CN115916781A - 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型 - Google Patents

1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供一种显示优异的稳定性的1‑[(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑(3‑(R)‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤的晶型。通过本发明的在基于Cu‑Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中显示选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°组成的组中的至少3个峰的1‑[(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑(3‑(R)‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤的晶型或者在基于Cu‑Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中显示选自由6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2°组成的组中的至少4个峰的1‑[(4‑甲基‑喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑(3‑(R)‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑黄嘌呤的晶型，能够解决所述技术问题。

Description

1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型
技术领域
本发明涉及1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型。
背景技术
已知1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(以下，有时称为利格列汀)会抑制二肽基肽酶。二肽基肽酶是与肠降血糖素的分解有关的酶，认为通过抑制二肽基肽酶，血液中的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的浓度会增高，会发生血清胰岛素浓度的上升及血糖值的降低。因此，所述利格列汀被用作用于治疗糖尿病的药物(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2016-222734号公报
发明内容
本发明要解决的技术问题
通常，要求作为药物的有效成分而使用的化合物具有稳定性。例如，专利文献1中记载的多晶型物A及多晶型物B的热力学稳定性的交叉点为25±15℃，在药物的制备工序中晶型可能会发生转变。因此，在所得到的晶型中可能会存在多晶型物A及多晶型物B的混合物。若在药物制剂中混合存在有不同的多晶型物，则可能会对有效成分的溶出速度产生影响。同样地，认为多晶型物C及多晶型物D的晶型也会因热而发生转变，该晶型的转变为不可逆的转变。此外，利格列汀在水中的溶解性低，已有报告指出现在市售的利格列汀制剂的生物利用度约为30％。
本发明的目的在于提供一种显示优异的稳定性及溶解性的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型。
解决技术问题的技术手段
本申请的发明人对具有优异的稳定性及溶解性的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型进行了深入研究，结果惊奇地发现了在粉末X射线衍射(衍射角2θ)中具有特定的峰的新晶型。
本发明以这样的见解为基础。
因此，本发明涉及：
[1]一种1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型，其在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°组成的组中的至少3个峰；
[2]根据[1]所述的晶型，其中，所述晶型在粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°组成的组中的至少4个峰；
[3]根据[1]或[2]所述的晶型，其中，所述晶型在粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°的峰；
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的晶型，其具有与图1所示的粉末X射线衍射图谱基本相同的粉末X射线衍射图谱；
[5]一种1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型，其在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2°组成的组中的至少4个峰；
