自组装团簇会具有T1/T2双模态成像性质。
实施例3
(1)向25g乙酰丙酮铁中加入250mL的丁二醇，在200℃条件加热0.5h，反应完成后生成5nm左右的超小且具有超顺磁性Fe3O4纳米颗粒；
(2)取合成的超小Fe3O4纳米颗粒20mg，加入50mg PVP分子和100mL水，超声6h分散均匀，形成了水分散性的50nm的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇；
实施例4
(1)向5g柠檬酸铁中加入50mL的油酸，在100℃条件加热10h，反应完成后生成5nm左右的超小且具有超顺磁性Fe3O4纳米颗粒；
(2)取合成的超小Fe3O4纳米颗粒1mg，加入1mg PAA和100mL水，超声5h分散均匀，形成了水分散性的10nm的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇。
实施例5
(1)向50g油酸铁中加入500mL的油醇，在300℃条件加热0.1h，反应完成后生成5nm左右的超小且具有超顺磁性Fe3O4纳米颗粒；
(2)取合成的超小Fe3O4纳米颗粒100mg，加入200mg PEG和100mL水，超声7h分散均匀，形成了水分散性的100nm的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇。
对比例1
(1)向10g油酸铁中加入200mL的1-十八烯溶剂，在200℃条件加热2h，反应完成后生成5nm左右的超小且具有超顺磁性Fe3O4纳米颗粒；
(2)取合成的超小Fe3O4纳米颗粒10mg，加入100mg磷脂分子和100mL水，超声6h分散均匀，形成了水分散性的200nm的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇。
由此可见，本对比例制备得到的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇不具备在T1/T2双模态成像效果。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将有机物与铁离子的络合物加入有机溶剂中进行分解，得超小Fe3O4纳米颗粒；
(2)将超小Fe3O4纳米颗粒与分散剂和水混合后，进行超声处理，即得超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇；
所述分散剂为聚丙烯酸、2，3-二巯基丁二酸、谷胱甘肽、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机物与铁离子的络合物为油酸铁、乙酰丙酮铁、五羰基铁、柠檬酸铁中的一种或多种；
所述有机物与铁离子的络合物的质量为5～50g。
3.如权利要求1所述的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为1-十八烯、二苯醚、油胺、油酸、油醇、丁二醇中的一种或多种；
所述有机溶剂的体积为50～500mL。
4.如权利要求1所述的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，分解温度为100～300℃，分解时间为0.1～10h。
5.如权利要求1所述的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，超小Fe3O4纳米颗粒、分散剂和水的质量比为(20～50)：(50～150)：100。
6.如权利要求1所述的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，超声处理的功率为100w，超声处理的时间为5～7h。
7.由权利要求1～6任一项所述的制备方法制备得到的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇。
8.如权利要求7所述的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇，其特征在于，所述超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇的尺寸为10～100nm。
9.权利要求7或8所述的超小Fe3O4纳米颗粒自组装纳米团簇在T1/T2双模态MRI成像中的应用。
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