CN115872963A - 一种维奈托克中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维奈托克中间体的合成方法涉及有机合成技术领域，以3‑硝基‑4‑(四氢‑2H‑吡喃‑4)‑甲氨基苯磺酰胺为关键中间体，以邻氟硝基苯为主原料，经磺酰化、氨化、取代三步反应，合成关键中间体。本工艺方法原料价廉易得，工艺简单且能避开剧毒原料的合成工艺路线，生产工艺绿色环保，适合工业化生产，对最终原料药的工业化生产起到积极作用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种维奈托克中间体的合成方法。
背景技术
维奈托克（Venetoclax）是全球首个B细胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)选择性抑制剂药物，曾获得美国FDA三个突破性药物资格，于2016获美国FDA批准上市, 鉴于其优良的临床疗效，适应症逐步扩大，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大 B-细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病。据统计，2020年维奈托克（Venetoclax）已在全球50多个国家/地区上市销售，销售额达14亿美元。
维奈托克原料药常见的合成路线已见如下专利报道：PCT WO2016/024230 Al、WO2017/156398 Al、WO2018/029711 A2、WO2018/225043 Al、WO2019/135253 Al，欧洲专利EP3412666 Al，美国专利US9006438 B2，国内专利CN 104370905 A、CN 104876927 A、CN108997333 A等。以上现有维奈托克的合成路线大都存在操作复杂、反应条件苛刻、反应时间长、原料剧毒、工艺复杂等缺点。
发明内容
为解决上述问题，本发明通过大量资料调研及前期实验研究，对关键原料及工艺进行了大胆的改进，以3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺为关键中间体，采用全合成的方法，经取代、水解、缩合等三步反应，制备维奈托克原料药。本工艺方法以邻氟硝基苯为主原料，经磺酰化、氨化、取代三步反应，合成关键中间体。本工艺方法原料价廉易得，工艺简单且能避开剧毒原料的合成工艺路线，生产工艺绿色环保，适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明的具体技术方案如下：
一种维奈托克中间体的合成方法，以3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺为关键中间体，其结构式如下：
所述3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺关键中间体的合成路线如下：
具体合成步骤如下：
（1）取邻氟硝基苯、氯磺酸加入反应瓶中，搅拌加热后保温反应，随后缓慢倒入冰水，淬灭保温搅拌，再减压过滤，滤饼经真空烘箱干燥，得到4-氟-3-硝基苯磺酰氯；
（2）取步骤（1）得到的4-氟-3-硝基苯磺酰氯、四氢呋喃加入反应瓶中得反应液，开启搅拌，将反应液降温至-20℃；随后取25%氨水缓慢滴加至反应瓶中，维持反应瓶内温-15℃以下；滴毕，保温反应2h，至反应结束；将反应液加入冰水中，甲叔醚萃取，合并有机相，饱和盐水洗；有机相于40-50℃减压浓缩，加入正己烷过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得到4-氟-3-硝基苯磺酰胺；
（3）取步骤（2）得到的4-氟-3-硝基苯磺酰胺、二氯甲烷、4-氨甲基四氢吡喃、碳酸钾，加入反应瓶，开启搅拌，室温反应后过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗并收集滤液；滤液于40-50℃减压浓缩，加入正己烷、乙酸乙酯，20-30℃搅拌过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得到3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺。
作为本发明的一种改进，所述步骤（1）中氯磺酸与邻氟硝基苯的用量比为1.5-2.5：1。
作为本发明的一种改进，进一步的，所述氯磺酸与邻氟硝基苯最佳质量比为2：1。
作为本发明的一种改进，所述步骤（2）中四氢呋喃与4-氟-3-硝基苯磺酰氯的质量比为2-3；25%氨水与4-氟-3-硝基苯磺酰氯的质量比为0.4-0.5:1。
作为本发明的一种改进，进一步的，四氢呋喃与4-氟-3-硝基苯磺酰氯的最佳质量比为2.7：1；25%氨水与4-氟-3-硝基苯磺酰氯的最佳质量比为0.42:1。
