CN115919938B - 一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂及制备方法与应用，该中药制剂，主要包括栀子、淡豆豉，淡豆豉为温性淡豆豉，温性淡豆豉是黑大豆经紫苏叶和麻黄炮制而成。在栀子豉汤用量基础上，通过改变淡豆豉的炮制方法，改变淡豆豉的寒温属性，适用于治疗焦虑性抑郁症，增加临床疗效，减轻患者病痛。

Description

一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于中药研究开发领域，具体涉及一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂及其制备方法与应用。

背景技术

焦虑性抑郁症是一种伴随着显著焦虑情绪的抑郁症，在抑郁症中占比超过40％。该病兼具焦虑症和抑郁症的临床特征，而焦虑症状是导致抑郁症治疗阻碍最主要的影响因素之一。其核心症状包括快感缺失、情绪低落、睡眠紊乱、精神萎靡、自我评估能力低下、认知功能障碍等，严重危害患者身心健康，降低生活质量，增加社会负担。目前全球约有3.5亿人患有抑郁症，其治疗工作已成为社会和医学界广为关注、亟需解决的问题。

现代医学治疗焦虑性抑郁症的药物以5羟色胺再摄取抑制剂为主，常用药为文拉法辛，临床显示此类药物虽有抗抑郁焦虑效果，但不良反应众多，常见的不良反应包括失眠、头晕、头痛、腹泻、恶心、食欲减低、食欲增加、抑郁症状的变化、肌张力增高、震颤、嗜睡、感觉倒错、视觉损害、耳鸣、心悸潮热、打哈欠、皮疹、多汗等。而中医药针对焦虑性抑郁症等精神疾患注重整体状态的调理，不易产生不良反应与副作用且对患者全身症状有较优的改善作用。

中医学对抑郁及焦虑性抑郁症等早有认识，将其归属于“郁证”、“不寐”、“脏躁”、“百合病”等病范畴，中医学认为抑郁症病因之一是各种原因所致的热邪停留体内不得发越导致气机壅滞而致气郁，气郁化火与原有的邪热相合扰动心神，出现心烦、失眠、焦虑、躁动不安等症状。同时此类症状日久不消，必然暗耗气血津液，而气血津液是肝脏发挥主疏泄、畅情志的物质基础，受损后使得疏泄失职肝气郁结。所以抑郁症此时的临床表现除上述症状外，还可同时伴有情绪低落，郁郁寡欢，悲观消极，沉默寡言等。

现有技术公开的多种可以用于治疗抑郁症的中药组合物，中成药越鞠丸可以综合治疗气郁、血郁、痰郁、火郁、湿郁和食郁，其原料组成为：香附、川穹、苍术、栀子和六神曲。栀子豉汤，其原料组成为：栀子和淡豆豉，该组方具有清热泻火、除烦解郁的功效，对虚烦不得眠有改善作用。甘麦大枣汤，其原料组分为：小麦、大枣和甘草，该组方具有养心安神、补脾和中的功效。现有技术的组方对于治疗焦虑性抑郁症有一定的治疗效果效果，但是效果欠佳。

发明内容

本发明针对现有的抗焦虑性抑郁药剂技术上的不足，提供了一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂及其制备方法与应用。本发明在栀子豉汤用量基础上，通过改变淡豆豉的炮制方法，改变淡豆豉的寒温属性，适用于治疗焦虑性抑郁症，增加临床疗效，减轻患者病痛。

本发明的技术方案如下：

一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂，包括栀子、淡豆豉，所述淡豆豉为温性淡豆豉，温性淡豆豉是黑大豆经紫苏叶和麻黄炮制而成。

优选地，温性淡豆豉的具体制备方法包括以下步骤：按重量份计，取500-2000份黑大豆、400-2000份矿泉水、40-100份紫苏叶和30-50份麻黄，加热至沸腾，微火保持微沸腾状态煎煮30-60min，不断翻动煮至黑大豆膨胀变软熟透、药汁被吸干；将100-200份紫苏叶覆盖在黑大豆上放入35℃-40℃的恒温箱内3-5天，使其发酵至黑大豆发热、生出黄衣和白霉，取出、晒干后，再蒸透、晒干备用。