[6]根据[5]所述的晶型，其中，所述晶型在粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2°组成的组中的至少5个峰；
[7]根据[5]或[6]所述的晶型，其中，所述晶型在粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2°的峰；
[8]根据[5]～[7]中任一项所述的晶型，其具有与图2所示的粉末X射线衍射图谱基本相同的粉末X射线衍射图谱；
[9]一种用于治疗糖尿病的药物组合物，其包含[1]～[8]中任一项所述的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型作为有效成分；
[10][1]～[8]中任一项所述的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型在制备用于治疗糖尿病的药物组合物中的应用；
[11]一种糖尿病的治疗方法，其包括对患者给予有效量的[1]～[8]中任一项所述的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的工序；及
[12][1]～[8]中任一项所述的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤在糖尿病的治疗方法中的应用。
发明效果
根据本发明的利格列汀的晶型，杂质的生成少且能够显示优异的稳定性。此外，本发明的利格列汀的晶型能够显示优异的在水中的溶解性。
附图说明
图1为本发明的利格列汀的晶型(1)的粉末X射线衍射图。
图2为本发明的利格列汀的晶型(2)的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
[1]晶型(1)
本发明的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型(1)在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°组成的组中的至少3个峰，优选显示至少4个峰，最优选显示5个峰。
《利格列汀》
所述利格列汀为下述式(1)所表示的化合物，显示对二肽基肽酶的抑制作用。二肽基肽酶为分解肠降血糖素的酶，通过抑制二肽基肽酶，能够提高血液中的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的浓度。通过该作用来诱导血清胰岛素浓度的上升及血糖值的降低。在日本，以Trazenta(商品名称)的形式得到市售。
[化学式1]
Figure BDA0003993859250000041
《粉末X射线衍射》
所述利格列汀的晶型(1)在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°组成的组中的至少3个峰。所述5个峰为本发明的利格列汀的晶型(1)的特征峰，因此根据任意3个峰的组合，也能够鉴定出本发明的利格列汀的晶型(1)，但最优选6.9°±0.2°、20.8°±0.2°及7.6°±0.2°的峰的组合。
所述利格列汀的晶型(1)优选在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°组成的组中的至少4个峰。所述5个峰为本发明的利格列汀的晶型(1)的特征峰，因此根据任意4个峰的组合，也能够鉴定出本发明的利格列汀的晶型(1)，但最优选6.9°±0.2°、20.8°±0.2°、7.6°±0.2°及9.3°±0.2°的峰的组合。
所述利格列汀的晶型(1)更优选在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°的峰。所述5个峰为本发明的利格列汀的晶型(1)的特征峰，能够根据5个峰的组合来鉴定出本发明的利格列汀的晶型(1)。
除了所述3～5个峰以外，所述利格列汀的晶型(1)在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中也可具有7.3°±0.2°的峰和/或17.7°±0.2°的峰。
即，可以具有选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°、20.8°±0.2°及7.3°±0.2°组成的组中的至少4～6个峰。
此外，可以具有选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°、20.8°±0.2°及17.7°±0.2°组成的组中的至少4～6个峰。
进一步，可以具有选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°、20.8°±0.2°、7.3°±0.2°及17.7°±0.2°组成的组中的至少5～7个峰。
所述利格列汀的晶型(1)最优选具有图1所示的粉末晶体衍射图谱。
