CN115888866A - 一种基于液滴微流控的封装装置及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种基于液滴微流控的封装装置及方法。本发明装置，包括：制冷箱、设置在制冷箱内部的注射泵、液滴生成芯片、以及样品通道；基于液滴微流控的封装过程在制冷箱内完成。其中：注射泵，其输出端连接液滴生成芯片的入口端，用于注射封装过程所用溶液，注射泵设置为三个，分别为海藻酸钠溶液注射泵、待封装样品溶液注射泵以及矿物油注射泵，其分别用于注射海藻酸钠溶液、待封装样品溶液以及矿物油；液滴生成芯片，其出口端连接样品通道的输入端，用于样品的封装；样品通道，用于运输封装完成的样品，利用LED与分光计间接观察样品是否准确进入液滴，如果封装效果不理想，则反馈调节注射泵的流速，由此完成样品的准确封装。
Description
技术领域
本发明涉及样品封装技术领域，具体而言，尤其涉及一种基于液滴微流控的封装装置及方法。
背景技术
微流控技术依托微机电系统工艺可以制备出10～500μm宽度的微沟道，用于生物细胞、蛋白质、DNA或病毒的输运、分离、富集和提纯。这种微型化的生物处理器件可极大提高精准识别和快速诊断生物样本的能力。在微流控技术多元化的研究过程中，液滴微流控是其发展和创新的一个重点研究领域。
液滴微流控的本质是乳化现象，即互不相溶的液体在微管道中相遇时，在流体剪切力和表面张力的共同作用下，分散相(分散成液滴的液体)在连续相(承载分散液滴的液体)中逐渐分裂并最终形成液滴的过程。根据分散相的不同，单层的乳化液体一般可分为油/水和水/油型液滴。利用液滴微流控技术可以实现细胞悬浮液的均匀乳化，并通过物理或化学的方法使悬浮液中的单体或聚合物凝胶化形成水凝胶来制备水凝胶微球，从而实现细胞在微凝胶中的封装。细胞悬浮液的乳化可以在具有不同管道结构的微流控芯片中实现，如流动聚焦装置、T形接头、同轴毛细管和微喷嘴交叉流动系统。
封装技术是指将待封装样品包裹在半透膜或者水凝胶组成的封装层内，该封装层能够有效阻挡外界大尺寸物质与封装细胞的直接接触，从而避免免疫细胞、抗体、酶等物质的攻击；同时保证氧气、营养物质、代谢物等一些小尺寸物质的自由交换，从而维持各项生物学活动和正常功能。封装技术在生物材料、生物医学以及生命科学等领域具有重要应用前景。
传统封装的方法包括批量乳化法、静电滴落法、挤出法和流体动力学滴落法。但这些方法有许多局限性：(1)封装系统尺寸不利于外界与被封装样品的交换，因而影响被封装样品的功能；(2)微胶囊尺寸不均一且封装数量随机分布；(3)封装稳定性低，部分样品裸露于封装层界面处于未完全封装状态，从而导致封装层表面不稳定；(4)部分传统封装材料自身性能的局限性。
发明内容
根据上述提出的技术问题，提供一种基于液滴微流控的封装装置及方法。本发明具有试剂消耗少、成本低廉、操作简单、高效便携、易于集成、封装效果理想等优点。
本发明采用的技术手段如下：
一种基于液滴微流控的封装装置，包括：制冷箱、设置在制冷箱内部的注射泵、液滴生成芯片、以及样品通道；其中：
注射泵，其输出端连接液滴生成芯片的入口端，用于注射封装过程所用溶液；
液滴生成芯片，其出口端连接样品通道的输入端，用于样品的封装；
样品通道，用于运输封装完成的样品。
进一步地，所述注射泵包括海藻酸钠溶液注射泵、待封装样品溶液注射泵以及矿物油注射泵，其中：
海藻酸钠溶液注射泵，用于向液滴生成芯片的入口端注射海藻酸钠溶液；
待封装样品溶液注射泵，用于向液滴生成芯片的入口端注射待封装样品溶液；
矿物油注射泵，用于向液滴生成芯片的入口端注射矿物油。