优选地，中药制剂的组成包括：按重量份计，栀子10-20份、淡豆豉30-60份、矿泉水500-1200份。

优选地，栀子粒径≤8mm。

上述的治疗焦虑性抑郁症的中药制剂的制备方法，具体步骤如下：中药制剂的组分包括：按重量份计，栀子10-20份、淡豆豉30-60份、矿泉水500-1200份；

(1)将栀子粉碎，用矿泉水煎煮得到水煎液A；

(2)将淡豆豉放入水煎液A中煎煮，过滤得到水煎液B，即完成制备。

优选地，步骤(1)中，煎煮过程矿泉水被蒸出的量为30％-40％，煎煮时间15-25min。

优选地，步骤(2)中，煎煮时间8-15min。

上述的一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂或通过上述制备方法制备得到的中药制剂在制备治疗焦虑性抑郁症药物中的用途。

张仲景在其所著方中药物配伍升降并用寒热并行，在栀子豉汤中栀子清郁热之力佳但散郁结之力弱，配伍淡豆豉意在增强宣发之力，施今墨亦认为栀子豉汤中栀子寒凉突出一个“清”字，淡豆豉温散侧重一个“解”字，二药伍用一清一解，清解合法，清泄里热，清热而不寒滞，宣透而不燥烈，为清宣胸中郁热，治心烦懊憹之经典良方。而现今淡豆豉炮制方法遵循中国药典沿用《本草纲目》的治法改良进行炮制，取桑叶、青蒿，加水煎煮过滤，煎液加入黑大豆，待吸尽后蒸透取出稍凉，再用煎过的桑叶、青蒿渣覆盖，闷使发酵至黄衣上遍时取出，除去药渣洗净，再闷至充分发酵、香气溢出时，取出略蒸，干燥即得，所得淡豆豉药性寒凉，采用此药性寒凉的淡豆豉制备的栀子豆豉汤的治疗焦虑性抑郁症的效果欠佳，而温性的淡豆豉现代研究中尚处于空白阶段。经发明人不断探索发现，利用麻黄紫苏叶炮制淡豆豉，增强淡豆豉温散之力，更有利于发挥栀子豆豉汤的药效，故采用麻黄紫苏叶炮制温性淡豆豉。

本发明的配伍说明：栀子味苦，性寒，归心、肺、三焦经，长于泻火除烦。淡豆豉味苦、辛，性凉，归肺、胃经，长于解表散热。栀子降而不升，清利小便，泻心肺之火；淡豆豉升而不降，散热邪之郁结。两者相辅相成，共使热邪清，心烦除，郁热解，疼痛止。药之为性，熟者气钝而和缓，生者气锐而急迫。栀子苦寒，降而不升，先煮栀子则可使下趋之势缓，久留于上泻火除烦而不伤阴；后纳豆豉，使其轻清升散之力存，开郁散热之功增。

本发明提供的中药制剂，在栀子豉汤用量基础上，通过改变淡豆豉的炮制方法，改变淡豆豉的寒温属性，增加临床疗效，减轻患者病痛，对焦虑性抑郁症有更好、更广泛的作用，药物起效更快，使用人群也更广，适用于生活节奏日益加快、工作繁重、心理生理常处于亚健康状态的现代人。

附图说明

图1为高架十字迷宫、旷场试验、强迫游泳、糖水偏好试验的统计结果柱状图；

图2为高价十字迷宫试验中小鼠在开放臂的活动路线图；

图3为强迫游泳试验中小鼠在温水中红外热图；

其中，Control为空白组，Saline为生理盐水组，Ven为文拉法辛组，Zzc为栀子豉汤寒性组，Zzw为栀子豉汤温性组；与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与Cort+生理盐水组比较，#P＜0.05，##P＜0.01，n＝8。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂的制备方法如下：

