CN115920122B - 光疗抗菌水凝胶Carbomer@HPB-Cypate及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纳米材料领域，具体公开了一种光疗抗菌水凝胶Carbomer@HPB‑Cypate及其制备方法。首先制备空心普鲁士蓝，再搅拌吸附Cypate制备光疗纳米粒HPB‑Cypate，最后将纳米粒均匀浸渍到Carbomer水凝胶网络中形成Carbomer@HPB‑Cypate。本发明制备方法简单，制备的水凝胶Carbomer@HPB‑Cypate具有良好的光稳定性，且通过近红外光照射后将外部光能转化为热或活性氧能够有效的抑制或杀灭典型的革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌以及革兰氏阴性菌大肠杆菌，同时Carbomer@HPB‑Cypate生物相容性好，对机体细胞的正常生理活动干扰小，毒性低，安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料领域，具体涉及一种光疗抗菌水凝胶Carbomer@HPB-Cypate及其制备方法。
背景技术
抗微生物药物耐药性已成为21世纪的主要公共卫生威胁之一，因此，开发不同于现有策略的新的抗菌方法来应对细菌的耐药性是很有意义的。
目前许多类型的伤口敷料已经被开发出来，而将纳米材料做成伤口敷料变成了避免伤口进一步感染从而改善受损组织的新型策略。例如被报道的一些纳米粒子具有抗菌活性或者具有光热抗菌能力，而且难以诱导细菌产生耐药性。但是纳米粒子的生物相容性一直是大家所介怀的问题，因为有些纳米粒子存在细胞毒性，所以开发有效的、低毒的新型抗菌材料是必须的。
近年来光治疗作为一种医疗手段在利用光来治疗癌症和周围感染等方面受到了越来越多的关注。迄今为止用于治疗疾病的两种主要的光疗方法包括光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)——通常是依靠光热剂(PTA)和光敏剂(PS)将外部光能转化为热或活性氧(ROS)来产生作用。然而一些光敏剂不能生物降解以及水不溶性光敏剂存在的自淬灭效应，使得这些纳米材料的抗菌作用受到限制。
发明内容
为了解决背景技术部分指出的技术问题，本发明构建了一种光疗抗菌水凝胶Carbomer@HPB-Cypate及其制备方法，该水凝胶在制备抑菌、杀菌材料领域均有广泛的应用前景。
Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的制备方法如下：
(1)在搅拌条件下，分别将三水铁氰化钾(K3[Fe(CN)6]·3H2O)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶解到HCl(0.01M)中，搅拌至澄清后混合30min，混合溶液用油浴锅在80℃下反应20小时。待溶液冷却后，超纯水和乙醇交替多次离心洗涤，制得PBNPs，冻干备用。
(2)在搅拌条件下，分别将PBNPs和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶解于HCl(1M)中，搅拌3小时后将混合溶液转移至反应釜放置在140℃强制对流通用烘箱下反应4h。待反应完成后，超纯水和乙醇交替多次离心洗涤，沉淀用超纯水重悬得到HPBNPs悬浮液。
(3)在搅拌条件下，将HPB NPs分散于超纯水中，荧光染料Cypate分散于二甲基亚砜(DMSO)中，然后将Cypate溶液逐滴加入HPBNPs悬浮液，室温搅拌20h，得到HPB-Cypate复合物。通过反复用超纯水高速离心洗涤(18000rpm，15min)去除溶剂二甲基亚砜(DMSO)后制备成HPB-Cypate(质量比10：1)装载)悬浮液放置于4℃冰箱保存待用。
(4)称取卡波姆(CP)分散于超纯水中，室温下过夜自然溶胀后形成Carbomer水凝胶前体溶液。
水凝胶前体溶液中Carbomer在超纯水中的质量分数为0.2-0.8％。
(5)搅拌条件下，将HPB-Cypate悬浮液加入Carbomer水凝胶前体溶液中，加10％TEA调整pH至6.5–7.0制成Carbomer@HPB-Cypate水凝胶。
