CN115845155B - 一种可降解胶原蛋白泪点塞 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可降解胶原蛋白泪点塞，属于医疗器械技术领域，包括一个T型药物递送柱和一个具翼固定管，所述T型药物递送柱包覆抗炎药物，所述具翼固定管呈蓝色具有荧光特性，解决了泪点塞显影和固定的问题，所述T型药物递送柱降解速率较具翼固定管降解速率快，保证固定功能同时有效延长抗炎药物的作用时限。
Description
技术领域
本发明涉及一种可降解胶原蛋白泪点塞，属于医疗器械技术领域。
背景技术
干眼症症状主要表现为泪膜组成异常和眼表炎症，重度干眼症具有不可逆性。目前，干眼症的病情主要通过药物治疗、物理治疗、泪点栓塞和手术治疗来控制。泪点栓塞术是干眼症治疗的有效方法，主要包括激光栓塞泪小点和泪点塞栓塞泪小点两种方式，激光通过灼烧泪小点达到泪点封闭的目的，缺点是损伤泪小点，治疗方式不可逆；泪点塞通过堵塞泪小点，延长泪液在眼表停留时间，泪点塞可取出或降解，对组织损害小。
现有泪点塞主要包括不可降解泪点塞和可降解泪点塞两种，不可降解泪点塞包括硅橡胶泪点塞和记忆性丙烯酸聚合物泪点塞，可以长期有效缓解泪液缺乏造成的干眼症，但是置入时间过长，泪小点肌肉松弛，导致固定性能变差。可降解泪点塞主要有聚二恶烷酮泪点塞和水凝胶泪点塞两种，一般在2周到半年内自行溶解吸收，可常规用于缓解近视激光矫正术后、白内障术后引起的暂时性干眼，缺点是降解后体积变小，无造影性能，易丢失。
现有的泪点塞术后常存在固定性能差及易丢失等问题，导致泪点栓塞失败，因泪点塞无法造影，丢失后难找回，甚至需要二次手术。针对上述问题，目前已有部分解决措施，专利CN113616414A公布了一种自固定示踪泪点塞及其制备方法，将镍钛丝放于水凝胶泪点塞的中央，经X射线计算机断层扫描，可以显示泪点塞在泪小管中的位置，并且泪点塞可吸水膨胀，可实现固定功能，但是进行面部X射线，泪点塞与造影剂分离度较差，增加了移除泪点塞的难度；目前也有相关专利CN113616414A通过在泪点塞涂层中添加荧光指示物质，采用钴蓝光显影，但是采用的荧光指示物质（荧光素或台盼蓝）有细胞毒性，该专利未提出相应的解决措施。
因此急需一种治疗中重度干眼症的可降解胶原蛋白泪点塞，解决干眼症治疗过程泪点塞固定性能差、无显影性能及易丢失的技术问题。
发明内容
为解决上述背景中提到的问题，本发明提供了一种可降解胶原蛋白泪点塞，该泪点塞具有不容易丢失、能够显影及抑制炎症反应等优势。
本发明具体技术方案如下：
一种可降解胶原蛋白泪点塞，其特征在于，包括具翼固定管1和T型药物递送柱2；
进一步地，所述具翼固定管1由单端封口管3和固定管4一体成型，长度为1.8-2.2mm，所述单端封口管3外径为0.6-1.8 mm，开口端内径为0.4-1.6 mm，壁厚为0.1-0.2 mm；所述固定管4外径为0.8-2.2 mm，内径为0.4-1.6 mm，壁厚为0.2-0.3 mm；
进一步地，所述T型药物递送柱2由圆柱5和圆盘6一体成型，长度为1.6-2.0 mm，所述圆柱5直径为0.4-1.6 mm，长度为0.8-1.0 mm，所述圆盘6直径为0.8-2.2 mm，长度为0.8-1.0 mm；
进一步地，所述具翼固定管1呈蓝色且具有荧光特性，由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，I型胶原蛋白分子量为100-400 KD；所述T型药物递送柱2包覆抗炎药物，载药量5.0-10.0 mg/cm3。
进一步地，所述T型药物递送柱2由I型胶原蛋白制成，I型胶原蛋白分子量为100-400 KD，载药方式为冻干载药，制备方法如下：
（1）抗炎药物冻干粉的制备：抗炎药物和甲氧基聚乙二醇聚乳酸溶解于乙醇中，40-50 ℃条件下挥发除去乙醇，加入生理盐水形成胶体，0.22 μm滤膜过滤，得到抗炎药物胶束溶液。在抗炎药物胶束溶液加入葡萄糖，置入-80 ℃冰箱中冻存5-8 h。将冻存液转入冻干机，-40 ℃条件下冷冻干燥24-48 h。