温性淡豆豉的制备过程为：取1000g黑大豆，淘净，去除豆荚皮和未成熟的浮豆，加入1200ml矿泉水，再加入80g紫苏叶和40g麻黄，加热至沸腾，微火保持微沸腾状态煎煮35min，用铁铲不断翻动，煮至黑大豆膨胀变软熟透、药汁被吸干；倒出，用100g紫苏叶覆盖后放入37℃的恒温箱内4天，使其发酵至黑大豆发热、生出黄衣和白霉，取出，晒干后再蒸透，晒干备用；

先将栀子(干品)粉碎至≤8mm，以纯净水800ml先煎17g栀子，煎煮时间18min，得到水煎液500ml，再放入48g上述制备的温性淡豆豉继续煎煮得10min到水煎液300ml，冷藏备用。

实施例2

一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂的制备方法如下：

淡豆豉的制备过程为：取600g黑大豆，淘净，去除豆荚皮和未成熟的浮豆，加入900ml矿泉水，再加入60g紫苏叶和30g麻黄，加热至沸腾，微火保持微沸腾状态，用铁铲不断翻动，煮至黑大豆膨胀变软熟透、药汁被吸干；倒出，用120g紫苏叶覆盖后放入36℃的恒温箱内3天，使其发酵至黑大豆发热、生出黄衣和白霉，取出，晒干后再蒸透，晒干备用；

先将栀子(干品)粉碎至≤8mm，以纯净水500ml先煎12g栀子，煎煮时间15min，得到水煎液200ml，再放入30g上述制备的温性淡豆豉继续煎煮8min得到煎液150ml，冷藏备用。临用时取出，浓缩至适宜浓度。

实施例3

一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂的制备方法如下：

淡豆豉的制备过程为：取600g黑大豆，淘净，去除豆荚皮和未成熟的浮豆，加入800ml矿泉水，再加入70g紫苏叶和40g麻黄，加热至沸腾，微火保持微沸腾状态，用铁铲不断翻动，煮至黑大豆膨胀变软熟透、药汁被吸干；倒出，用120g紫苏叶覆盖后放入38℃的恒温箱内2天，使其发酵至黑大豆发热、生出黄衣和白霉，取出，晒干后再蒸透，晒干备用；

先将栀子(干品)粉碎至≤8mm，以纯净水1000ml先煎20g栀子，煎煮时间25min，得到水煎液600ml，再放入60g上述制备的温性淡豆豉继续煎煮12min，得到水煎液360ml，冷藏备用。

对比例1

一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂的制备方法如下：

寒性淡豆豉的制备方法：取桑叶、青蒿各100g，分别加入生药量的10倍水浸泡2h，然后分别煎煮2次，每次1.5h，滤过，然后两种煎液合并，浓缩至约1000ml，药渣晾干，留用；将煎液拌入黑大豆1000g中，待吸尽(约6h)后(以豆粒充分饱胀为度)，将豆粒置于蒸锅内，隔水蒸1.5h，取出，摊晾，置容器中，用煎过的桑叶、青蒿渣覆盖，放入温度为(30±2)℃的培养箱内进行自然发酵，定时翻动，使之发酵均匀，至黄衣上遍时终止发酵(时间为6d)，取出，低温干燥，即为寒性淡豆豉成品；

先将栀子(干品)粉碎至≤8mm，以纯净水800ml先煎17g栀子，煎煮时间18min，得到水煎液500ml，再放入48g上述制备的寒性淡豆豉继续煎煮得10min到水煎液300ml，冷藏备用。