水凝胶体系中Carbomer的质量分数为0.3％。
HPB-Cypate悬浮液浓度为0-30μg/mL。
HPB-Cypate悬浮液和Carbomer水凝胶前体溶液的体积比为1:1。
本发明具有如下的有益效果：
本发明所制备的Carbomer@HPB-Cypate水凝胶解决了Cypate光淬灭的问题。Carbomer水凝胶具有三维构型的聚合物网络，能够吸收大量的水或生物液体。包裹了HPB-Cypate的Carbomer@HPB-Cypate水凝胶能在近红外光的照射下杀灭细菌，为促进细菌感染型伤口的愈合提供了更大可能。
附图说明
图1为HPBNPs和PBNPs的紫外吸收光谱图。
图2为HPB-Cypate的水合粒径图。
图3为HPB-Cypate的Zeta电位图。
图4为HPB-Cypate的粒径稳定性图。
图5为HPBNPs和Cypate不同质量比装载洗涤后上清液的紫外吸收光谱图。
图6为不同浓度的卡波姆水凝胶在pH＝6.5下的成胶图片。
图7为不同浓度的卡波姆水凝胶的生物相容性。
图8为HPB-Cypate悬浮液和Carbomer水凝胶前体溶液的不同体积比808nm激光(0.7W，10min)下的升温曲线。
图9为Carbomer水凝胶和Carbomer@HPB-Cypate水凝胶储能模量和损耗模量随频率的变化图，其中图9(Ⅰ)为Carbomer水凝胶，图9(Ⅱ)为Carbomer@HPB-Cypate。
图10为Carbomer水凝胶和Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的扫描电镜图，其中图10(Ⅰ)为Carbomer水凝胶，图10(Ⅱ)为Carbomer@HPB-Cypate。
图11为Cypate、HPB-Cypate的光稳定性图。
图12为Cypate、HPB-Cypate在5个激光照射开/关周期中的温度变化图。
图13为15μg/mL HPB-Cypate(150：15即10：1装载)不同激光瓦数(808nm，10min)下的升温曲线图。
图14为Cypate的单线态氧检测图。
图15为HPB-Cypate的单线态氧检测图。
图16为Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的808nm激光(0.7W，10min)下的升温曲线。
图17为HPB-Cypate的浓度对E.coli/S.aureus细菌存活率影响的涂板结果图。
图18为近红外光下HPB-Cypate对E.coli/S.aureus细菌存活率的影响的涂板结果图：
其中，图18A为不同瓦数近红外光下HPB-Cypate对E.coli/S.aureus细菌存活率的影响(直方图)；图18B为不同时间近红外光下HPB-Cypate对E.coli/S.aureus细菌存活率的影响(直方图)。
图19为近红外光照射下Carbomer@HPB-Cypate对E.coli/S.aureus细菌存活率的影响的涂板结果图。
图20为HPB-Cypate对E.coli/S.aureus细菌生长曲线的影响结果：
其中，图20A为HPB-Cypate对E.coli细菌生长曲线的影响(折线图)；图20B为HPB-Cypate对S.aureus细菌生长曲线的影响(折线图)。
图21为不同反应体系抑制E.coli/S.aureus生物膜的结果图。
图22为不同反应体系破环E.coli/S.aureus生物膜的结果图。
图23为Carbomer@HPB-Cypate水凝胶对E.coli的live/dead染色结果图。
图24为Carbomer@HPB-Cypate水凝胶对S.aureus的live/dead染色结果图。
图25为HPB-Cypate对体外细胞毒性结果(直方图)。
图26为Carbomer@HPB-Cypate对体外细胞毒性结果(直方图)。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细阐述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
1、HPB-Cypate的制备