（2）T型药物递送柱的制备：将抗炎药物冻干粉与胶原蛋白溶液混合均匀，倒入T型模具，室温下风干。
进一步地，所述甲氧基聚乙二醇聚乳酸分子量为2000-5000Da。
与现有技术比较，本发明具有以下突出的有益效果：
本发明可降解胶原蛋白泪点塞包括交联型胶原蛋白具翼固定管和胶原蛋白T型药物递送柱，二者降解速率不同，T型药物递送柱降解速率较具翼固定管降解速率快，实现抗炎药物递送功能，同时提供良好的固定作用；具翼固定管由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，呈蓝色，在630 nm处发出荧光，易追踪，降低泪点塞易丢失的风险；可降解胶原蛋白泪点塞通过冻干载药的方法包覆抗炎药物，有效抑制炎症反应。
附图说明
图1是一种可降解胶原蛋白泪点塞示意图；
图2是具翼固定管示意图，图2-a是具翼固定管整体结构图，图2-b是具翼固定管结构俯视图；
图3是T型药物递送柱示意图，图3-a是T型药物递送柱整体结构图，图3-b是T型药物递送柱结构俯视图；
图4是一种可降解胶原蛋白泪点塞荧光强度示意图；
图5是一种可降解胶原蛋白泪点塞质量损失率示意图；
图6是机械性能测试示意图；
图7是表1的环孢素A标准曲线图；
图8是一种可降解胶原蛋白泪点塞体外释放累计释放度示意图；
附图标记列表：1、具翼固定管，2、T型药物递送柱，3、单端封口管，4、固定管，5、圆柱，6、圆盘。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
参照图1-3，一种可降解胶原蛋白泪点塞，包括具翼固定管1和T型药物递送柱2；所述具翼固定管1由单端封口管3和固定管4一体成型，所述T型药物递送柱2由圆柱5和圆盘6一体成型；所述具翼固定管1呈蓝色且具有荧光特性，由I型胶原蛋白和京尼平交联制成；所述T型药物递送柱2包覆抗炎药物。
上述T型药物递送柱2包覆抗炎药物，载药方式为冻干载药，以环孢素A为例，制备方法如下：
（1）环孢素A冻干粉的制备：环孢素A和甲氧基聚乙二醇聚乳酸溶解于乙醇中，40-50 ℃条件下挥发除去乙醇，加入生理盐水形成胶体，0.22 μm滤膜过滤，得到环孢素A胶束溶液。在环孢素A胶束溶液加入葡萄糖，置入-80 ℃冰箱中冻存5-8 h。将冻存液转入冻干机，-40 ℃条件下冷冻干燥24-48 h。
（2）T型药物递送柱的制备：将环孢素A冻干粉与胶原蛋白溶液混合均匀，倒入T型模具，室温下风干。
实施例2
一种可降解胶原蛋白泪点塞结构如实施例1所示，所述具翼固定管由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，长度规格可以选用1.8 mm，所述单端封口管规格，可以选用外径为0.6mm，开口端内径为0.4 mm，壁厚为0.1 mm；所述固定管规格，可以选用外径为0.8 mm，内径为0.4 mm，壁厚为0.2 mm；所述T型药物递送柱长度规格可以选用1.6 mm，所述圆柱规格，可以选用直径为0.4 mm，长度为0.8 mm，所述圆盘规格，可以选用直径为0.8 mm，长度为0.8 mm；所述T型药物递送柱载药量可以选用7.5 mg/cm3。
实施例3
一种可降解胶原蛋白泪点塞结构如实施例1所示，所述具翼固定管由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，长度规格可以选用2.0 mm，所述单端封口管规格，可以选用外径为1.2mm，开口端内径为1.0 mm，壁厚为0.1 mm；所述固定管规格，可以选用外径为1.5 mm，内径为1.0 mm，壁厚为0.25 mm；所述T型药物递送柱长度规格可以选用1.8 mm，所述圆柱规格，可以选用直径为1.0 mm，长度为0.9 mm，所述圆盘规格，可以选用直径为1.5 mm，长度为0.9mm；所述T型药物递送柱载药量可以选用7.5 mg/cm3。
实施例4