进一步地，所述液滴生成芯片包括芯片主体和设置在芯片主体上的海藻酸钠溶液入口，待封装样品溶液入口，第一矿物油入口、第二矿物油入口、封装后样品出口，其中：
海藻酸钠溶液入口连接海藻酸钠溶液注射泵，用于注射海藻酸钠溶液至液滴生成芯片中；
待封装样品溶液入口连接待封装样品溶液注射泵，用于注射待封装样品溶液至至液滴生成芯片中；
第一矿物油入口和第二矿物油入口连接矿物油注射泵，用于注射矿物油至至液滴生成芯片中；
封装后样品出口连接所述样品通道。
进一步地，连通所述海藻酸钠溶液入口的通道和连通所述待封装样品溶液入口的通道相交于一直微流控通道的一端，直微流控通道的另一端连通所述封装后样品出口，连通所述第一矿物油入口的通道和连通所述第二矿物油入口的通道分别垂直连通在直微流控通道的两侧，直微流控通道与垂直连通在直通道两侧的所述第一矿物油入口的通道和所述第二矿物油入口的通道构成液滴生成十字结构。
进一步地，在所述样品通道的出口端，利用LED与分光计间接观察样品是否准确进入液滴，如果封装效果不理想，则反馈调节注射泵的流速。
进一步地，所述海藻酸钠溶液注射泵与矿物油注射泵的流速比的范围为1:10至3:10。
进一步地，所述液滴生成芯片为微流控芯片，利用光刻技术制作，制作材料为聚二甲基硅氧烷。
本发明还提供了一种基于液滴微流控的封装方法，包括：
步骤S1、将制冷箱的温度调节为4℃；
步骤S2、海藻酸钠缓溶于水制备海藻酸钠溶液，呈现凝胶状，并将其放入制冷箱内；
步骤S3、将液滴生成芯片放入等离子清洗机中进行等离子清洗，提高芯片内通道的流通性；
步骤S4、将海藻酸钠溶液注射泵、待封装样品溶液注射泵与矿物油注射泵连接到液滴生成芯片的相应入口，放入制冷箱内，并设置好对应的流速；
步骤S5、首先注射海藻酸钠溶液与矿物油，并在显微镜下观察液滴生成情况，待生成均匀的液滴，开始注射待封装样品溶液，进行样品封装；
步骤S6、在样品通道处利用LED与分光计间接观察样品是否准确进入液滴，如果封装效果不理想，反馈调节注射泵的流速，以此来达到理想的样品封装效果。
较现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明提供的基于液滴微流控的封装装置，将基于液滴微流控的封装技术作为一种新兴的生物医学方法，可以降低样品可视化的困难程度，已经在药物筛选、细胞治疗和组织工程等领域显示出了广阔的应用前景。
2、本发明提供的基于液滴微流控的封装装置，为封装样品提供稳定的生化与物理环境。
3、本发明提供的基于液滴微流控的封装装置，可以实现对单个样品的包封，准确的得到单个样品的相应信息。
4、本发明提供的基于液滴微流控的封装装置，提供样品的受控封装，其封装效率高，封装稳定性高。
5、本发明提供的基于液滴微流控的封装装置，封装对象多样，扩展了封装技术的应用范围。
6、本发明提供的基于液滴微流控的封装装置，轻巧便携，便于集成。
基于上述理由本发明可在样品封装等领域广泛推广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图做以简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明基于液滴微流控的封装装置结构示意图。
图2为本发明基于液滴微流控的封装装置中的液滴生成芯片示意图。
图3为本发明实施例提供的使用本发明装置进行封装的过程示意图。