在本发明的利格列汀的晶型(1)中，粉末X射线衍射光谱中的衍射角2θ的峰的误差约为±0.2°。该误差因用于测定的设备、试样的制备及数据分析的方法等而产生，这是本技术领域的技术常识。进一步，本发明的利格列汀的晶型(1)中还包含粉末X射线衍射(衍射角2θ)的波峰图案相同，但峰的相对强度不同的晶型。在本说明书中，相对强度是指，在粉末X射线衍射光谱中，将衍射角2θ的峰中的峰面积最大的峰设为100时的各峰面积的相对值。
通过差示热分析，本发明的利格列汀的晶型(1)在173.3℃±5℃处具有吸热峰。推测本发明的利格列汀的晶型(1)为水合物。
本发明的利格列汀的晶型(1)能够用作用于治疗糖尿病的药物组合物的有效成分。本发明的利格列汀的晶型(1)具有优异的稳定性，药物组合物也显示优异的稳定性。
因此，本发明的利格列汀的晶型(1)能够使用于用于治疗糖尿病的药物组合物的制备。
本发明的晶型(1)的堆密度没有限定，为0.15～0.25g/mL，优选为0.18～0.22g/mL。此外，本发明的晶型(1)的振实密度没有限定，为0.32～0.42g/mL，优选为0.35～0.39g/mL，更优选为0.36～0.38g/mL，例如为0.37g/mL。通过使堆密度等为所述范围，晶型(1)能够显示与利格列汀的其他晶型不同的性质。
[2]晶型(2)
本发明的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型(2)在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2°组成的组中的至少4个峰，优选显示至少5个峰，更优选显示6个峰。
《粉末X射线衍射》
所述利格列汀的晶型(2)在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2°组成的组中的至少4个峰。所述6个峰为本发明的利格列汀的晶型(2)的特征峰，因此根据任意4个峰的组合，也能够鉴定出本发明的利格列汀的晶型(2)，但最优选6.9°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°及20.8°±0.2°的峰的组合。
所述利格列汀的晶型(2)优选在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2°组成的组中的至少5个峰。所述6个峰为本发明的利格列汀的晶型(2)的特征峰，因此根据任意5个峰的组合，也能够鉴定出本发明的利格列汀的晶型(2)，但最优选6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°及20.8°±0.2°的峰的组合。
所述利格列汀的晶型(2)更优选在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2的峰。所述6个峰为本发明的利格列汀的晶型(2)的特征峰，能够根据6个峰的组合来鉴定出本发明的利格列汀的晶型。
除了所述4～6个峰以外，所述利格列汀的晶型(2)在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中也可具有选自由7.1°±0.2°、13.7°±0.2°、14.5°±0.2°及16.2°±0.2°组成的组中的1个以上的峰。
即，也可具有选自由6.9°±0.2°、7.1°±0.2°、10.4°±0.2°、13.7°±0.2°、14.5°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2组成的组中的至少4～10个峰。
所述利格列汀的晶型(2)最优选具有图2所示的粉末晶体衍射图谱。
在本发明的利格列汀的晶型(2)中，粉末X射线衍射光谱中的衍射角2θ的峰的误差约为±0.2°。该误差因用于测定的设备、试样的制备及数据分析的方法等而产生，这是本技术领域的技术常识。进一步，本发明的利格列汀的晶型(2)中还包含粉末X射线衍射(衍射角2θ)的波峰图案相同，但峰的相对强度不同的晶型。在本说明书中，相对强度是指，在粉末X射线衍射光谱中，将衍射角2θ的峰中的峰面积最大的峰设为100时的各峰面积的相对值。推测本发明的利格列汀的晶型(2)不是水合物。
本发明的晶型(2)的堆密度没有限定，为0.15～0.25g/mL，优选为0.18～0.22g/mL。此外，本发明的晶型(1)的振实密度没有限定，为0.32～0.42g/mL，优选为0.35～0.39g/mL，更优选为0.36～0.38g/mL，例如为0.37g/mL。通过使堆密度等为所述范围，晶型(2)能够显示与利格列汀的其他晶型不同的性质。
《利格列汀的晶型的制备方法》
本发明的利格列汀的晶型的第一制备方法包括：(a)在甲醇中加热1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤并在40～65℃下进行溶解，得到甲醇溶液的工序；(b1)在35～45℃下向所述甲醇溶液中添加晶种，确认晶体析出的工序；(c)将得到混悬液冷却至15℃以下，得到晶体的工序；(d)过滤所述晶体的工序；及(e)在20～100℃下对得到的晶体进行减压干燥的工序。所述晶种为晶型(1)或晶型(2)的晶体。晶型(1)或晶型(2)的晶种能够通过后述的第二制备方法获得。