一种可降解胶原蛋白泪点塞结构如实施例1所示，所述具翼固定管由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，长度规格可以选用2.2 mm，所述单端封口管规格，可以选用外径为1.8mm，开口端内径为1.6 mm，壁厚为0.1 mm；所述固定管规格，可以选用外径为2.2 mm，内径为1.6 mm，壁厚为0.3 mm；所述T型药物递送柱长度规格可以选用2.0 mm，所述圆柱规格，可以选用直径为1.6 mm，长度为1.0 mm，所述圆盘规格，可以选用直径为2.2 mm，长度为1.0 mm；所述T型药物递送柱载药量可以选用7.5 mg/cm3。
实施例5
一种可降解胶原蛋白泪点塞结构如实施例1所示，所述具翼固定管由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，长度规格可以选用2.0 mm，所述单端封口管规格，可以选用外径为1.2mm，开口端内径为1.0 mm，壁厚为0.1 mm；所述固定管规格，可以选用外径为1.5 mm，内径为1.0 mm，壁厚为0.25 mm；所述T型药物递送柱长度规格可以选用1.8 mm，所述圆柱规格，可以选用直径为1.0 mm，长度为0.9 mm，所述圆盘规格，可以选用直径为1.5 mm，长度为0.9mm；所述T型药物递送柱载药量可以选用5.0 mg/cm3。
实施例6
一种可降解胶原蛋白泪点塞结构如实施例1所示，所述具翼固定管由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，长度规格可以选用2.0 mm，所述单端封口管规格，可以选用外径为1.2mm，开口端内径为1.0 mm，壁厚为0.1 mm；所述固定管规格，可以选用外径为1.5 mm，内径为1.0 mm，壁厚为0.25 mm；所述T型药物递送柱长度规格可以选用1.8 mm，所述圆柱规格，可以选用直径为1.0 mm，长度为0.9 mm，所述圆盘规格，可以选用直径为1.5 mm，长度为0.9mm；所述T型药物递送柱载药量可以选用10.0 mg/cm3。
比较例1
一种可降解胶原蛋白泪点塞结构如实施例1所示，所述具翼固定管由I型胶原蛋白制成，长度规格可以选用2.2 mm，所述单端封口管规格，可以选用外径为1.8 mm，开口端内径为1.6 mm，壁厚为0.1 mm；所述固定管规格，可以选用外径为2.2 mm，内径为1.6 mm，壁厚为0.3 mm；所述T型药物递送柱长度规格可以选用2.0 mm，所述圆柱规格，可以选用直径为1.6 mm，长度为1.0 mm，所述圆盘规格，可以选用直径为2.2 mm，长度为1.0 mm；所述T型药物递送柱载药量可以选用7.5 mg/cm3。
比较例2
所述具翼固定管结构如图2所示，由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，长度规格可以选用2.2 mm，所述单端封口管规格，可以选用外径为1.8 mm，开口端内径为1.6 mm，壁厚为0.1 mm；所述固定管规格，可以选用外径为2.2 mm，内径为1.6 mm，壁厚为0.3 mm。
比较例3
所述T型药物递送柱结构如图3所示，长度规格可以选用2.0 mm，所述圆柱规格，可以选用直径为1.6 mm，长度为1.0 mm，所述圆盘规格，可以选用直径为2.2 mm，长度为1.0mm。
比较例4
一种可降解胶原蛋白泪点塞结构如实施例1所示，所述具翼固定管由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，长度规格可以选用2.0 mm，所述单端封口管规格，可以选用外径为1.2mm，开口端内径为1.0 mm，壁厚为0.1 mm；所述固定管规格，可以选用外径为1.5 mm，内径为1.0 mm，壁厚为0.25 mm；所述T型药物递送柱长度规格可以选用1.8 mm，所述圆柱规格，可以选用直径为1.0 mm，长度为0.9 mm，所述圆盘规格，可以选用直径为1.5 mm，长度为0.9mm；所述T型药物递送柱载药量可以选用4.0 mg/cm3。
