CN115919951B - 一种中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种中药组合物及其制备方法和应用。本发明中的中药组合物配方由以下重量份的原料组成：裸花紫珠10～15份、黄连8～15份、黄芩12～20份、石榴皮10～18份、地榆10～20份、甘草8～12份，该中药组合物不仅具有清热解毒功效，还能行涩肠止痢、凉血止血之功效，加速机体临床致病性大肠杆菌感染病程中恢复；而且本发明通过超声波辅助复合酶解提取不仅能够更大限度促进中药活性成分的释放，还强化了其抗菌活性，能够更加有效治疗细菌感染引起的猪黄白痢，发挥更加显著的临床防治效果。
Description
技术领域
本发明属于兽药技术领域，尤其涉及一种中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
仔猪腹泻是全球养猪业最常见的疾病之一，该病病因复杂，大肠杆菌、沙门氏菌、猪流行性腹泻病毒、传染性胃肠炎病毒、球虫等感染均可引起仔猪发生腹泻。其中产肠毒素性大肠杆菌(enterotoxigenic Escherichia coli，ETEC)一直被认为是导致仔猪腹泻的重要病原之一，ETEC入侵仔猪肠道后，能通过菌毛在肠道内定植，进而分泌肠毒素引起肠上皮细胞电解质失衡，最终导致仔猪出现以黄、白痢为代表的临床病症。仔猪黄痢主要发生在1～7日龄，通常整窝发病，致死率高达90％；仔猪白痢多发于10～30日龄，发病率超过80％，死亡率较低，但仍可对仔猪生长性能造成一定影响，包括降低仔猪日增重和仔猪断奶重等重要指标。
目前临床上主要通过疫苗接种预防以及抗生素治疗大肠杆菌感染，但是由于大肠杆菌血清型众多往往导致疫苗有效率不高，而抗生素过度使用引起的大肠杆菌耐药现象以及药物残留问题已经对公共卫生安全和人类健康造成威胁。因此，开发有效控制大肠杆菌耐药菌株感染并减少细菌耐药性的替代抗生素药物具有广阔的临床应用前景。
中草药在我国应用历史悠久，据中国药典记载，中草药具有清热解毒、凉血止血、涩肠止泻、补脾益气、敛肺定喘、补血养血等功能，因其本身源于天然植物，具有安全、丰富、价廉及不易产生耐药性的优势，对临床疾病通过中医理论辨证，进而对证用药往往可产生显著临床治疗效果。仔猪黄白痢多由于母猪体内藏伏的温热疫毒，母病及子或由于天气寒冷、圈舍狭小、阴暗潮湿污秽导致初生仔猪卫外能力减弱，感外界湿热毒邪而为病。湿热结于大肠，损伤肠道致其功能失调，清浊不分而出现腹泻下痢。该病感受湿热毒邪故拉便腥臭、粘腻而色黄或白。热为阳邪易伤阴液，故很快出现口渴、皮干毛燥等阴亏症状，阴亏至极、阴阳离决导致昏迷死亡。据《中华人民共和国兽药典2020年版》第二部记载止痢散可用于治疗仔猪白痢，该组方包括雄黄40g、藿香110g、滑石150g，也有白龙散可用于猪的湿热泻痢，该组方包括白头翁600g、龙胆300g、黄连100g，这两个经典组方都具有清热解毒、化湿止痢的功效，由于其中药味数较少，临床应用表现出一定局限性，另外散剂对于初生仔猪而言，服药比较困难。相比于散剂而言，药典中白头翁口服液灌服仔猪治疗黄白痢效果更佳，该组方包括白头翁300g、黄连150g、秦皮300g、黄柏225g，具有清热解毒、凉血止痢的功效，在临床应用中，该中药制剂成本较高，使其应用的普及度并不高，此外杨树花口服液价格相对便宜，但是引起药物组成种类单一，导致其临床应用在面对病原变化时治疗效果不够稳定。
通过专利检索，发现一些专利文献公开了对畜禽腹泻具有潜在治疗作用或预防作用的中药组方。例如，已有专利公开了一种治疗鸡白痢的中药，包括：黄连1kg、黄柏1kg、黄芩1kg、穿心莲1kg、白翁2kg、白术2kg、白芍2kg、石榴皮2kg、蒲公英2kg、甘草2kg、地榆2kg、厚朴0.5kg、赤石脂0.5kg、柯子0.5kg、板蓝根2.5kg、大青叶2.5kg、陈皮2.5kg，所述中药组合物对鸡白痢治愈效果明显，且无不良反应；现有专利公开了一种治疗各种动物腹泻病的纯中药配方及其制备方法，包括：白芍1g、白术1g、白头翁1g、苍术1g、陈皮2g、大青叶1g、黄柏1g、连翘0.75g、蒲公英3g、秦皮1.5g、地榆5g、石榴皮1g、茯苓1g，所述中药复方对动物的各种腹泻性疾病，如仔猪黄白痢、流行性腹泻、传染性胃肠炎等疗效显著；还有专利公开了一种治疗仔猪腹泻的中药口服液机制制备方法，包括：珠芽蓼350g、蜘蛛香200g、沙枣叶200g、拳参150g、仙人掌100g，所述中药复方口服液降低仔猪腹泻病死率，提高生猪养殖效益。