此外，本发明的利格列汀的晶型的第二制备方法包括：(a)在甲醇中加热1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤并在40～65℃下进行溶解，得到甲醇溶液的工序；(b2)在35～45℃下添加甲基叔丁基醚，确认晶体析出的工序；(c)将得到混悬液冷却至15℃以下，得到晶体的工序；(d)过滤所述晶体的工序；及(e)在20～100℃下对得到的晶体进行减压干燥的工序。
本发明的利格列汀的晶型(1)的第一制备方法与第二制备方法的工序(a)、(c)、(d)及(e)相同，第一制备方法的工序(b1)与第二制备方法的工序(b2)不同。以下，一并记载共通的工序，单独记载不同的工序。
《工序(a)》
在所述工序(a)中，在甲醇中加热利格列汀并在40～65℃下进行溶解，得到甲醇溶液。溶解温度优选为40～60℃，更优选为40～50℃。只要可得到本发明的晶型，则甲醇相对于利格列汀的量没有特别限定，相对于利格列汀为0.5～30倍量(重量/重量)，优选为1～10倍量，更优选为1.5～5倍量。甲醇使用纯度为97％以上的甲醇即可。
利格列汀在甲醇中的溶解优选边搅拌边进行。搅拌的方法使用公知的方法即可，例如能够适当选择使用搅拌机、搅拌叶片或磁力搅拌器等。优选将所述甲醇溶液冷却至40℃左右。冷却的方法没有限定，例如将甲醇溶液放置于水浴或室温即可。
《工序(b1)》
在所述工序(b1)中，在35～45℃下向所述甲醇溶液中添加晶种，确认晶体析出。晶种的量没有特别限定，例如添加得到的晶体的0.001～5重量％的晶种即可，优选添加0.01～3重量％、更优选添加0.02～2重量％、进一步优选添加0.04～1重量％、最优选添加0.05～0.5重量％的晶种即可。
晶体析出的确认可通过肉眼进行。确认到晶体的析出后，在40℃下搅拌甲醇溶液，促进晶体的生长。搅拌方法没有特别限定，使用搅拌机、搅拌叶片或磁力搅拌器即可，以150～350rpm、优选以200～300rpm进行搅拌。搅拌时间没有特别限定，例如为10分钟～10小时，优选为20分钟～3小时，更优选为40分钟～2小时。若过短，则晶体的析出有时会不充分，若过长，则利格列汀有时会发生分解。
《工序(b2)》
在所述工序(b2)中，在35～45℃下添加甲基叔丁基醚，确认晶体析出。甲基叔丁基醚的量没有特别限定，例如为甲醇溶液的0.5～5倍量，优选为1～4倍量，更优选为1.5～3倍量，进一步优选为1.7～2.5倍量。甲基叔丁基醚的添加方法也没有限定，优选通过向甲醇溶液中滴加来进行添加。
晶体析出的确认可通过肉眼进行。确认到晶体的析出后，在40℃下搅拌甲醇溶液，促进晶体的生长。搅拌方法没有特别限定，使用搅拌机、搅拌叶片或磁力搅拌器即可，以150～350rpm、优选以200～300rpm进行搅拌。搅拌时间没有特别限定，例如为5分钟～10小时，优选为10分钟～2小时，更优选为20分钟～2小时，进一步优选为30分钟～1小时。若过短，则晶体的析出有时会不充分，若过长，则利格列汀有时会发生分解。
《工序(c)》
在所述工序(c)中，将得到的混悬液冷却至15℃以下，得到晶体。冷却温度只要为15℃以下则没有限定，但优选为0～10℃，更优选为0～5℃。优选在冷却后对混悬液进行搅拌，促进晶体的生长。搅拌方法没有特别限定，使用搅拌机、搅拌叶片或磁力搅拌器即可，以150～350rpm、优选以200～300rpm进行搅拌。搅拌时间也没有特别限定，例如为10分钟～10小时，优选为20分钟～3小时，更优选为40分钟～2小时。
《工序(d)》
在所述工序(d1)中，过滤所述晶体。过滤没有特别限定，例如能够使用滤纸等，通过减压过滤(抽滤)、加压过滤或离心过滤等来进行。此处，也可对过滤后的晶体进行洗涤。用于晶体的洗涤的溶剂优选为用于晶体的制备的溶剂，因此使用甲醇或甲醇/甲基叔丁基醚溶液等。
《工序(e)》
在所述工序(e)中，在20～100℃下、优选在20～70℃下、更优选在30～60℃下对得到的晶体进行减压干燥。减压干燥的压力例如为0.1个大气压(atm)以下，优选为0.05个大气压以下。
对于本发明的利格列汀的晶型(1)及晶型(2)，粉末X射线衍射光谱中的衍射角2θ的峰略有不同。然而，可通过相同的制备方法获得，基本上具有相同的性质。如上所述，晶型(1)及晶型(2)在是否为水合物这一方面有所不同，是可逆的。
[3]药物组合物
本发明的晶型能够用作药物组合物的有效成分。具体而言，能够用作用于治疗2型糖尿病的药物组合物的有效成分。即，本发明的晶型能够用于制备用于治疗糖尿病的药物组合物。此外，本发明的晶型能够用于包括对患者给予有效量的该晶型的工序的糖尿病的治疗方法。进一步，本发明的晶型为用于糖尿病的治疗方法的晶型。
所述药物组合物并不限定于此，能够以0.01～99重量％的量、优选以0.1～80重量％的量含有所述有效成分。使用药物组合物时的给予量能够根据患者的年龄、性别、体重、症状的程度或给予方法等适当决定，可口服给予或非口服给予。
作为所述药物组合物的给予剂型，没有特别限定，例如可列举出散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬液、乳剂、糖浆剂、浸膏剂或丸剂等口服制剂，或者注射剂、外用液体制剂、软膏剂、栓剂、局部给予的霜或滴眼药等非口服制剂。