在搅拌条件下，将三水铁氰化钾K3[Fe(CN)6]·3H2O(526.8mg)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(12g)分别溶解到HCl(0.01M,160mL)中，搅拌至澄清后混合30min。然后将混合溶液转移至反应瓶中，在80℃油浴锅中搅拌反应20h。将反应产物(PB NP)用水和乙醇交替洗涤至上清液无色，离心后收集，通过冷冻干燥机干燥，得到PB NP。
在搅拌条件下，将PB NPs(40mg)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(100mg)分别溶解于盐酸(1M,40mL)溶液中，搅拌3小时，然后混合，将混合溶液放置于反应釜中在140℃强制对流通用烘箱中继续反应4h，超纯水和乙醇交替离心洗涤，合成HPB NPs，冻干备用；
在搅拌条件下，称取HPB NPs(30mg)分散于超纯水中，制备成6mg/mL的溶液。称取Cypate(30mg)分散于DMSO中，制备成6mg/mL的分散液。然后吸取0.3mL 6mg/mL制备完成的HPB NP溶液分散到11.67mL超纯水中到20mL西林瓶中，在搅拌状态下逐滴滴加6mg/mLCypate(DMSO溶解)溶液30μL至反应液中，室温搅拌20h，得到HPB-Cypate复合物。通过反复用超纯水高速离心洗涤(18000rpm，15min)去除溶剂DMSO后制备成15μg/mL的HPB-Cypate(HPB:Cypate＝10：1质量比装载)备用。
2、Carbomer水凝胶的制备
称取Carbomer加入到超纯水中，分散开来，室温下自然溶胀一夜，使得卡波姆充分溶解于水中。为了证明卡波姆水凝胶能够成胶，加入10％三乙醇胺(TEA)调节pH为6.5制备不同浓度的Carbomer水凝胶来筛选出Carbomer的最佳成胶浓度。在pH＝6.5下保持五分钟，观察各组的成胶情况，如表1和图6所示，pH＝6.5下0.2％未成胶，0.3-0.8％均已成胶。又考虑到卡波姆的生物相容性(图7)最终确定卡波姆的最佳浓度为0.3％(wt％)。
表1为不同配比下Carbomer的成胶情况
(√：成胶×：未成胶)
3、Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的制备
吸取0.9mL 6mg/mL制备完成的HPB NP悬浮液分散到11.01mL超纯水中到20mL西林瓶中，在搅拌状态下逐滴滴加6mg/mL Cypate(DMSO溶解)溶液90μL至反应液中，室温搅拌20h，得到HPB-Cypate复合物。同时，称取0.6g卡波姆(CP)分散于100毫升超纯水中，室温下过夜自然溶胀备用。通过反复用超纯水高速离心洗涤(18000rpm，15min)去除溶剂DMSO后制备成45μg/mL的HPB-Cypate(HPB:Cypate＝10：1质量比装载)备用。
将4mL 45μg/mL HPB-Cypate搅拌条件下加入6mL卡波姆母液中，加1.76ml超纯水，搅拌均匀后再加10％TEA调节pH为6.5-7.0至12mL成胶制成30μg/mL的Carbomer@HPB-Cypate。
4、HPB-Cypate的表征
1)HPBNPs和PBNPs的紫外吸收光谱图
分别取HPBNPs和PBNPs悬浮液，用紫外分光光度计分别扫描两种溶液的紫外可见光谱波长。
附图1表明PBNPs和HPBNPs的紫外光谱类似，最大吸收峰在706nm左右，表明虽然高温高压使得H+对PB行了表面刻蚀，但HPB NPs仍保持了PB NPs的结构。
2)HPB-Cypate纳米探针的水合粒径和Zeta电位的测定实验
分别取40μL合成好的PBNPs、HPBNPs、HPB-Cypate悬浮液，用超纯水稀释至4mL。其中，2mL用于测水合粒径，2mL用于测Zeta电位。每组样品平行测定三次，并监测整个过程的变化。根据测定PBNPs、HPBNPs、HPB-Cypate的水合粒径和Zeta电位的变化情况，来判断每一步是否成功合成。
附图2可以发现PB NPs、HPB NPs、HPB-Cypate的水合粒径依次为170.3nm、170.6nm、298.6nm。附图3Zeta电位依次为-20.4mV，-12mV、-27.6mV。粒径和电位的变化也证明了HPBNPs装载上了Cypate。