通过对现有技术的分析后发现，已公开的专利中防治仔猪黄白痢的中药组合物较多，一般由10味以上中药组成，虽说具有一定的临床效果，但是味数过多的中药会导致成本增加，很难实现在养殖端的应用和匹配养殖端的巨大需求。针对这些问题，迫切需要开发一种性价比高、疗效稳定的液体中药组合物并优化其制备方法，不仅实现对仔猪黄白痢有效防治，同时能够控制中药成本，满足实际养殖生产工作的需要，对推动养猪业健康发展具有重要意义。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种中药组合物，能够用于防治仔猪黄白痢，临床应用预防效果明显，治疗起效快、治愈率高，且对生产无明显副作用。
本发明的第二个方面提出了此种中药组合物的制备方法。
本发明的第三个方面提出了防治猪黄白痢的药物。
本发明的第四个方面提出了此种中药组合物的应用。
根据本发明的第一个方面，提出了一种中药组合物，其配方由以下重量份的原料组成：裸花紫珠10～15份、黄连8～15份、黄芩12～20份、石榴皮10～18份、地榆10～20份、甘草8～12份。
在本发明的一些实施方式中，所述中药组合物的配方由以下重量份的原料组成：裸花紫珠11～13份、黄连9～11份、黄芩13～15份、石榴皮12～16份、地榆14～16份、甘草9～11份。
在本发明中，精选裸花紫珠，性苦微辛，具有解毒消炎、收敛止血之功效，主治胃肠出血、外伤出血等症状；再选黄连，性苦寒，具有清热燥湿、泻火解毒之功效，主治湿热泻痢、心火亢盛、胃火炽盛、肝胆湿热、目赤肿痛、火毒疮痈等症状；再选黄芩，性苦寒，具有清热燥湿、泻火解毒、止血之功效，主治胃肠湿热、肺热咳嗽、高热贪饮等症状；再选石榴皮，性酸、涩、温，具有涩肠止泻、止血驱虫之功效，主治泻痢便血；另加地榆，性苦、酸、涩、微寒，具有凉血解毒、止血敛创之功效，主治血痢、烫伤等症状；再选甘草，性甘平，具有补脾益气、和中缓急、解毒之功效，主治脾胃虚弱、中毒等症状。
方中黄连、黄芩为君药，共行清热燥湿，泻火解毒之功效；地榆、裸花紫珠为臣药，具有凉血解毒，止血收敛之功效；石榴皮为佐药，具有涩肠止泻、止血之功效，甘草为使药，补脾益气，调和诸药。诸药合用共行清热解毒，涩肠止痢，凉血止血之功效，加速机体恢复。
根据本发明的第二个方面，提出了一种第一方面所述的中药组合物的制备方法，包括：
按比例取裸花紫珠、黄芩、黄连、石榴皮、地榆、甘草的粉末，
S1：将裸花紫珠、黄连、石榴皮、地榆、甘草粉末混合，加水超声提取，复合酶酶解，得到提取液A和药渣B；
S2：黄芩粉末水提，得到提取液C和药渣D；
S3：将药渣B和药渣D混合水提，得到提取液E；
S4：将提取液A、提取液C、提取液E混合，浓缩得到所述中药组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述粉末的细度为30目～40目。
在本发明的一些实施方式中，S1中所述加水的体积与所述黄连、石榴皮、地榆、甘草粉末总质量之比为8mL～12mL：1g。
在本发明的一些实施方式中，S1中所述超声提取的温度为50℃～60℃。
在本发明的一些实施方式中，S1中所述超声提取的功率为100W～180W。
在本发明的一些实施方式中，S1中所述超声提取的时间为30min～40min。
在本发明的一些实施方式中，S1中所述复合酶包括纤维素酶、果胶酶、淀粉酶、糖苷酶、甘露聚糖酶、木瓜蛋白酶中的至少三种酶。
在本发明的一些实施方式中，S1中所述复合酶中各个酶的酶活力独立为9万U/g～15万U/g。
在本发明的一些实施方式中，S1中所述复合酶的添加量为所述提取液A质量的3％～5％。
在本发明的一些实施方式中，S2所述水提中，水的体积与所述黄芩粉末质量的之比为8mL～12mL：1g)。
在本发明的一些实施方式中，S2所述水提的时间为1.5h～2h。
在本发明的一些优选的实施方式中，S1中所述复合酶为纤维素酶、果胶酶、木瓜蛋白酶。
在本发明的一些优选的实施方式中，当S1中所述复合酶为纤维素酶、果胶酶、木瓜蛋白酶时，三者的质量比为(1～3)：(1～5)：(1～5)。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当S1中所述复合酶为纤维素酶、果胶酶、木瓜蛋白酶时，三者的质量比为(1～2)：(1～2)：(3～4)。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S1中所述复合酶酶解的条件为：pH值4.5～5.0，温度50℃～60℃，时间1h～3h。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S3所述混合水提中，水的体积与所述药渣B和药渣D总质量的之比为6mL～8mL：1g。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S3所述混合水提的时间为1h～1.5h。