图中：1、芯片主体；11、海藻酸钠溶液入口；12、待封装样品溶液入口；13、第一矿物油入口；14、第二矿物油入口；15、封装后样品出口；16、液滴生成十字结构。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。同时，应当清楚，为了便于描述，附图中所示出的各个部分的尺寸并不是按照实际的比例关系绘制的。对于相关领域普通技术人员己知的技术、方法和设备可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为授权说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任向具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步讨论。
在本发明的描述中，需要理解的是，方位词如“前、后、上、下、左、右”、“横向、竖向、垂直、水平”和“顶、底”等所指示的方位或位置关系通常是基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，在未作相反说明的情况下，这些方位词并不指示和暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位或者以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明保护范围的限制：方位词“内、外”是指相对于各部件本身的轮廓的内外。
为了便于描述，在这里可以使用空间相对术语，如“在……之上”、“在……上方”、“在……上表面”、“上面的”等，用来描述如在图中所示的一个器件或特征与其他器件或特征的空间位置关系。应当理解的是，空间相对术语旨在包含除了器件在图中所描述的方位之外的在使用或操作中的不同方位。例如，如果附图中的器件被倒置，则描述为“在其他器件或构造上方”或“在其他器件或构造之上”的器件之后将被定位为“在其他器件或构造下方”或“在其位器件或构造之下”。因而，示例性术语“在……上方”可以包括“在……上方”和“在……下方”两种方位。该器件也可以其他不同方式定位(旋转90度或处于其他方位)，并且对这里所使用的空间相对描述作出相应解释。
此外，需要说明的是，使用“第一”、“第二”等词语来限定零部件，仅仅是为了便于对相应零部件进行区别，如没有另行声明，上述词语并没有特殊含义，因此不能理解为对本发明保护范围的限制。
如图1所示，本发明提供了一种基于液滴微流控的封装装置，包括：制冷箱、设置在制冷箱内部的注射泵、液滴生成芯片、以及样品通道；其中：
注射泵，其输出端连接液滴生成芯片的入口端，用于注射封装过程所用溶液；
液滴生成芯片，其出口端连接样品通道的输入端，用于样品的封装；
样品通道，用于运输封装完成的样品。
具体实施时，作为本发明优选的实施方式，所述注射泵包括海藻酸钠溶液注射泵、待封装样品溶液注射泵以及矿物油注射泵，其中：
海藻酸钠溶液注射泵，用于向液滴生成芯片的入口端注射海藻酸钠溶液；
待封装样品溶液注射泵，用于向液滴生成芯片的入口端注射待封装样品溶液；
矿物油注射泵，用于向液滴生成芯片的入口端注射矿物油。
具体实施时，作为本发明优选的实施方式，如图2所示，所述液滴生成芯片包括芯片主体1和设置在芯片主体1上的海藻酸钠溶液入口11，待封装样品溶液入口12，第一矿物油入口13、第二矿物油入口14、封装后样品出口15，其中：
海藻酸钠溶液入口11连接海藻酸钠溶液注射泵，用于注射海藻酸钠溶液至液滴生成芯片1中；
待封装样品溶液入口12连接待封装样品溶液注射泵，用于注射待封装样品溶液至液滴生成芯片1中；
第一矿物油入口13和第二矿物油入口14连接矿物油注射泵，用于注射矿物油至液滴生成芯片1中；
封装后样品出口15连接所述样品通道。