附图5可以发现HPB NPs与Cypate进行HPB NPs：Cypate不同质量比装载后用超纯水高速离心洗涤去除溶剂DMSO后上清液的紫外吸收光谱图，在10：1、11：1质量比装载后紫外测试发现没有吸收而9：1有吸收，也证明了HPBNPs装载上了Cypate且10：1装载比就可以将Cypate全部载进去。
3)HPB-Cypate的粒径稳定性实验
为了探究HPB-Cypate的稳定性，每天取10μL的HPB-Cypate悬浮液，用去离子水稀释至2mL，然后用动态光散射仪测定水合粒径，并且平行测定三次，连续测8天，监测HPB-Cypate悬浮液的尺寸稳定性。
附图4是测得的HPB-Cypate的粒径稳定性结果，由图可以看出HPB-Cypate的水合粒径大小至少在8天内变化不大，表明它们在表明其稳定性相对良好，但是还是存在渐渐聚集的现象，于是包入水凝胶后进一步增强其稳定性。
4)HPB-Cypate的光热效应
用不同功率的808nm近红外激光照射15μg/mL HPB-Cypate水溶液10分钟，每1分钟用近红外热像仪监测温度变化。
附图13是15μg/mL HPB-Cypate(质量比150：15即10：1装载)不同激光瓦数(808nm，6min)下的升温曲线。我们观察到在6分钟内温度显著升高到55℃，光热效应也随着近红外激光功率的增加而增加。
5)HPB-Cypate的光稳定性实验
分别取Cypate和HPB-Cypate悬浮液，在近红外激光照射(808nm激光器，10min)后用紫外分光光度计分别扫描两种溶液激光照射前后的紫外可见光谱波长。
附图11是Cypate、HPB-Cypate的光热前后的紫外吸收光谱，可以发现Cypate见光不稳定而通过HPB NPs装载Cypate后，发现激光照射HPB-Cypate前后其吸收基本不变，进一步证明了HPB-Cypate的成功制备及其光稳定性。
6)HPB-Cypate在5个激光照射开/关周期中的温度变化图
分别取HPB-Cypate(15μg/mL)、Cypate(15μg/mL)悬浮液各200μL于1.5mL离心管中，用808nm激光器(0.7W)去照射样品，当升温至6min时撤去激光，待10min降至室温后继续激光照射，重复5次，同时用红外成像照相机(Fotric)记录在不同时间点的样品温度。
附图12是Cypate、HPB-Cypate在5个激光照射开/关周期中的温度变化图，可以观察到在五个加热-冷却循环中HPB-Cypate的光热转化稳定性几乎不变而Cypate每次循环都会下降，HPB-Cypate的光热转化稳定性表明了大大好于单独的Cypate光热转化稳定性，又一次证明了HPB-Cypate的成功制备。
7)HPB-Cypate的光动力实验
据报道1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)是一种流行的单线态氧1O2捕集剂，并且是超氧阴离子自由基的探针。DPBF可以与1O2定量反应导致DPBF 410nm处紫外吸收减弱，可以用来检测是否具有光动力性能。由于在808nm激光(0.7W,6min)的照射下，Cypate能够催化H2O和O2产生单线态氧(1O2)，因此可以通过检测(1O2)产生量。取样品DPBF、DPBF+NIR、DPBF+Cypate、DPBF+Cypate+NIR、DPBF+HPB-Cypate、DPBF+HPB-Cypate+NIR，然后进行紫外吸收光谱扫描(300-600nm)。
附件图14、15分别是Cypate、HPB-Cypate的单线态氧检测图，观察到Cypate、HPB-Cypate在近红外辐射下使得DPBF的紫外吸收显著减少，表明了ROS的产生。
5、Carbomer@HPB-Cypate(HPB-Cypate-CP)的表征
1)Carbomer水凝胶和Carbomer@HPB-Cypate水凝胶储能模量和损耗模量随频率的变化图。