作为本发明的一种改进，所述步骤（3）中二氯甲烷与4-氟-3-硝基苯磺酰胺质量比为8-15；1；以10倍为最佳；4-氨甲基四氢吡喃与4-氟-3-硝基苯磺酰胺的质量比为0.52-0.6：1，以0.55倍为最佳；碳酸钾与4-氟-3-硝基苯磺酰胺的质量比0.63-1.25：1。
作为本发明的一种改进，进一步的，二氯甲烷与4-氟-3-硝基苯磺酰胺最佳质量比为10：1；4-氨甲基四氢吡喃与4-氟-3-硝基苯磺酰胺的最佳质量比为0.55：1；碳酸钾与4-氟-3-硝基苯磺酰胺的最佳质量比0.95:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明以邻氟硝基苯为主原料，经磺酰化、氨化、取代三步反应，合成关键中间体3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺，本合成方法原料价廉易得，工艺简单且能避开剧毒原料的合成工艺路线，生产工艺绿色环保，所得产品质量高，适合工业化生产，对最终原料药的工业化生产起到积极作用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
第一步：4-氟-3-硝基苯磺酰氯的合成
实施例1
取邻氟硝基苯141g、氯磺酸282g，加入1L反应瓶中，开启搅拌。开启加热，至80-90℃。保温反应，至反应结束。将反应液缓慢滴加至1kg冰水中，维持温度10℃以下。淬灭完毕，保温搅拌1h。减压过滤，滤饼真空烘箱干燥，得淡黄色固体，198.5g，收率82.7%，HPLC纯度98%以上。
实施例2
取邻氟硝基苯1.41kg、氯磺酸2.82kg，加入10L反应瓶中，开启搅拌。开启加热，至80-90℃。保温反应，至反应结束。将反应液缓慢滴加至10kg冰水中，维持温度10℃以下。淬灭完毕，保温搅拌1h。减压过滤，滤饼真空烘箱干燥，得淡黄色固体，2.1kg，收率87.5%，HPLC纯度98%以上。
实施例3
取邻氟硝基苯14.1kg、氯磺酸28.2kg，加入100L反应瓶中，开启搅拌。开启加热，至80-90℃。保温反应，至反应结束。将反应液缓慢滴加至100kg冰水中，维持温度10℃以下。淬灭完毕，保温搅拌1h。减压过滤，滤饼真空烘箱干燥，得淡黄色固体，20.3kg，收率84.6%，HPLC纯度98%以上。
第二步：4-氟-3-硝基苯磺酰胺的合成
实施例1
取4-氟-3-硝基苯磺酰氯240g、四氢呋喃650g，加入2L反应瓶中，开启搅拌。以干冰将反应液降温至-20℃。取25%氨水100g，缓慢滴加至反应液中，维持内温-15℃以下。滴毕，保温反应2h，至反应结束。将反应液加入至1kg冰水中，甲叔醚萃取三次，每次300g。合并有机相，饱和盐水洗两次，每次1kg。有机相于40-50℃减压浓缩，至小体积。加入正己烷120g，20-30℃搅拌0.5h。过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得淡黄色固体，191.7g，收率87.1%，HPLC纯度98%以上。
实施例2
取4-氟-3-硝基苯磺酰氯4.8kg、四氢呋喃13kg，加入50L反应瓶中，开启搅拌。以干冰将反应液降温至-20℃。取25%氨水2kg，缓慢滴加至反应液中，维持内温-15℃以下。滴毕，保温反应2h，至反应结束。将反应液加入至20kg冰水中，甲叔醚萃取三次，每次6kg。合并有机相，饱和盐水洗两次，每次20kg。有机相于40-50℃减压浓缩，至小体积。加入正己烷2.4kg，20-30℃搅拌1h。过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得淡黄色固体，3.76kg，收率85.5%，HPLC纯度98%以上。
实施例3
取4-氟-3-硝基苯磺酰氯24kg、四氢呋喃65kg，加入250L反应釜中，开启搅拌。以干冰将反应液降温至-20℃。取25%氨水10kg，缓慢滴加至反应液中，维持内温-15℃以下。滴毕，保温反应4h，至反应结束。将反应液加入至100kg冰水中，甲叔醚萃取三次，每次25kg。合并有机相，饱和盐水洗两次，每次100kg。有机相于40-50℃减压浓缩，至小体积。浓缩液中加入正己烷12kg，20-30℃搅拌2h。过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得淡黄色固体，19.2kg，收率87.3%，HPLC纯度98%以上。
第三步：3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺的合成
实施例1
取4-氟-3-硝基苯磺酰胺220g、二氯甲烷2.2kg、4-氨甲基四氢吡喃120g、碳酸钾207g，加入5L反应瓶中，开启搅拌。室温20-30℃反应2h，至反应结束。反应液过滤，滤饼用400g二氯甲烷淋洗一次，收集滤液。滤液于40-50℃减压浓缩，至小体积黏糊状。加入正己烷440g、乙酸乙酯88g，20-30℃搅拌0.5h。过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得淡黄色固体，261.8g，收率83.1%，HPLC纯度98%以上。
实施例2