在本发明的一些更优选的实施方式中，S3中所述浓缩得到的中药组合物体积与加入黄芩、黄连、石榴皮、地榆、甘草粉末的总质量比为(1～2)mL：1g。
根据本发明的第三个方面，提供一种防治猪黄白痢的药物，所述药物中的活性成分包括第一方面所述的中药组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括但不限于稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、赋形剂、填充剂。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型选自散剂、片剂、气雾剂、合剂、颗粒剂中的一种。
根据本发明的第四个方面，提供第一方面所述的中药组合物在制备预防和/或治疗(a)～(c)至少一项的药物中的应用：
(a)猪黄痢；
(b)猪白痢；
(c)猪细菌感染。
在本发明的一些实施方式中，(c)中所述细菌选自大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌中的至少一种。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述猪为仔猪。
本发明的有益效果为：
本发明的中药组合物具有清热解毒、涩肠止泻、凉血止血之功效，对仔猪黄白痢的防治效果显著，增强仔猪免疫力；本发明通过超声波辅助复合酶解液态提取的方法，能够更大限度促进中药活性成分的释放，相比于传统水提可发挥更加显著的临床防治效果。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为1～7日龄仔猪黄痢粪样特征。
图2为1～7日龄仔猪腹泻治愈标准。
图3为本发明测试例中样品1～7的黄芩苷色谱图。
图4为本发明测试例中样品1～7的盐酸小檗碱色谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备了一种中药组合物，以重量份计，配方为：裸花紫珠12份、黄连10份、黄芩15份、石榴皮15份、地榆15份、甘草10份。
具体过程为：
药材粉碎：按照中草药传统炮制工艺对裸花紫珠、黄连、黄芩、石榴皮、地榆、甘草进行洗、切、烘干等前处理，再对各个药材分别进行粉碎，过30目筛。
超声处理：根据组方(黄芩除外，需单独提取)配比对药材依次称取，进行搅拌混合均匀，加入药材质量10倍体积的水进行超声提取，温度为55℃，超声功率150W，超声时间40min，得到含药渣提取液，调节pH至4.5～5.0，再加入质量为药材总质量4％的复合酶(纤维素酶(10万U/g)：果胶酶(9万U/g)：木糖蛋白酶(10万U/g)质量比＝1:1.5:3)，启动酶解程序后，在酶解罐中边搅拌边酶解3h，酶解温度控制在55±3℃，完成酶解后，固液分离收集提取液A和药渣B；
黄芩单独提取：先加入组方中黄芩质量10倍体积的水，加热至微沸后，放入黄芩，微沸提取1h，收集提取液C，黄芩药渣D另存；
向药渣B中加入10倍体积蒸馏水，加热至微沸后加入黄芩药渣D，再提取1h，完成第二次提取，收集提取液E。
合并提取液A、C和E，按照组方药材总质量与浓缩体积的质量体积比1g:2mL进行常温浓缩，得到所述中药组合物(浓度为0.5g/mL)，加入0.3％苯甲酸钠和4％吐温-80，灭菌包装即得成品。
实施例2
本实施例制备了一种中药组合物，以重量份计，配方为：裸花紫珠15份、黄连15份、黄芩15份、石榴皮10份、地榆10份、甘草10份。具体过程参照实施例1进行。
实施例3
本实施例制备了一种中药组合物，以重量份计，配方为：裸花紫珠12份、黄连10份、黄芩15份、石榴皮15份、地榆15份、甘草10份。纤维素酶：果胶酶：木糖蛋白酶质量比为1:2:2。具体过程参照实施例1进行。
对比例1
本对比例制备了一种中药组合物，与实施例1的区别在于，以重量份计，配方为：裸花紫珠5份、黄连15份、黄芩10份、石榴皮20份、地榆15份、甘草10份。其他参照实施例1。
对比例2
本对比例制备了一种中药组合物，与实施例1的区别在于，以重量份计，配方为：裸花紫珠10份、黄连5份、黄芩15份、石榴皮12份、地榆20份、甘草10份。其他参照实施例1。
对比例3
本对比例制备了一种中药组合物，与实施例1的区别在于，以重量份计，配方为：黄连10份、黄芩15份、石榴皮15份、地榆15份、甘草10份。其他参照实施例1。
对比例4
本对比例制备了一种中药组合物，与实施例1的区别在于以等重量份数且含有大量鞣酸的五倍子代替石榴皮，配方为：裸花紫珠12份、黄连10份、黄芩15份、五倍子15份、地榆15份、甘草10份。其他参照实施例1。