使用流变仪对Carbomer水凝胶和Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的流变特性进行了研究。分析了Carbomer水凝胶和Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的粘度、储能模量(G′)和损耗能量(G″)在不同条件(剪切速率)的变化。如图9所示，Carbomer水凝胶(Ⅰ)和Carbomer@HPB-Cypate水凝胶(Ⅱ)的储能模量和损耗模量随频率(0.1-100Hz)的变化图所示，当损耗模量大于储能模量时，水凝胶的内部结构崩溃，水凝胶朝着液态转变；当损耗模量小于储能模量时，水凝胶的内部结构逐渐形成，水凝胶最终成胶。结果表明，Carbomer水凝胶和Carbomer@HPB-Cypate水凝胶具有良好的机械性能，具有可涂抹性。
2)Carbomer水凝胶和Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的扫描电镜图
利用扫描电子显微镜(SEM)研究了Carbomer水凝胶和
Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的微观结构以及孔径。首先将Carbomer水凝胶和Carbomer@HPB-Cypate水凝胶使用真空冷冻干燥机冻干，再用液氮脆断冻干的水凝胶，进行镀金，然后使用扫描电子显微镜以3.00kV成像，观察不同放大倍数下水凝胶的结构。如图10所示，水凝胶的内部显示出高度三维多孔结构，Carbomer水凝胶(Ⅰ)和Carbomer@HPB-Cypate水凝胶(Ⅱ)的孔径变化不大。
3)Carbomer@HPB-Cypate的光热效应
用808nm激光器(0.7W)分别照射HPB-Cypate-CP(HPB-Cypate浓度15μg/mL)和CP10min，同时使用红外成像照相机(Fotric)记录激光照射下0-10min的样品温度，对比两组样品升温变化。
附图16是Carbomer@HPB-Cypate的光热升温曲线，表明了水凝胶的包裹加快了HPB-Cypate纳米探针的升温速率，可能是与水凝胶优异的机械性能相关，保温效果明显好于超纯水。
6、HPB-Cypate的抗菌活性测试实验
1)HPB-Cypate对金黄色葡萄球菌/大肠杆菌(E.coli/S.aureus)的抗菌活性
以革兰氏阴性大肠埃希菌、革兰氏阳性金黄色葡萄球菌为研究对象，分别在37℃、250rpm条件下培养12/6h。将100μL的0μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL的HPB-Cypate纳米探针悬浮液添加到1.5mL离心管中，接着将100μL的E.coli/S.aureus细菌悬浮液(1×108CFU·mL-1)添加到各离心管中，用无菌去离子水作为对照。混合均匀后在37℃、250rpm下共孵育1小时后。将共孵育后的细菌经过稀释后用涂布器均匀涂布在固体平板培养基上。然后放入37℃生化培养箱中培养24小时。
附图17的抗菌涂板实验菌板图和细菌存活率图所示，HPB-Cypate对金黄色葡萄球菌有部分杀菌性，而对大肠杆菌几乎无抗菌效果，且几乎无浓度依赖性。
2)808nm激光下的HPB-Cypate对金黄色葡萄球菌/大肠杆菌(E.coli
/S.aureus)的抗菌活性
以革兰氏阴性大肠埃希菌、革兰氏阳性金黄色葡萄球菌为研究对象，分别在37℃、250rpm条件下培养12/6h。将100μL的0μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL的HPB-Cypate纳米探针悬浮液添加到1.5mL离心管中，接着将100μL的E.coli/S.aureus细菌悬浮液(1×108CFU.mL-1)添加到各离心管中，用无菌去离子水作为对照。混合后进行808nm激光器进行光热照射，在37℃、250rpm下共孵育1小时后，将共孵育后的细菌经过稀释后用涂布器均匀涂布在固体平板培养基上。然后放入37℃生化培养箱中培养24小时。
附图18A为不同瓦数近红外光下HPB-Cypate对E.coli/S.aureus细菌存活率的影响(直方图)，图18B为不同时间近红外光下HPB-Cypate对E.coli/S.aureus细菌存活率的影响(直方图)。从图中可以看出近红外光下HPB-Cypate对E.coli/S.aureus细菌存活率与激光时间和激光瓦数呈相关性，激光时间越长，激光瓦数越高，杀菌率越强。