比较例5
一种可降解胶原蛋白泪点塞结构如实施例1所示，所述具翼固定管由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，长度规格可以选用2.0 mm，所述单端封口管规格，可以选用外径为1.2mm，开口端内径为1.0 mm，壁厚为0.1 mm；所述固定管规格，可以选用外径为1.5 mm，内径为1.0 mm，壁厚为0.25 mm；所述T型药物递送柱长度规格可以选用1.8 mm，所述圆柱规格，可以选用直径为1.0 mm，长度为0.9 mm，所述圆盘规格，可以选用直径为1.5 mm，长度为0.9mm；所述T型药物递送柱载药量可以选用11.0 mg/cm3。
比较例6
一种可降解胶原蛋白泪点塞结构如实施例1所示，所述具翼固定管由I型胶原蛋白和京尼平交联制成，长度规格可以选用2.0 mm，所述单端封口管规格，可以选用外径为1.2mm，开口端内径为1.0 mm，壁厚为0.1 mm；所述固定管规格，可以选用外径为1.5 mm，内径为1.0 mm，壁厚为0.25 mm；所述T型药物递送柱长度规格可以选用1.8 mm，所述圆柱规格，可以选用直径为1.0 mm，长度为0.9 mm，所述圆盘规格，可以选用直径为1.5 mm，长度为0.9mm。
比较例7
一种可降解胶原蛋白泪点塞力学性能样品材质和制备工艺如实施例1所示，将力学性能样品制成直径10mm、高20mm的圆柱体样品。
比较例8
一种可降解胶原蛋白泪点塞力学性能样品制备工艺如实施例1所示，材质为I型胶原蛋白，将力学性能样品制成直径10mm、高20mm的圆柱体样品。
荧光测量方案：将可降解胶原蛋白泪点塞置于荧光显微镜下测量，测量条件：激发波长为 590 nm，发射光谱采集范围为 620 - 760 nm。
体外降解试验方案：可降解胶原蛋白泪点塞称重，置于10 mL离心管中，加入10mL Hank’s模拟体液中，每隔1个月取出1组样品，冲洗干燥后称重。降解前重量记为mA，降解后重量记为mB，质量损失率记为M，降解后的质量损失计算如下：
M=(mA-mB)/ mA*100%
机械性能测试方案：在材料试验机（MTS-858， MTS System Inc，美国）中通过以5mm/min，的变形速率在垂直方向压缩直至在 20℃下失效来分析机械测试。抗压强度由 S =Fmax/A 计算，其中 F最大限度是载荷-变形曲线上的最大载荷， A 是每个样品的横截面积。
体外缓释试验方案：（1）环孢素标准曲线绘制；（2）体外缓释介质：按照Hank’s模拟体液：丙二醇=19:1的比例配置体外缓释介质；（3）可降解胶原蛋白泪点塞置于500 mL锥形瓶中，加入500 mL体外缓释介质，每隔一定时间取2.5 mL释放介质，同时加入2.5 mL体外缓释介质，采用紫外分光光度计测试，平行测量3次，取平均值，每隔24 h测量1次。
动物实验：（1）动物模型的制作：健康大鼠27只，平均体重220g，雌雄各半，无眼部疾病，常规喂养，每组3只6眼。氯氨酮与地西伴等量混合腹腔注射体重，全麻成功后将大鼠固定于固定板上，消毒眼周皮肤,用号黑丝线褥式缝合上下眼睑并分别固定于眶周相应皮肤上，标记大鼠并计时，Schirmer I实验检查模型是否成功，选取Schirmer I＜10 mm/5min的模型进行泪点塞手术；
（2）手术过程：先冲洗泪道后，在裂隙灯显微镜下，一手轻压眼睑暴露泪小点，另一只手持泪点塞注射器，将泪点塞单端封口管封口端对准泪小点，按动泪点塞注射器将泪点塞注射进入泪小管，分别于2、4、6、8周检查，Schirmer I延长≥2 mm，则泪点塞治疗成功。
可降解胶原蛋白泪点塞荧光性能如图4所示，实施例2在630nm处荧光性能良好，比较例1无荧光，表明可降解胶原蛋白泪点塞具有荧光示踪的功能。