所述药物组合物例如能够使用明胶、海藻酸钠、淀粉、玉米淀粉、白糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、羧甲基纤维素、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素、大豆卵磷脂、蔗糖、脂肪酸酯、滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、硅酸镁、硅酸酐或合成硅酸铝等赋形剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动促进剂、稀释剂、保存剂、着色剂、香料、矫味剂、稳定化剂、保湿剂、防腐剂或抗氧化剂等，按照常规方法进行制备。
作为非经口给予方法，可例示出注射(皮下、静脉内等)或直肠给予等。其中，最适合使用注射剂。例如，在制备注射剂时，除了有效成分以外，例如也能够任意使用生理盐水或林格氏液等水溶性溶剂、植物油或脂肪酸酯等非水溶性溶剂、葡萄糖或氯化钠等等渗剂、助溶剂、稳定化剂、防腐剂、混悬剂或乳化剂等。
此外，给予形态也不限于药物，也可以各种形态给予，例如给予功能性食品或健康食品(包括饮料)，或者作为饲料以饮食品的形式给予给动物。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但这些实施例并不限定本发明的范围。
《实施例1》
本实施例中，制备利格列汀的晶型(1)。将40g(85mmol)的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀)与100g的甲醇进行混合，加热至40～50℃并进行溶解。然后，趁热过滤，用20g的甲醇进行洗涤。将滤液冷却至40℃，添加晶种。确认到晶体析出后，在40℃下搅拌1小时。将混悬液冷却至0～5℃，搅拌1小时。过滤晶体，用60g的甲醇进行洗涤。在30～60℃下对湿晶体进行减压干燥，由此得到35g(74mmol)的白色的利格列汀晶体。
《实施例2》
本实施例中，以与实施例1不同的工序制备利格列汀的晶型(1)。将33g(70mmol)的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀)与82.5g的甲醇进行混合，加热至40～50℃并进行溶解。然后，趁热过滤，用16.5g的甲醇进行洗涤。将滤液冷却至40℃，滴加198g的甲基叔丁基醚。确认到晶体析出后，在40℃下搅拌30分钟。将混悬液冷却至0～5℃，搅拌1小时。过滤晶体，用22g的甲醇与44g的甲基叔丁基醚的混合液进行洗涤。在30～60℃下对湿晶体进行减压干燥，得到31g(66mmol)的白色的利格列汀晶体。
《粉末X射线衍射测定》
在常规实验室中，以室温、湿度50％以上的条件将所述实施例1或实施例2中得到的晶体保管一整天后，在以下条件下进行粉末X射线衍射的测定。
装置：BRUKER制造D2 PHASER 2nd GEN
靶：CuKα
扫描范围：3.0～40.0°
步长：0.02°
时间：0.40秒
表1及图1中示出实施例1中得到的晶体的粉末X射线衍射测定，表2中示出实施例2中得到的晶体的粉末X射线衍射测定。
[表1]
角度 相对强度
3.428° 0.9％
6.250° 1.2％
6.906° 100.0％
7.255° 4.4％
7.575° 5.7％
9.276° 4.8％
10.756° 0.7％
11.730° 0.5％
13.641° 1.3％
14.514° 3.1％
15.483° 0.9％
15.899° 0.3％
16.186° 0.5％
16.574° 0.6％
17.691° 3.0％
18.127° 1.3％
18.988° 1.3％
20.837° 6.7％
21.627° 0.2％
22.039° 0.2％
22.678° 0.8％
23.422° 0.7％
24.012° 1.8％
24.106° 1.6％
24.695° 0.2％
26.538° 2.0％
27.140° 1.0％
27.864° 0.6％
28.537° 0.2％
29.134° 0.2％
29.773° 0.4％
30.251° 0.8％
31.607° 0.2％
31.840° 0.4％
32.460° 0.2％
34.940° 0.3％
38.211° 0.2％
[表2]
角度 相对强度
3.417° 1.2％
6.324° 1.2％
6.876° 100.0％
7.240° 7.3％
7.563° 10.0％
8.079° 1.0％
9.242° 7.3％
10.285° 0.3％
10.728° 1.4％
11.717° 0.6％
13.592° 2.0％
14.489° 5.7％
15.493° 2.0％
15.862° 0.6％
16.205° 0.7％
16.546° 0.7％
17.083° 0.5％
17.640° 3.8％
18.083° 1.8％
18.985° 1.9％
20.778° 6.2％
21.680° 0.2％
22.018° 0.4％
22.713° 1.3％
23.995° 2.6％
24.746° 0.5％
26.489° 2.1％
27.067° 1.4％
27.767° 0.6％
28.303° 0.3％
28.473° 0.3％
29.089° 0.3％
29.748° 0.5％
30.169° 0.9％