药效实验

1.实验材料

1.1实验动物

40只五周龄SPF级雄性C57BL6小鼠。

1.2主要仪器设备

电子天平，强迫游泳玻璃缸，小鼠肛温计，红外照相机，手持式红外测温仪，寒热迷宫实验系统，超声波清洗机，离心机，高效液相色谱仪等。

1.3实验药物

黑豆、桑叶、麻黄、苏叶、栀子、青蒿(均购自山东中医药大学国医堂)；自制淡豆豉样本；皮质酮、文拉法辛、生理盐水。

2.方法

2.1水煎液制备

通过实施例1制备方法制得的水煎液，通过对比例1制备方法制得的水煎液。

2.2焦虑性抑郁症模型构建

小鼠适应性饲养1周后，采用慢性束缚应激联合皮质酮注射(30mg·kg-1)的方法建立焦虑性抑郁动物模型，于每天12:00～15:00给予3h束缚应激，束缚结束后颈背部皮下注射皮质酮混悬液(30mg·kg-1)，持续28d。

2.3分组及给药

将小鼠随机分成5组，即空白组、模型组、阳性药组(文拉法辛组)、栀子豉汤温性组、栀子豉汤寒性组，每组8只。于造模期间灌胃给药，文拉法辛组给予临床等效1倍剂量(20mg·kg^-1)，给药体积为(10mL·kg^-1)，栀子豉汤温性、栀子豉汤寒性组分别给予该通过实施例1、对比例1制备方法制得的标准水煎液(0.6mL·10g^-1)；空白组及模型组分别给予生理盐水(0.6mL·10g^-1)。

2.4基础状况和行为学测试

2.4.1小鼠一般状况

仔细观察各组动物的活动状态、毛发洁净度、毛发疏密度、毛发光泽、爪色、耳色、舌色等情况，计入一般状况表。

2.4.2糖水偏好实验

给予每笼小鼠1瓶1％蔗糖水和1瓶矿泉水，适应24h，中间12h将2瓶水位置调换，结束后第2天小鼠禁水但不禁食4h后，将1瓶1％蔗糖水和1瓶矿泉水称重后放置，3h将位置调换，小鼠自由饮水6h后，将2个水瓶称质量，统计糖水摄入量，糖水偏好度＝糖水摄入量/(普通水摄入量+糖水摄入量)×100％。

2.4.3强迫游泳

将小鼠轻放入塑料桶中，桶内装有23～24℃温水，小鼠适应30s后，记录小鼠4min的挣扎情况，测试结束后将小鼠擦干并给予保温措施，对小鼠4min挣扎、漂浮、不动时间进行统计；图3为小鼠在温水中的红外热图，其中图3，f1、f 2、f 3、f 4、f 5分别为空白组、模型组、文拉法辛组、栀子豉汤温性组、栀子豉汤寒性组中的小鼠在温水中的活动范围。

2.4.4旷场实验

小鼠在旷场箱中自由活动30s后，记录4min内小鼠在旷场箱中间停留时间，每只小鼠实验结束后，清除粪便并用75％乙醇擦拭旷场箱，避免遗留气味干扰后续实验。

2.4.5十字高架迷宫

将小鼠头朝闭臂放入高架十字迷宫中心，小鼠自由活动30s后，统计4min内小鼠进入开臂的探索时间，每只小鼠实验结束后，用75％乙醇擦拭实验区域；小鼠在开放臂的活动路线见图2所示，其中图2，e1、e2、e3、e4、e5分别为空白组、模型组、文拉法辛组、栀子豉汤温性组、栀子豉汤寒性组中的小鼠的在开放臂的活动路线。

2.5统计学处理

运用GraphPad Prism统计作图软件进行统计学评价，计量均以均数±标准差表示。对于符合正态趋势分布和方差齐的两组间计量资料比较采用t检验，多组计量资料釆用方差分析，多组计量资料两两比较采用LSD法，P<0.05认为是差异有统计意义，P<0.01为具有显著统计学差异。图1为高架十字迷宫、旷场试验、强迫游泳、糖水偏好试验的统计结果对比图；采用SPSS软件对小鼠糖水偏好率、强迫游泳不动时间、开放臂时间和旷场探索距离等4个行为学指标进行因子分析，见表1。第一因子方差贡献值为3.799(特征值＞1)，其解释的方差贡献率为94.974％，大于85％，能够代表行为学指标的综合水平。