具体体外降解实验结果如图5所示，可降解胶原蛋白泪点塞第1周开始降解，降解速率逐渐加快，比较例3为T型药物递送柱结构，非组合结构，材质与比较例1材质相同，降解速率相近，比较例2是具翼固定管结构，非组合结构，材质与实施例4具翼固定管材质相同，降解速率相近，比较例1和比较例3降解速率较实施例4和比较例2降解速率快，表明I型胶原蛋白和京尼平交联后较普通I型胶原蛋白降解速率慢，因此，T型药物递送柱降解速率较具翼固定管快，实现药物释放，同时保证了可降解胶原蛋白泪点塞的固定功能。
具体机械性能测试结果如图6所示，比较例7压缩强度达到了238 KPa，能够良好的支撑泪小点，比较例8压缩强度较低，不能达到支撑泪小点的效果。
具体体外释放试验结果，环孢素A标准曲线如表1和图7所示，R2=0.9929，标准曲线相关性显著，如图8所示，可降解胶原蛋白泪点塞T型药物递送柱具有药物缓释作用，药物释放度均在87%以上，比较例5药物浓度高，释放度较低，根据可降解胶原蛋白泪点塞质量损失量，累计释放药量过高，比较例4药物浓度低，药物释放时间短；实施例5药物浓度较低，释放速率较稳定，药物释放时间较短；实施例6药物浓度较高，药物释放时间较长；实施例3的释放速率较稳定，释放性能良好。
具体动物实验结果如表2所示，实施例3、实施例4和实施例6 Schirmer I实验延长结果良好，8周后泪膜稳定性依旧良好，由于实施例5载药量低于实施例3、实施例4和实施例6，实施例5 Schirmer I实验延长结果次之；实施例2由于尺寸较小，降解速率快，Schirmer I实验延长结果较实施例5低， 比较例5由于载药量过高，Schirmer I实验延长结果较差，比较例4由于载药量过低，Schirmer I实验延长结果较差，8周后不能维持泪膜稳定；比较例6不含药，Schirmer I实验延长结果较差，泪点塞降解后，不能维持泪膜稳定；比较例1无交联结构，Schirmer I实验延长结果较差，泪点塞降解快，4周以后不能维持泪膜稳定。
表1环孢素A标准曲线
表2 动物实验Schirmer I数据表
Claims (5)
1.一种可降解胶原蛋白泪点塞，其特征在于，包括具翼固定管（1）和 T 型药物递送柱（2）；所述具翼固定管（1）由单端封口管（3）和固定管（4）一体成型，由 I 型胶原蛋白和京尼平交联制成，呈蓝色且具有荧光特性，长度为 1.8-2.2 mm，所述 I 型胶原蛋白分子量为100-400 KD；所述单端封口管（3）外径为 0.6-1.8 mm，开口端内径为 0.4-1.6 mm，壁厚为0.1-0.2 mm；所述固定管（4）外径为 0.8-2.2 mm，内径为 0.4-1.6 mm，壁厚为 0.2-0.3mm；所述 T型药物递送柱（2）由圆柱（5）和圆盘（6）一体成型，由 I 型胶原蛋白制成，所述I型胶原蛋白分子量为 100-400 KD，长度为 1.6-2.0 mm，所述圆柱（5）直径为 0.4-1.6 mm，长度为 0.8-1.0 mm，所述圆盘（6）直径为 0.8-2.2 mm，长度为 0.8-1.0 mm；所述 T 型药物递送柱（2）包覆抗炎药物。
2.如权利要求 1 所述的可降解胶原蛋白泪点塞，其特征在于，所述 T 型药物递送柱（2）载药方式为冻干载药，制备方法如下：
（1）抗炎药物冻干粉的制备：抗炎药物和甲氧基聚乙二醇聚乳酸溶解于乙醇中，40-50℃条件下挥发除去乙醇，加入生理盐水形成胶体，0.22 μm滤膜过滤，得到抗炎药物胶束溶液；在抗炎药物胶束溶液加入葡萄糖，置入-80 ℃冰箱中冻存5-8 h；将冻存液转入冻干机，-40 ℃条件下冷冻干燥 24-48 h；
（2）T 型药物递送柱的制备：将抗炎药物冻干粉与胶原蛋白溶液混合均匀，倒入 T 型模具，室温下风干。
3.如权利要求 1 所述的可降解胶原蛋白泪点塞，其特征在于，所述抗炎药物为糖皮质激素、他克莫司和环孢素 A 中的一种或多种。
4. 如权利要求 1 所述的可降解胶原蛋白泪点塞，其特征在于，所述抗炎药物载药量为5.0-10.0 mg/cm 3。
5.如权利要求 4 所述的可降解胶原蛋白泪点塞，其特征在于，步骤（1）中，所述甲氧基聚乙二醇聚乳酸分子量为 2000-5000 Da。
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