31.845° 0.6％
32.338° 0.2％
33.563° 0.1％
34.862° 0.2％
38.139° 0.3％
如表1、表2及图1所记载，在6.9°处得到了最大的峰，在20.8°、7.6°、9.3°及14.5°也观察到了较大的峰。此外，在6.9°的肩部附近的7.3°处也有峰，而且在17.7°处也观察到了峰，为相同的晶型。
本申请发明的晶型(1)的粉末X射线衍射稳定，即使在25℃、60％RH或40℃、75％RH下保存6个月，也未观察到粉末X射线衍射的峰的变化。
《实施例3》
本实施例中，制备利格列汀的晶型(2)。将10g(21mmol)的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀)与30g的甲醇进行混合，加热至40～50℃并进行溶解。然后，冷却至40℃，添加晶种。确认到晶体析出后，在40℃下搅拌1小时。将混悬液冷却至0～5℃，搅拌1小时。过滤晶体，用15g的甲醇进行洗涤。在30～60℃下对湿晶体进行减压干燥，得到8.6g(18mmol)的白色的利格列汀晶体。
《粉末X射线衍射测定》
立即在以下条件下对得到的晶体进行粉末X射线衍射的测定。
装置：BRUKER制造D2 PHASER 2nd GEN
靶：CuKα
扫描范围：3.0～40.0°
步长：0.02°
时间：0.40秒
表3及图2中示出粉末X射线衍射测定。
[表3]
角度 相对强度
3.390° 1.4％
6.180° 1.0％
6.877° 100.0％
7.140° 11.2％
8.231° 0.4％
9.534° 1.2％
10.451° 3.3％
13.279° 0.8％
13.727° 2.4％
14.491° 2.1％
15.427° 3.7％
16.228° 2.4％
16.644° 0.8％
17.929° 3.9％
18.510° 0.3％
19.001° 1.1％
19.826° 0.3％
20.866° 6.0％
21.412° 0.2％
22.416° 1.1％
22.748° 1.8％
23.823° 2.6％
24.340° 1.0％
25.454° 1.6％
26.645° 1.1％
27.016° 1.6％
27.991° 0.8％
28.301° 1.0％
28.988° 1.1％
30.309° 0.6％
31.159° 0.2％
31.234° 0.2％
31.723° 0.8％
33.726° 0.4％
35.053° 0.4％
36.575° 0.1％
37.578° 0.2％
38.608° 0.4％
39.450° 0.1％
《实施例4》
本实施例中，制备利格列汀的晶型(2)。将10g(21mmol)的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀)与30g的甲醇进行混合，加热至40～50℃并进行溶解。然后，冷却至40℃，添加晶种。确认到晶体析出后，在40℃下搅拌1小时30分钟。将混悬液冷却至0～5℃，搅拌1小时。过滤晶体，用15g的甲醇进行洗涤。在30～60℃下对湿晶体进行减压干燥，得到8.6g(18mmol)的白色的利格列汀晶体。
《粉末X射线衍射测定》
立即在以下条件下对得到的晶体进行粉末X射线衍射的测定。
装置：BRUKER制造D2 PHASER 2nd GEN
靶：CuKα
扫描范围：3.0～40.0°
步长：0.02°
时间：0.40秒
表4中示出粉末X射线衍射测定。本申请发明的晶型(2)的粉末X射线衍射在没有吸湿的环境中稳定，未观察到粉末X射线衍射的峰的变化。
[表4]
角度 相对强度
3.404° 1.5％
6.233° 1.1％
6.890° 100.0％
7.148° 9.7％
9.547° 0.8％
10.455° 2.4％
13.310° 0.7％
13.786° 2.0％
14.515° 2.1％
15.458° 2.7％
16.258° 1.9％
16.651° 0.9％
17.920° 3.1％
18.447° 0.3％
18.992° 1.3％
19.848° 0.2％
20.880° 5.6％
21.526° 0.2％
22.387° 1.2％
22.740° 1.6％
23.835° 2.1％
24.244° 0.8％
25.155° 0.7％
25.454° 1.0％
26.380° 0.5％
26.707° 0.6％
27.026° 1.5％
27.984° 0.6％
28.336° 0.6％
29.020° 1.1％
29.463° 0.2％
30.284° 0.4％
31.290° 0.2％
31.789° 0.6％
32.369° 0.1％
33.787° 0.4％
35.084° 0.3％
36.579° 0.2％
38.630° 0.2％
《稳定性试验》
研究实施例1中得到的利格列汀的晶型(1)及实施例3中得到的利格列汀的晶型(2)的保存稳定性。
对于晶型(1)，在表5所记载的3个保存条件下保管后，利用HPLC测定利格列汀的纯度。对于晶型(2)，在表6所记载的保存条件下保管后，利用HPLC测定利格列汀的纯度。
[表5]
Figure BDA0003993859250000191
[表6]
Figure BDA0003993859250000192