取4-氟-3-硝基苯磺酰胺2.2kg、二氯甲烷22kg、4-氨甲基四氢吡喃1.2kg、碳酸钾2.07kg，加入50L反应瓶中，开启搅拌。室温20-30℃反应4h，至反应结束。反应液过滤，滤饼以4kg二氯甲烷淋洗一次，收集滤液。滤液于40-50℃减压浓缩，至小体积黏糊状。加入正己烷4.4kg、乙酸乙酯880g，20-30℃搅拌1h。过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得淡黄色固体，2.43kg，收率77.1%，HPLC纯度98%以上。
实施例3
取4-氟-3-硝基苯磺酰胺11kg、二氯甲烷110kg、4-氨甲基四氢吡喃6kg、碳酸钾10.4kg，加入250L反应釜中，开启搅拌。室温20-30℃反应6h，至反应结束。反应液过滤，滤饼用20kg二氯甲烷淋洗一次，收集滤液。滤液于40-50℃减压浓缩，至小体积黏糊状。加入正己烷22kg、乙酸乙酯4.4kg，20-30℃搅拌1h。过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得淡黄色固体，13.2kg，收率83.8%，HPLC纯度98%以上。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，在上述实施例的基础上还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种维奈托克中间体的合成方法，其特征在于:以3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺为关键中间体，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的一种维奈托克中间体的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：
取邻氟硝基苯、氯磺酸加入反应瓶中，搅拌加热后保温反应，随后缓慢倒入冰水，淬灭保温搅拌，再减压过滤，滤饼经真空烘箱干燥，得到4-氟-3-硝基苯磺酰氯；
取步骤（1）得到的4-氟-3-硝基苯磺酰氯、四氢呋喃加入反应瓶中得反应液，开启搅拌，将反应液降温至-20℃；随后取25%氨水缓慢滴加至反应瓶中，维持反应瓶内温-15℃以下；滴毕，保温反应2h，至反应结束；将反应液加入冰水中，甲叔醚萃取，合并有机相，饱和盐水洗；有机相于40-50℃减压浓缩，加入正己烷过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得到4-氟-3-硝基苯磺酰胺；
取步骤（2）得到的4-氟-3-硝基苯磺酰胺、二氯甲烷、4-氨甲基四氢吡喃、碳酸钾，加入反应瓶，开启搅拌，室温反应后过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗并收集滤液；滤液于40-50℃减压浓缩，加入正己烷、乙酸乙酯，20-30℃搅拌过滤，滤饼鼓风烘箱干燥，得到3-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺。
3.根据权利要求2所述的一种维奈托克中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中氯磺酸与邻氟硝基苯的用量比为1.5-2.5：1。
4.根据权利要求3所述的一种维奈托克中间体的合成方法，其特征在于：所述氯磺酸与邻氟硝基苯最佳质量比为2：1。
5.根据权利要求2所述的一种维奈托克中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中四氢呋喃与4-氟-3-硝基苯磺酰氯的质量比为2-3；25%氨水与4-氟-3-硝基苯磺酰氯的质量比为0.4-0.5:1。
6.根据权利要求5所述的一种维奈托克中间体的合成方法，其特征在于：四氢呋喃与4-氟-3-硝基苯磺酰氯的最佳质量比为2.7：1；25%氨水与4-氟-3-硝基苯磺酰氯的最佳质量比为0.42:1。
7.根据权利要求2所述的一种维奈托克中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中二氯甲烷与4-氟-3-硝基苯磺酰胺质量比为8-15；1；以10倍为最佳；4-氨甲基四氢吡喃与4-氟-3-硝基苯磺酰胺的质量比为0.52-0.6：1，以0.55倍为最佳；碳酸钾与4-氟-3-硝基苯磺酰胺的质量比0.63-1.25：1。
8.根据权利要求7所述的一种维奈托克中间体的合成方法，其特征在于：二氯甲烷与4-氟-3-硝基苯磺酰胺最佳质量比为10：1；4-氨甲基四氢吡喃与4-氟-3-硝基苯磺酰胺的最佳质量比为0.55：1；碳酸钾与4-氟-3-硝基苯磺酰胺的最佳质量比0.95:1。
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2022
- 2022-12-27 CN CN202211681865.XA patent/CN115872963A/zh active Pending
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