7、近红外光照射下Carbomer@HPB-Cypate水凝胶对E.coli/S.aureus的抗菌活性
以革兰氏阴性大肠埃希菌、革兰氏阳性金黄色葡萄球菌为研究对象，分别在37℃、250rpm条件下培养12/6h。将100μL的0.3％wtCP(Carbomer)、30μg/mL HPB-Cypate、30μg/mLHPB-Cypate-CP(Carbomer@HPB-Cypate)分别添加到1.5mL离心管中，接着将100μL的E.coli/S.aureus细菌悬浮液(1×108CFU.mL-1)添加到各离心管中，用无菌去离子水作为对照。混合后在0.7W 808nm激光器进行激光照射6min，在37℃、250rpm下共孵育1小时后，将共孵育后的细菌经过稀释后用涂布器均匀涂布在固体平板培养基上。然后放入37℃生化培养箱中培养24小时。
附图19为近红外光照射下Carbomer@HPB-Cypate对E.coli/S.aureus细菌存活率的影响的涂板结果图，表明0.7W 808nm激光器激光照射6min，15μg/mL即可达到MIC90。
8、HPB-Cypate对E.coli/S.aureus细菌生长曲线的影响结果
将100μL细胞密度为105CFU/mL的细菌溶液添加到96孔板中，然后加入100μL 30μg/mL HPB-Cypate，同时以无菌去离子水为对照，设置两组实验组，每组设定3个平行样。一组光照，另一组不光照。将孔板放置在37℃生化培养箱下，并用酶标仪监测溶液的OD600 12小时。
附图20A为HPB-Cypate对E.coli细菌生长曲线的影响(折线图)，图20B为HPB-Cypate对S.aureus细菌生长曲线的影响(折线图)。相比于对照组，去离子水组无论是否光照都明显促进了S.aureus/E.coli细菌的生长，而HPB-Cypate无光照组对金葡菌有一些抑制作用，HPB-Cypate光照组对金葡菌和大肠菌前四小时都有明显抑制作用且吸光度小于0.1。说明了HPB-Cypate+NIR对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌都有显著的抑制作用。
9、Carbomer@HPB-Cypate水凝胶对E.coli/S.aureus细菌生物膜的影响实验
1)Carbomer@HPB-Cypate水凝胶抑制E.coli/S.aureus生物膜的结果图。
将处于对数繁殖阶段的金黄色葡糖球菌和大肠杆菌与HPB-Cypate-CP混合制成终浓度为15μg/mL的HPB-Cypate-CP，分成三组，其中无菌PBS为对照组，一组不光照，一组加光照(0.7W，6min)。每组在96孔板中设定4个平行样，在37℃培养48h，然后将培养的上述生物膜上清液丢弃，用无菌PBS清洗3次。风干后每孔加入50μL的1％结晶紫溶液，室温下染色15min。染色完成后吸走结晶紫并用PBS清洗孔。待风干后，加入80％的乙醇用来溶解与细菌生物膜结合的结晶紫，振荡2h后稀释适当倍数。并使用微孔板读取器测其在590nm处的吸光度。
附图21A/B所示，Carbomer@HPB-Cypate水凝胶光照后能有效的抑制E.coli/S.aureus细菌的生物膜。
2)Carbomer@HPB-Cypate水凝胶破环E.coli/S.aureus生物膜的结果图。
将E.coli/S.aureus细菌(106CFU·mL-1)添加到96孔板中，放入37℃生化培养箱中培养72小时。培养结束后，从每个孔中去除悬浮的细菌，并用PBS清洗数次以去除剩余悬浮的细菌。然后将150μL Carbomer@HPB-Cypate水凝胶以及无菌PBS添加到孔中，然后一组光照，一组不光照后在37℃生化培养箱培养24小时。培养结束后，用PBS清洗数次后，风干后再用1％的结晶紫(CV)染色，在室温下染色15min，吸走结晶紫并用PBS清洗孔。待风干后，加入80％的乙醇用来溶解与细菌生物膜结合的结晶紫，振荡2h后稀释适当倍数。并使用微孔板读取器测其在590nm处的吸光度。
附图22A/B所示，Carbomer@HPB-Cypate水凝胶光照后能有效的破坏E.coli/S.aureus细菌的生物膜。