对比例5
本对比例制备了一种中药组合物，与实施例1的区别在于，以等重量份数且含有大量鞣酸的五倍子代替地榆，配方为：裸花紫珠12份、黄连10份、黄芩15份、石榴皮15份、五倍子15份、甘草10份。其他参照实施例1。
对比例6
本对比例制备了一种中药组合物，与实施例1的区别在于，加入10份金银花和15份连翘分别替代其中的黄连和黄芩，配方为：裸花紫珠12份、金银花10份、连翘15份、石榴皮15份、地榆15份、甘草10份。其他参照实施例1。
对比例7
本对比例制备了一种中药组合物，与实施例1的区别在于，加入30份白头翁替代其中的黄芩和地榆，配方为：裸花紫珠12份、黄连10份、白头翁30份、石榴皮15份、甘草10份。
具体过程为：
药材粉碎：按照中草药传统炮制工艺对裸花紫珠、黄连、白头翁、石榴皮、甘草进行洗、切、烘干等前处理，再对各个药材分别进行粉碎，过30目筛。
超声处理：根据组方配比对药材依次称取，进行搅拌混合均匀，加入药材质量10倍体积的水进行超声提取，温度为55℃，超声功率150W，超声时间40min，得到含药渣提取液，调节pH至4.5～5.0，再加入质量为药材总质量4％的复合酶(纤维素酶(10万U/g)：果胶酶(9万U/g)：木糖蛋白酶(10万U/g)质量比＝1:1.5:3)，启动酶解程序后，在酶解罐中边搅拌边酶解3h，酶解温度控制在55±3℃，完成酶解后，固液分离收集提取液A和药渣B；
向药渣B中加入10倍体积蒸馏水，加热至微沸后再提取1h，收集提取液C。
合并提取液A和C，按照组方药材总质量与浓缩体积的质量体积比1g:2mL进行常温浓缩，得到所述中药组合物(浓度为0.5g/mL)，加入0.3％苯甲酸钠和4％吐温-80，灭菌包装即得成品。
对比例8
本对比例制备了一种中药组合物，与实施例1的区别在于，使用半纤维素酶代替纤维素酶，复合酶中半纤维素酶：果胶酶：淀粉酶质量比为1:1.5:3。
对比例9
本对比例制备了一种中药组合物，与实施例1的区别在于，复合酶中纤维素酶：果胶酶：木糖蛋白酶质量比为1:3:6。
试验例
1.体外抑菌活性评估
采用肉汤稀释法测定实施例1～3和对比例1～9制备的中药组合物对对金黄色葡萄球菌(CICC 10384)、沙门氏菌质控菌株(CICC 10437)、大肠杆菌质控菌株(ATCC 25922)以及大肠杆菌K88菌株的最小抑菌浓度MIC和最小杀菌浓度MBC，分别向96孔板第2～11列加入100μL的MH肉汤培养基，向第12列加入200μL的MH肉汤培养基作为对照，向第1列加入500mg/mL的中药组合物药液100μL，采用2倍稀释法，使第1～11列中中药组合物药液终浓度分别为250、125、62.50、31.25、15.63、7.82、3.91、1.96、0.98、0.49及0mg/mL，菌液终浓度为5×105CFU/mL。将96孔板放置生化培养箱中培养24h，以无明显细菌生长的药物最低稀释浓度为该药物的MIC(mg/mL)，以滴板培养24h后无菌生长的药物最低稀释浓度为该药物MBC(mg/mL)。
结果如表1所示，实施例1～3相比于对比例1～2对金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠杆菌抑菌活性更好，说明本发明实施例范围内的中药组合物配比在体外抑菌方面更具优势；在与对比例3的比较结果中发现，裸花紫珠在本发明组方中能够大幅提高对沙门氏菌和大肠杆菌的抑菌活性；在与对比例4～5的比较中发现，石榴皮和地榆比五倍子的更适合提高组方抑菌活性；在与对比例6的比较中发现，用与黄连、黄芩同样具有清热解毒功效的经典药金银花、连翘替代本发明的黄连、黄芩，其中药组合物的体外抑菌活性较弱；在与对比例7的比较中发现，组方中白头翁抑菌活性低于黄芩、地榆组合，这说明同等质量下，黄芩与地榆组合后比单独使用白头翁体外抑菌效果更佳；在与对比例8的比较中发现，使用木瓜蛋白酶相比于淀粉酶与纤维素酶、果胶酶进行复合酶解更有助于抑菌物质的溶出；在与对比例9的比较中发现，超出本发明技术方案范围内的酶解配比会减弱组方的抑菌活性，同时反映木瓜蛋白酶在复合酶解提取过程中发挥重要作用。
表1实施例1～3与对比例1～9的中药组合物体外抑菌活性对比
2.实施例1与现有技术专利以及经典组方的体外抑菌效果对比评估