具体实施时，作为本发明优选的实施方式，如图2所示，连通所述海藻酸钠溶液入口11的通道和连通所述待封装样品溶液入口12的通道相交于一直微流控通道的一端，直微流控通道的另一端连通所述封装后样品出口15；连通所述第一矿物油入口13的通道和连通所述第二矿物油入口14的通道分别垂直连通在直微流控通道的两侧；直微流控通道与垂直连通在直通道两侧的所述第一矿物油入口13的通道和所述第二矿物油入口14的通道构成液滴生成十字结构16。
具体实施时，作为本发明优选的实施方式，如图1所示，在所述样品通道的出口端，利用LED与分光计间接观察样品是否准确进入液滴，如果封装效果不理想，则反馈调节注射泵的流速。
具体实施时，作为本发明优选的实施方式，所述海藻酸钠溶液注射泵与矿物油注射泵的流速比的范围为1:10至3:10。
具体实施时，作为本发明优选的实施方式，所述液滴生成芯片为微流控芯片，利用光刻技术制作，厚度为50-100μm，制作材料为聚二甲基硅氧烷。其制作步骤如下：
基片预处理：通过去离子水冲洗、氮气吹干的方法使基片表面净化，确保光刻胶更好地粘附在基片表面；
涂胶：采用旋涂法在经过处理的基片表面上均匀涂覆粘性好厚度适当的光刻胶；
前烘：将旋涂后的硅片放在加热板上加热，同时在硅片上方放上锡纸防止落灰。65℃时烘烤6min，之后按1℃/min的速率缓慢升温至95℃，保持该温度20min，使其充分反应，之后自然冷却至室温；
曝光：将已制备好的掩膜覆盖在基片上，利用紫外曝光机对其进行曝光，曝光时间为14s；
后烘：将曝光后的硅片放在加热板上加热；
显影：将曝光后的硅片放入烧杯中，倒入显影液使其没过硅片，浸泡硅片，浸泡结束后用超纯水清洗。如若效果不理想，将烧杯中换入新的显影液，浸泡20s-30s，然后用超纯水清洗，最后用氮气吹干；
坚膜：将显影后的基片进行清洗后150℃烘烤1h，以彻底除去显影后残留于胶膜中的溶剂或水分，使胶膜与基片紧密粘附防止胶层脱落，并增强胶膜本身的抗蚀能力；
浇注：将处理好的PDMS缓慢浇注在显影后的基片上，保证厚度适中；
固化：将浇注PDMS的基片放入80℃的加热板上加热，加快PDMS的固化速度。1h后从加热板上取下玻璃片，此时PDMS已经固化，将PDMS通道从基片上小心剥离下来，用保鲜膜封装，防止被污染；
键合：将PDMS通道置于清洗干净的玻璃片上，压上重物，置于加热箱中90℃加热1h，增强二者的键合效果，使液滴生成芯片更加牢固；
后处理：用美工刀修饰边缘，在四个入口处插入乳胶管用来连接注射泵，等待后续投入使用。
基于上述方法制作的液滴生成芯片具有良好的实验效果，制作方便且高效，可以降低液滴生成芯片的整体制作难度和制作成本，扩大装置的适用范围。
如图3所示，为封装过程示意图，使用海藻酸钠溶液作为分散相，矿物油作为连续相，调节注射泵的流速，形成液滴实现封装。海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，具有优良的增稠性、稳定性、持水性、凝胶性、乳化性、成膜性等性能，缓溶于水呈凝胶状，具有良好的流动性，本发明选用浓度为2％(w/v)的海藻酸钠溶液。
本发明还提供了一种基于液滴微流控的封装方法，包括：
步骤S1、将制冷箱的温度调节为4℃；
步骤S2、海藻酸钠缓溶于水制备海藻酸钠溶液，呈现凝胶状，并将其放入制冷箱内；
步骤S3、将液滴生成芯片放入等离子清洗机中进行等离子清洗，提高芯片内通道的流通性；
步骤S4、将海藻酸钠溶液注射泵、待封装样品溶液注射泵与矿物油注射泵连接到液滴生成芯片的相应入口，放入制冷箱内，并设置好对应的流速；
步骤S5、首先注射海藻酸钠溶液与矿物油，并在显微镜下观察液滴生成情况，待生成均匀的液滴，开始注射待封装样品溶液，进行样品封装；