10、Carbomer@HPB-Cypate水凝胶对E.coli/S.aureus细菌的live/dead染色实验
通过live/dead细菌染色法研究了细菌在与Carbomer@HPB-Cypate水凝胶接触后激光照射前后不同细菌的生存能力。将Carbomer@HPB-Cypate水凝胶与E.coli以及S.aureus共同孵育4小时后，分别使用LB细菌液体培养基和TSB细菌液体培养基重悬大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，其中以无菌水作为对照组。再通过离心(4℃，5000rmp/min，10min)得到细菌沉淀，加入20μL live/dead试剂染色并吹打均匀，室温避光静置20min，然后使用倒置荧光显微镜成像。根据live/dead试剂制造商的说明，活细菌用SYTO 9染料染成绿色，而死细菌由于细菌细胞壁和细胞膜受损被PI染成红色。
附图23为Carbomer@HPB-Cypate水凝胶对E.coli的live/dead染色结果图，图24为Carbomer@HPB-Cypate水凝胶对S.aureus的live/dead染色结果。从结果可以看出，与Carbomer@HPB-Cypate水凝胶共光热孵育后的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都显现出明显的红色荧光。这与前面的实验结果一致，表明Carbomer@HPB-Cypate水凝胶具有优异的光热抗菌性能。
11、Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的生物相容性测试实验
1)HPB-Cypate的细胞毒性测试实验
以小鼠成纤维系(L929)为研究对象。基于MTT法，来评估HPB-Cypate的细胞毒性。首先，将8000个在含10％胎牛血清的DMEM培养基中培养的细胞添加到96孔板中，每孔200μL。在37℃和5％ CO2条件下过夜培养后，吸走培养基，加入200μL DMEM培养基稀释十倍的不同浓度(0-20μg/mL)HPB-Cypate前体溶液，对照组加入200μL无血清DMEM细胞培养基，共同孵育24小时。孵育结束后，每孔加入20μL MTT溶液(5mg MTT溶于1mL无菌PBS)，再孵育4小时后，向每孔加入150μL DMSO溶液，振荡10min，并使用微孔板读取器测在490nm处的吸光度。
附图25的结果所示，HPB-Cypate在0-20μg/mL浓度范围内，L929细胞的细胞活力都保持在85％以上。
2)Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的细胞毒性测试实验
以小鼠成纤维系(L929)为研究对象。基于MTT法，来评估Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的细胞毒性。首先，将8000个在含10％胎牛血清的DMEM培养基中培养的细胞添加到96孔板中，每孔200μL。在37℃和5％CO2条件下过夜培养后，吸走培养基，加入200μL DMEM培养基稀释十倍的不同浓度(0-20μg/mL)Carbomer@HPB-Cypate水凝胶前体溶液，对照组加入200μL无血清DMEM细胞培养基，共同孵育24小时。孵育结束后，每孔加入20μL MTT溶液(5mgMTT溶于1mL无菌PBS)，再孵育4小时后，向每孔加入150μL DMSO溶液，振荡10min，并使用微孔板读取器测在490nm处的吸光度。
附图26的结果所示，Carbomer@HPB-Cypate水凝胶在0-20μg/mL浓度范围内的，L929细胞的细胞活力都保持在85％以上。
以上的结果均表明Carbomer@HPB-Cypate水凝胶具有良好的生物相容性。
Claims (8)
1.一种Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
（1）在搅拌条件下，将聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和三水铁氰化钾（K3[Fe(CN)6]·3H2O）分别溶解于0.01M盐酸溶液中，搅拌至澄清，然后混合30min后80℃下油浴反应20h，超纯水和乙醇交替离心洗涤，合成PB NPs，冻干备用；