采用与上述“1.体外抑菌活性评估”中的微量肉汤稀释法相同的步骤，评估实施例1与专利文献CN103830400A(黄连1 kg、黄柏1 kg、黄芩1kg、穿心莲1 kg、白翁2 kg、白术2kg、白芍2 kg、石榴皮2 kg、蒲公英2 kg、甘草2 kg、地榆2 kg、厚朴0.5 kg、赤石脂0.5 kg、柯子0.5 kg、板蓝根2.5 kg、大青叶2.5 kg、陈皮2.5 kg，参考实施例1制备方法)和CN103006916A(白芍1g、白术1 g、白头翁1 g、苍术1 g、陈皮2 g、大青叶1 g、黄柏1 g、连翘0.75 g、蒲公英3g、秦皮1.5 g、地榆5 g、石榴皮1 g、茯苓1 g，参考实施例1制备方法)、CN108938832A(珠芽蓼350 g、蜘蛛香200 g、沙枣叶200 g、拳参150 g、仙人掌100g，参考实施例1制备方法)的中药组合物体外抑菌活性差异，同时对比了与经典抗仔猪腹泻口服液—白头翁口服液(白头翁300 g、黄连150 g、秦皮300 g、黄柏225 g；购自广东大华农动物保健股份有限公司)和杨树花口服液(杨树花提取合剂；购自回盛生物科技股份有限公司)的体外抑菌活性MIC(mg/mL)和MBC(mg/mL)。
表2
结果如表2所示，本发明实施例1对金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠杆菌的体外抑菌活性高于专利文献CN103830400A、CN103006916A、CN108938832A中涉及的中药组合物，同时也高于白头翁口服液和杨树花口服液，尽管专利文献CN103830400A中中药复方与本发明相似，但是本发明的中药组方配比具有明显的体外抑菌活性优势。
3.临床预防效果评估
地点：广东省鹤山鸿发农牧有限公司
试验对象：3日龄健康初生仔猪100头
试验分组：1)空白组10头(不使用任何药物)；试验1组10头(使用实施例1组方中药组合物)；试验2～4组各10头(使用对比例2、3、5组方中药组合物)；试验5～6组各10头(分别使用专利文献CN103830400A中的中药组合物：黄连1kg、黄柏1kg、黄芩1kg、穿心莲1kg、白翁2kg、白术2kg、白芍2kg、石榴皮2kg、蒲公英2kg、甘草2kg、地榆2kg、厚朴0.5kg、赤石脂0.5kg、柯子0.5kg、板蓝根2.5kg、大青叶2.5kg、陈皮2.5kg，参考实施例1制备方法；专利文献CN103006916A中的中药组合物：白芍1g、白术1g、白头翁1g、苍术1g、陈皮2g、大青叶1g、黄柏1g、连翘0.75g、蒲公英3g、秦皮1.5g、地榆5g、石榴皮1g、茯苓1g，参考对比例7制备方法)；试验7～8组各10头(市售对照组：白头翁口服液和杨树花口服液)；试验9组10头(模型对照组)。
试验方法：将所述试验1～9组受试仔猪进行口服液灌服给药，试验1～6组药物浓度均为0.5g/mL，给药剂量均为0.5mL/kg体重，试验7～8组药物浓度均为1g/mL，给药剂量均为0.25mL/kg体重；连续使用3天，用药后对试验1～9组受试猪灌服2mL浓度为108CFU/mL的大肠杆菌K88菌液，连续观察7天，记录受试猪只的精神状态、腹泻率、生产性能等指标，检验本实施例1组方中药组合物临床预防仔猪黄痢效果优势。
结果：
(1)精神状态：给药前后试验1～8组受试猪精神状态无异常，具体表现为反应灵敏，摄乳积极。
(2)腹泻率：通过对受试猪给药后在灌服大肠杆菌，观察仔猪腹泻率，发生判断标准如图1所示，灌服药物后猪只腹泻统计如表3所示，给药前各组受试猪只均无腹泻情况，给药后各组有部分猪只出现腹泻情况，因数量很少，考虑是个体差异引起的。在对给药后各组受试猪进行大肠杆菌灌服后的7天内，发现试验9组(模型组)猪腹泻率达到90％，相比之下，试验1～8组猪腹泻率低于试验9组，其中试验1组(实施例1)腹泻率最低，预防效果最佳，再次证明本发明组方配比的临床预防效果优于专利文献CN103830400A。
表3不同试验节点受试猪群腹泻率统计
| 组别 | 给药前(％) | 给药后(％) | 造模后(％) |
| 空白组 | 0 | 0 | 0 |
| 试验1组 | 0 | 0 | 10 |
| 试验2组 | 0 | 10 | 40 |
| 试验3组 | 0 | 10 | 50 |
| 试验4组 | 0 | 10 | 50 |
| 试验5组 | 0 | 0 | 40 |
| 试验6组 | 0 | 0 | 50 |
| 试验7组 | 0 | 10 | 70 |
| 试验8组 | 0 | 0 | 40 |
| 试验9组 | 0 | 10 | 90 |
(3)生产性能：相关指标如表4所示，大部分试验组内受试猪群发生腹泻后，相比于空白组生长出现迟缓，但试验1组和试验8组日增重无明显差异(p＞0.05)，说明实施例1中药组合物和杨树花口服液能够有效预防大肠杆菌感染引起的不利影响；其他各试验组的日增重均显著低于空白组和试验1组(p＜0.05)，说明实施例1中的中药制剂相比于其他对比例、已有专利文献和白头翁口服液，临床预防效果更佳。
表4受试猪只称重统计