表1行为学指标各变量提取的各因子方差贡献值与相应方差贡献率

3.结果

栀子豉汤温性组、栀子豉汤寒性组均可明显改善模型小鼠抑郁和焦虑行为，且栀子豉汤温性组抗抑郁焦虑效果优于栀子豉汤寒性组；栀子豉汤温性组和栀子豉汤寒性组对抑郁性焦虑小鼠进入高架十字迷宫开放臂的时间、旷场探索时间影响优于阳性药文拉法辛组(P<0.05)，且栀子豉汤温性组抗抑郁焦虑效果优于栀子豉汤寒性组；在强迫游泳实验中两种栀子豉汤皆优于文拉法辛组(P<0.05)；在糖水偏好实验中栀子豉汤温性组优于文拉法辛组(P<0.01)，文拉法辛组优于栀子豉汤寒性组(P<0.05)。

综上实验结果证明，栀子豉汤温性组镇静抗焦虑效果优于栀子豉汤寒性组优于文拉法辛组；以糖水偏好实验为抑郁标准，抗抑郁效果栀子豉汤温性组优于文拉法辛组优于栀子豉汤寒性组，而在强迫游泳实验中对小鼠不动时间的影响上，栀子豉汤寒性组略优于栀子豉汤温性组，经因子分析后认为结果可以糖水偏好实验为主，在抗抑郁效果上栀子豉汤温性组优于文拉法辛组优于栀子豉汤寒性组，栀子豉汤温性组取得了显著的进步。

本发明提供的中药制剂，在栀子豉汤用量基础上，通过改变淡豆豉的炮制方法，改变淡豆豉的寒温属性，增加临床疗效，减轻患者病痛，对焦虑性抑郁症有更好、更广泛的作用，药物起效更快，使用人群也更广，适用于生活节奏日益加快、工作繁重、心理生理常处于亚健康状态的现代人。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (7)

1.一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂，所述中药制剂的原料药为栀子、淡豆豉，其特征在于，所述淡豆豉为温性淡豆豉，温性淡豆豉是黑大豆经紫苏叶和麻黄炮制而成，

所述温性淡豆豉的具体制备方法包括以下步骤：按重量份计，取500-1200份黑大豆、400-2000份矿泉水、40-100份紫苏叶和30-50份麻黄，加热至沸腾，微火保持微沸腾状态煎煮30-60min，不断翻动煮至黑大豆膨胀变软熟透、药汁被吸干；将100-200份紫苏叶覆盖在黑大豆上放入35℃-40℃的恒温箱内3-5天，使其发酵至黑大豆发热、生出黄衣和白霉，取出、晒干后，再蒸透、晒干备用；

所述中药制剂的原料组成：按重量份计，栀子10-20份、淡豆豉30-60份、矿泉水500-1200份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂，其特征在于，所述栀子粒径≤8mm。

3.权利要求1-2任一所述的一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：中药制剂的原料组成：按重量份计，栀子10-20份、淡豆豉30-60份、矿泉水500-1200份；

（1）将栀子粉碎，用矿泉水煎煮得到水煎液A；

（2）将淡豆豉放入水煎液A中煎煮，过滤得到水煎液B，即完成制备。

4.根据权利要求3所述的一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，煎煮时间15-25min。

5.根据权利要求4所述的一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，煎煮过程矿泉水被蒸出的量为30％-40%。

6.根据权利要求3所述的一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，煎煮时间为8-15min。

7.权利要求1-2任一所述的一种治疗焦虑性抑郁症的中药制剂或权利要求3-6任一所述的制备方法制备得到的中药制剂在制备治疗焦虑性抑郁症药物中的用途。