如表5及6所示，本发明的晶型(1)及(2)显示优异的保存稳定性。
《稳定性加速试验及影响因素试验(stress testing)》
对实施例1中得到的利格列汀的晶型(1)及通过专利文献1中记载的制备方法得到的晶型C(多晶型物C)进行保存稳定性的加速试验(40℃、75％RH、双层聚乙烯袋)及影响因素试验(40℃、75％RH、无包装)。具体而言，利用HPLC，对保留时间11.74(分)及保留时间20.02(分)处观察到的杂质(分别称为杂质1及2)进行测定。
[表7]
Figure BDA0003993859250000201
如表7所示，对于晶型C，在加速试验及影响因素试验中，杂质1均从两周开始被检测到，杂质2均从3个月开始被检测到，并均在6个月时增加。另一方面，对于本发明的晶型(1)，加速试验中，杂质1仅在6个月时被检测到，影响因素试验中，杂质1及2仅在6个月时被检测到，是稳定的。
《溶解性试验》
针对实施例1中得到利格列汀的晶型(1)及通过专利文献1中记载的制备方法得到的晶型A(多晶型物A)，测定在水中的溶解度。
将0.1g的晶型(1)或晶型A的利格列汀添加于40mL的水中，在37.0±0.5℃或20.0±0.5℃下以200rpm进行搅拌，测定10分钟、30分钟及1小时后的溶解度。
[表8]
Figure BDA0003993859250000202
如表8所示，与晶型A相比，晶型(1)显示优异的在水中的溶解性。
《堆密度》
按照日本药典中记载的方法测定实施例1中得到的利格列汀的晶型(1)与通过专利文献1中记载的制备方法得到的晶型A(多晶型物A)及晶型C(多晶型物C)的堆密度。
[表9]
堆密度(g/mL)
晶型A 0.45
晶型C 0.32
晶型(1) 0.20
工业实用性
本发明的利格列汀的晶型能够用作用于治疗2型糖尿病的药物组合物的有效成分。

Claims (12)

1.一种1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型，其在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°组成的组中的至少3个峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其中，所述晶型在粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°组成的组中的至少4个峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其中，所述晶型在粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示6.9°±0.2°、7.6°±0.2°、9.3°±0.2°、14.5°±0.2°及20.8°±0.2°的峰。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的晶型，其具有与图1所示的粉末X射线衍射图谱基本相同的粉末X射线衍射图谱。
5.一种1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型，其在基于Cu-Kα照射的粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2°组成的组中的至少4个峰。
6.根据权利要求5所述的晶型，其中，所述晶型在粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示选自由6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2°组成的组中的至少5个峰。
7.根据权利要求5或6所述的晶型，其中，所述晶型在粉末X射线衍射(衍射角2θ)中，显示6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.4°±0.2°、17.9°±0.2°、20.8°±0.2°及23.8°±0.2°的峰。
8.根据权利要求5～7中任一项所述的晶型，其具有与图2所示的粉末X射线衍射图谱基本相同的粉末X射线衍射图谱。
9.一种用于治疗糖尿病的药物组合物，其包含权利要求1～8中任一项所述的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型作为有效成分。
10.权利要求1～8中任一项所述的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的晶型在制备用于治疗糖尿病的药物组合物中的应用。
11.一种糖尿病的治疗方法，其包括对患者给予有效量的权利要求1～8中任一项所述的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的工序。
12.权利要求1～8中任一项所述的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤在糖尿病的治疗方法中的应用。
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