注：相同字母代表组间无显著差异(p＞0.05)，不同字母代表组间有显著差异(p＜0.05)。
4.临床治疗效果评估(一)
地点：广东省鹤山鸿发农牧有限公司
试验对象：3～5日龄健康仔猪200头。
试验分组：1)空白组20头(不使用任何药物)；试验1组20头(使用实施例1组方中药组合物)；试验2～4组各20头(使用对比例2、3、5组方中药组合物)；试验5～6组各20头(分别使用专利文献CN103830400A中的中药组合物：黄连1kg、黄柏1kg、黄芩1kg、穿心莲1kg、白翁2kg、白术2kg、白芍2kg、石榴皮2kg、蒲公英2kg、甘草2kg、地榆2kg、厚朴0.5kg、赤石脂0.5kg、柯子0.5kg、板蓝根2.5kg、大青叶2.5kg、陈皮2.5kg，参照实施例1制备方法；专利文献CN103006916A中的中药组合物：白芍1g、白术1g、白头翁1g、苍术1g、陈皮2g、大青叶1g、黄柏1g、连翘0.75g、蒲公英3g、秦皮1.5g、地榆5g、石榴皮1g、茯苓1g，参照对比例7制备方法)；试验7～8组各20头(市售对照组：白头翁口服液和杨树花口服液)；试验9组20头(模型对照组)。
试验方法：对所述试验1～9组受试仔猪灌服2mL浓度为108CFU/mL的大肠杆菌K88菌液进行造模，待仔猪排黄色稀粪后开始对其进行灌服给药，试验1～6组药物浓度均为0.5g/mL，试验7～8组药物浓度均为1g/mL；1～6组给药剂量为1mL/kg体重，7～8组给药剂量为0.5mL/kg体重，每日1次，连续给药3天后，再观察7天，记录腹泻率、治愈率、日增重以及血液生化指标，评估对比实施例1与其他对比例、已公开专利和经典组方的临床治疗效果，治愈判断标准为肛门相对干燥，且挤压无黄色稀粪溢出(图2)。
结果如表5所示，K88菌株造模腹泻率稳定达到95％以上(试验1～9组)，通过给药观察，所有试验组相比于模型组(试验9组)都能显著提高腹泻仔猪治愈率，相比之下试验1组治愈率最高，为最优治疗制剂。在日增重的统计中发现，模型组相比于空白组显著降低，表明大肠杆菌感染明显阻滞仔猪生长，而药物治疗组(试验1组～8组)会一定程度缓解仔猪生长受阻，尤其是试验1组，日增重显著高于模型组(p<0.05)，且与空白组相比无显著差异(p>0.05)。
表5仔猪黄痢造模及治疗效果统计
注：相同字母代表组间无显著差异(p＞0.05)，不同字母代表组间有显著差异(p＜0.05)。
进一步对空白组、试验1组、模型组受试猪群进行血液常规及生化检测，结果如表6所示，受试猪群在给药前和给药后的血常规数据和血清生化参数均在正常范围内，与空白组和模型组相比无显著差异，说明本发明中药组合物对仔猪血液没有造成明显影响。
表6血液常规及生化检测结果
5.临床治疗效果评估(二)
地点：广东省茂名市某猪场
试验对象：150头初生仔猪(5日龄)，排黄色稀粪，精神沉郁，经流行病学调查、症状分析以及试验室分离鉴定，确定为肠产毒素性大肠杆菌感染，为仔猪黄痢。
试验分组：1)空白组30头(不使用任何药物)；试验1组30头(使用实施例1组方中药组合物)；试验2组30头(使用专利文献CN103830400A中的中药组合物：黄连1kg、黄柏1kg、黄芩1kg、穿心莲1kg、白翁2kg、白术2kg、白芍2kg、石榴皮2kg、蒲公英2kg、甘草2kg、地榆2kg、厚朴0.5kg、赤石脂0.5kg、柯子0.5kg、板蓝根2.5kg、大青叶2.5kg、陈皮2.5kg，参照实施例1制备方法)；试验3～4组各30头(市售对照组：白头翁口服液和杨树花口服液)。
试验方法：将所述试验1～4组受试仔猪进行灌服给药，试验1～2组药物浓度均为0.5g/mL，给药剂量均为1mL/kg体重，试验3～4组药物浓度均为1g/mL，给药剂量均为0.5mL/kg体重；连续给药3天，再观察7天，记录受试猪只腹泻率、治愈率、日增重，检验本实施例1组方中药制剂临床治疗仔猪黄痢效果优势。
结果：如表7所示，空白组日增重显著低于其他试验组，表明仔猪发生黄痢之后不进行有效治疗，其生长速度会受到显著影响，通过用药治疗后，试验组治愈率显著高于对照组(p＜0.05)，其中试验1组日增重最高，说明本发明实施例1相比于其他专利和经典组方在仔猪黄痢效果更佳。
表7仔猪黄痢造模及治疗效果统计
注：相同字母代表组间无显著差异(p＞0.05)，不同字母代表组间有显著差异(p＜0.05)。
6.临床治疗效果评估(三)
地点：广东省阳江市某猪场
试验对象：100头断奶仔猪(27日龄)，排白色稀粪，精神沉郁，经流行病学调查、症状分析以及试验室分离鉴定，确定为肠产毒素性大肠杆菌感染，为仔猪白痢。