步骤S6、在样品通道处利用LED与分光计间接观察样品是否准确进入液滴，如果封装效果不理想，反馈调节注射泵的流速，以此来达到理想的样品封装效果。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (8)
1.一种基于液滴微流控的封装装置，其特征在于，包括：制冷箱、设置在制冷箱内部的注射泵、液滴生成芯片、以及样品通道；其中：
注射泵，其输出端连接液滴生成芯片的入口端，用于注射封装过程所用溶液；
液滴生成芯片，其出口端连接样品通道的输入端，用于样品的封装；
样品通道，用于运输封装完成的样品。
2.根据权利要求1所述的基于液滴微流控的封装装置，其特征在于，所述注射泵包括海藻酸钠溶液注射泵、待封装样品溶液注射泵以及矿物油注射泵，其中：
海藻酸钠溶液注射泵，用于向液滴生成芯片的入口端注射海藻酸钠溶液；
待封装样品溶液注射泵，用于向液滴生成芯片的入口端注射待封装样品溶液；
矿物油注射泵，用于向液滴生成芯片的入口端注射矿物油。
3.根据权利要求1所述的基于液滴微流控的封装装置，其特征在于，所述液滴生成芯片包括芯片主体(1)和设置在芯片主体(1)上的海藻酸钠溶液入口(11)，待封装样品溶液入口(12)，第一矿物油入口(13)、第二矿物油入口(14)、封装后样品出口(15)，其中：
海藻酸钠溶液入口(11)连接海藻酸钠溶液注射泵，用于注射海藻酸钠溶液至液滴生成芯片中；
待封装样品溶液入口(12)连接待封装样品溶液注射泵，用于注射待封装样品溶液至液滴生成芯片中；
第一矿物油入口(13)和第二矿物油入口(14)连接矿物油注射泵，用于注射矿物油至液滴生成芯片中；
封装后样品出口(15)连接所述样品通道。
4.根据权利要求3所述的基于液滴微流控的封装装置，其特征在于，连通所述海藻酸钠溶液入口(11)的通道和连通所述待封装样品溶液入口(12)的通道相交于一直微流控通道的一端，直微流控通道的另一端连通所述封装后样品出口(15)；连通所述第一矿物油入口(13)的通道和连通所述第二矿物油入口(14)的通道分别垂直连通在直微流控通道的两侧；直微流控通道与垂直连通在直通道两侧的所述第一矿物油入口(13)的通道和所述第二矿物油入口(14)的通道构成液滴生成十字结构(16)。
5.根据权利要求1所述的基于液滴微流控的封装装置，其特征在于，在所述样品通道的出口端，利用LED与分光计间接观察样品是否准确进入液滴，如果封装效果不理想，则反馈调节注射泵的流速。
6.根据权利要求1所述的基于液滴微流控的封装装置，其特征在于，所述海藻酸钠溶液注射泵与矿物油注射泵的流速比的范围为1:10至3:10。
7.根据权利要求1所述的基于液滴微流控的封装装置，其特征在于，所述液滴生成芯片为微流控芯片，利用光刻技术制作，制作材料为聚二甲基硅氧烷。
8.一种如权利要求1-7任意一项权利要求所述的基于液滴微流控的封装方法，其特征在于，包括：
步骤S1、将制冷箱的温度调节为4℃；
步骤S2、海藻酸钠缓溶于水制备海藻酸钠溶液，呈现凝胶状，并将其放入制冷箱内；
步骤S3、将液滴生成芯片放入等离子清洗机中进行等离子清洗，提高芯片内通道的流通性；
步骤S4、将海藻酸钠溶液注射泵、待封装样品溶液注射泵与矿物油注射泵连接到液滴生成芯片的相应入口，放入制冷箱内，并设置好对应的流速；
步骤S5、首先注射海藻酸钠溶液与矿物油，并在显微镜下观察液滴生成情况，待生成均匀的液滴，开始注射待封装样品溶液，进行样品封装；
步骤S6、在样品通道处利用LED与分光计间接观察样品是否准确进入液滴，如果封装效果不理想，反馈调节注射泵的流速，以此来达到理想的样品封装效果。
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