（2）在搅拌条件下，将PB NPs和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）分别溶解于1 M盐酸溶液中，搅拌3小时，将混合溶液放置于反应釜中在140℃强制对流通用烘箱中继续反应4h，超纯水和乙醇交替离心洗涤，合成HPB NPs，冻干备用；
（3）在搅拌条件下，将HPB NPs分散于超纯水中，Cypate分散于二甲基亚砜(DMSO)中，然后将Cypate分散液混合到 HPB NP 悬浮液中，室温搅拌20h后，超纯水高速离心洗涤去除溶剂二甲基亚砜(DMSO)后重悬制备成HPB-Cypate悬浮液放置于4℃冰箱保存待用；
（4）将Carbomer加入到超纯水中，过夜自然溶胀后形成Carbomer水凝胶前体溶液；
（5）使用一锅法将HPB-Cypate悬浮液加入到Carbomer水凝胶前体溶液中，混匀，使HPB-Cypate在Carbomer水凝胶前体溶液中均匀浸渍，然后加入10%三乙醇胺制成水凝胶网络，得到Carbomer@HPB-Cypate水凝胶。
2.根据权利要求1所述的Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（3）中HPB NPs与Cypate按照10：1质量比装载。
3.根据权利要求1所述的Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（4）中水凝胶前体溶液中Carbomer在超纯水中的质量分数为0.2-0.8%。
4.根据权利要求1所述的Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（5）中Carbomer@HPB-Cypate水凝胶整个体系中的Carbomer的质量分数为0.3%。
5.根据权利要求1所述的Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述HPB-Cypate悬浮液浓度为0-30μg/mL。
6.根据权利要求1所述的Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述HPB-Cypate悬浮液和Carbomer水凝胶前体溶液的体积比为1:1。
7.根据权利要求1-6任一项所述方法制备的Carbomer@HPB-Cypate水凝胶。
8.根据权利要求1-6任一项所述方法制备的Carbomer@HPB-Cypate水凝胶的应用，其特征在于，所述Carbomer@HPB-Cypate水凝胶用作光疗抗菌材料。
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| CN105836762A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-08-10 | 西北大学 | 一种空心普鲁士蓝纳米立方体的制备方法及其应用 |
| CN114699387A (zh) * | 2022-03-17 | 2022-07-05 | 常州大学 | 一种核壳结构的载药纳米颗粒及其制备方法和应用 |
| CN115025044A (zh) * | 2022-05-23 | 2022-09-09 | 常州大学 | 一种抗菌聚鞣酸纳米粒PTA NPs及其制备方法 |
| CN115120748A (zh) * | 2022-06-22 | 2022-09-30 | 深圳市人民医院 | 一种靶向肿瘤的光声多模成像和光热治疗的纳米金属有机框架分子探针及其制备方法 |
-
2022
- 2022-12-19 CN CN202211630980.4A patent/CN115920122B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115920122A (zh) | 2023-04-07 |
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