试验分组：1)空白组20头(不使用任何药物)；试验1组20头(使用实施例1组方中药组合物)；试验2组20头(使用专利文献CN103830400A中的中药组合物：黄连1kg、黄柏1kg、黄芩1kg、穿心莲1kg、白翁2kg、白术2kg、白芍2kg、石榴皮2kg、蒲公英2kg、甘草2kg、地榆2kg、厚朴0.5kg、赤石脂0.5kg、柯子0.5kg、板蓝根2.5kg、大青叶2.5kg、陈皮2.5kg，参照实施例1制备方法)；试验3～4组各20头(市售对照组：白头翁口服液和杨树花口服液)。
试验方法：将所述试验1～4组受试仔猪进行灌服给药，试验1～2组药物浓度均为0.5g/mL，给药剂量均为1mL/kg体重，试验3～4组药物浓度均为1g/mL，给药剂量均为0.5mL/kg体重；连续给药3天，再观察7天，记录受试猪只腹泻率、治愈率、日增重，检验本实施例1组方中药制剂临床治疗仔猪白痢效果优势。
结果：如表8所示，空白组日增重显著低于其他试验组，表明仔猪发生白痢之后需及时进行干预治疗，本试验中，试验组治愈率显著高于对照组(p＜0.05)，其中试验1组治愈率和仔猪日增重最高，说明本发明实施例1相比于其他发表专利和经典组方对断奶仔猪白痢效果更佳。
表8仔猪黄痢造模及治疗效果统计
注：相同字母代表组间无显著差异(p＞0.05)，不同字母代表组间有显著差异(p＜0.05)。
7.不同制备方法对中药组合物疗效的综合影响
1)评估中药组合物制备方法对药材有效成分提取的提升作用
为验证本发明中药组合物制备方法相比于常规制备方法的优势，故设计相应正交试验，进行综合评估。以实施例1为例，首先对裸花紫珠、石榴皮、黄连等组方涉及药材进行粉碎，分别称取裸花紫珠12 g、黄连10 g、黄芩15 g、石榴皮15 g、地榆15 g、甘草10 g，以此为1份，共称取7份，制备方法包括3种提取方式，采用正交试验法评估最优提取方法，其中超声提取温度为55℃，功率为180 W，提取时间为40 min；复合酶解提取中涉及配比为纤维素酶(10万U/g)：果胶酶(9万U/g)：木糖蛋白酶(10万U/g)质量比＝1:1.5:3，添加比例为药材质量的4％；常规水提则采用沸提法(黄芩需要煮沸后加入)，多种提取方式同时应用按照超声提取、复合酶解提取以及常规水提的顺序依次进行，试验共分为7种不同的制备方法，制备样品1～7，具体分组如表9所示。
表9制备方法考察分组
收集中药提取液，按照高效液相色谱法，选择比对7种提取方法中黄芩苷、盐酸小檗碱的含量，含量计算公式如下(计算过程中，因对照品含量较高(接近100％)，故将其认定为1)：
样品1～7中黄芩苷和盐酸小檗碱含量检测结果如表10～13、图3～4所示。
表10峰结果(黄芩苷)
表11峰结果(盐酸小檗碱)
表12黄芩苷含量测定(HPLC法)结果
注：a代表样品中黄芩苷含量相比于样品1具有显著性差异，p<0.05。
表13盐酸小檗碱含量测定(HPLC法)结果
注：a代表样品中黄芩苷含量相比于样品1具有显著性差异，p<0.05。
结果：单独使用超声波提取或复合酶解提取制备的中药制剂中黄芩苷与盐酸小檗碱的含量显著低于水提法(p<0.05)，但是在水提之前，对药粉进行超声波辅助复合酶解提取能够显著提升单独水提制备的中药制剂中黄芩苷与盐酸小檗碱的含量(p<0.05)。
2)评估样品1～7体外抑菌效果
采用牛津杯法进一步评估样品1～7的体外抑菌效果，具体步骤如下：
于超净工作台内，向每个灭菌培养皿中倾注约10mL高压灭菌过的MH琼脂培养基进行铺底，待底层琼脂冷却凝固后，将4只灭菌后的牛津杯置于琼脂之上，其间距应相等。吸取OD600吸光度值为0.1的指示菌菌液1mL加入到100mL恒温至50±5℃的MH琼脂培养基中，轻轻摇匀，避免起泡，此时指示菌在培养基中的浓度为106CFU/mL。将加过菌液的MH琼脂培养基倒入放有牛津杯的MH琼脂培养皿中，每个培养皿倒入10mL，该层一定要均匀铺平，待其冷却凝固。吸取200μL的待测药品(浓度为0.5mg/mL)加入到相应牛津杯内，同时设立灭菌水为空白对照，并在培养皿上做好标记。将加入待测药物的平板水平静置于低温环境4℃～10℃预渗透4～6h，等待牛津杯中的液体渗入琼脂中。将渗透好的培养皿移入37℃培养箱中培养。在接下来的6～16h内观察菌体的生长情况及抑菌效果；发现抑菌圈后，使用游标卡尺对其进行测量记录。
试验结果如表14所示，样品2～4相比于样品1抑菌能力没有明显增强(p>0.05)，说明使用超声波提取或复合酶解提取相比于传统水提并不会增强中药制剂的抑菌活性；而在水提之前通过超声波辅助复合酶解提取，能够显著增加中药制剂的体外抑菌活性(p<0.05)，说明这种提取方法能够促进中药中抑菌物质更大限度溶出。
表14中药制剂抑菌结果
注：相同字母代表组间无显著差异(p＞0.05)，不同字母代表组间有显著差异(p＜0.05)。
3)临床试验评估样品1～7对仔猪黄痢的治疗效果差异
广东省鹤山鸿发农牧有限公司，仔猪300头，其中有150头出现黄、白色稀粪，经临床症状分析及试验室诊断，确诊为仔猪黄白痢，通过灌服样品1～7，评估临床治疗仔猪黄痢效果差异。
试验分组：对照组10头(不适用任何药物)；试验1～7组各20头(灌服样品1～7)。
试验方法：将所述试验1～7组受试仔猪进行口服液灌服给药，药物浓度均为0.5g/mL，给药剂量为1mL/kg体重，连续使用3天，再观察7天，记录受试猪只腹泻率、治愈率、日增重，检验本实施例1组方中药制剂临床治疗仔猪黄白痢效果优势。
结果如表15所示，空白组日增重显著低于其他试验组，表明仔猪发生黄白痢之后需及时进行干预治疗，本试验中，试验1～7组治愈率显著高于对照组(p＜0.05)，其中试验7组治愈率和日增重最高，说明本发明样品7相比于其他样品临床治疗仔猪黄白痢效果更佳，超声波辅助复合酶解提取技术的应用能够提升中药制剂的临床疗效。
表15仔猪黄痢造模及治疗效果统计
注：相同字母代表组间无显著差异(p＞0.05)，不同字母代表组间有显著差异(p＜0.05)。
综上所述：试验1～2结果显示采用超声破辅助复合酶解提取制备本发明中药组合物，相比于其他正交分组能够显著提升中药组合物中的有效成分含量和其体外抗菌活性；试验3结果显示更高的有效成分含量和体外抑菌活性能够保障临床更好的治疗效果，具体体现在更高的临床治愈率和日增重，这对促进发生黄白痢的仔猪恢复正常生长水平具有重要意义。因此，本中药组合物制备方法选择超声波辅助复合酶解提取能够显著提升中药提取效率和临床疗效。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (6)
1.一种防治猪黄白痢的中药组合物，其特征在于，由以下重量份的原料制成：裸花紫珠10~15份、黄连8~15份、黄芩12~20份、石榴皮10~18份、地榆10~20份、甘草8~12份；所述中药组合物采用包括以下步骤的制备方法制得：
按配比取裸花紫珠、黄芩、黄连、石榴皮、地榆、甘草的粉末，
S1：将裸花紫珠、黄连、石榴皮、地榆、甘草粉末混合，加水超声提取，复合酶酶解，得到提取液A和药渣B；
S2：黄芩粉末水提，得到提取液C和药渣D；
S3：将药渣B和药渣D混合水提，得到提取液E；
S4：将提取液A、提取液C、提取液E混合，浓缩得到所述中药组合物；
S1中所述复合酶为纤维素酶、果胶酶和木瓜蛋白酶，所述纤维素酶、果胶酶、木瓜蛋白酶的质量比为(1～2)：(1～2)：(3～4)；所述复合酶中各个酶的酶活力为10万U/g~15万U/g；
S1中所述复合酶酶解的条件为：pH值4.5~5.0，温度50 ℃~60 ℃，时间1 h~3 h。
2.根据权利要求1所述的防治猪黄白痢的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料制成：裸花紫珠11~13份、黄连9~11份、黄芩13~15份、石榴皮12~16份、地榆14~16份、甘草9~11份。
3.权利要求1或2所述的防治猪黄白痢的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
按配比取裸花紫珠、黄芩、黄连、石榴皮、地榆、甘草的粉末，
S1：将裸花紫珠、黄连、石榴皮、地榆、甘草粉末混合，加水超声提取，复合酶酶解，得到提取液A和药渣B；
S2：黄芩粉末水提，得到提取液C和药渣D；
S3：将药渣B和药渣D混合水提，得到提取液E；
S4：将提取液A、提取液C、提取液E混合，浓缩得到所述中药组合物；
S1中所述超声提取的温度为50 ℃~60 ℃，超声提取的功率为100 W~180 W，时间为30min~40 min；
S1中所述复合酶的添加量为所述提取液A质量的3 %~5 %；
S1中所述复合酶为纤维素酶、果胶酶和木瓜蛋白酶，所述纤维素酶、果胶酶、木瓜蛋白酶的质量比为(1～2)：(1～2)：(3～4)；所述复合酶中各个酶的酶活力为10万U/g~15万U/g；S1中所述复合酶酶解的条件为：pH值4.5~5.0，温度50 ℃~60 ℃，时间1 h~3 h。
4.一种防治猪黄白痢的药物，其特征在于，所述药物中的活性成分包括权利要求1或2所述的中药组合物。
5.根据权利要求4所述的防治猪黄白痢的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
6.权利要求1或2所述的中药组合物在制备预防和/或治疗（a）～（c）至少一项的药物中的应用：
（a）猪黄痢；
（b）猪白痢；
（c）猪细菌感染。
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