CN115825173A - 一种质控液及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种质控液及其应用，所述质控液包括缓冲液、多聚物、EDTA或其盐、防腐剂、血液模拟染料、分析物，所述多聚物选自PEG2000～6000、丙二醇、甘油或其组合。本发明的质控液可对至少一种分析物进行质控；无需冷藏、冷冻或冻干，可在室温下放置，使用较为方便，可用于免疫检测、生化检测和电化学检测领域。

Description

一种质控液及其应用
技术领域
本发明主要涉及一种质控液，尤其涉及一种适用于免疫检测、生化检测和电化学检测的质控液。
背景技术
探讨早期防治慢性肾脏病(CKD)和延缓进展等问题，已成为公共卫生和临床医学共同关注的热点，近年来，肾脏病学界关注重点由慢性肾功能衰竭及替代治疗移至CKD早期。临床调查显示，对于慢性肾脏病患者给予早期干预治疗，可以显著降低患者死亡率，并有效延缓了病情进展，减少甚至避免了终末期肾病发生，同时也有助于减少患者医疗费用。因此具备检测肾功能三项指标(血肌酐、血尿素和血尿酸)的多功能分析仪具备市场需求和空间。作为肾病检测仪器，它通过检测患者血液中的肌酐、尿素和尿酸的含量，可以有效地对检测患者肾病的患病程度，并做出相应的判断，可作为进一步治疗方案的选择依据。
在血液和尿液等生物体液中，利用试条电化学检测肌酐、尿素和尿酸中的至少一种时，需要采用具有已知浓度的肌酐、尿素和/或尿酸进行质控。在测试时，将试条插入电化学测试仪的试条插孔中，将质控液加入试条的加样口中，然后观察电化学测试仪的读数是否处于正常的质控范围。如果处于正常的质控范围，说明电化学测试仪和试条正常，如果超出正常的质控范围，则应更换电化学测试仪或试条。
然而，在现有技术中，用于电化学生物检测的质控液多为单项质控液，两项或以上的质控液较少，并且存在稳定性较差，易影响其他项目，易造成检测结果不准确的缺点。目前市场上的质控液大多需要冷藏、冷冻或冻干，使用不方便。
发明内容
针对现有技术的不足之处，本发明提供一种质控液，包括缓冲液、多聚物、EDTA或其盐、防腐剂、血液模拟染料和分析物，适用于免疫检测、生化检测和电化学检测领域。
本发明还提供一种复合质控液，包括缓冲液、多聚物、EDTA或其盐、防腐剂、血液模拟染料以及尿素、尿酸钠、肌酐这三种分析物中的至少两种。本发明还提供一种用于肾功能检测的质控液，包括缓冲液、多聚物、EDTA或其盐、防腐剂、血液模拟染料以及尿素、尿酸钠、肌酐这三种分析物中的至少一种。本发明还提供一种用于检测肌酐的质控液，包括缓冲液、多聚物、EDTA或其盐、防腐剂、血液模拟染料、肌酐和肌酸。
进一步地，缓冲液0.01mol/L～2mol/L，pH 6.5～7.5；多聚物10％～40％(w/w)、EDTA或其盐0.1％～1％(w/w)、防腐剂0.1％～2％(w/w)、血液模拟染料0.1％～2％(w/w)。
进一步地，所述分析物选自尿素、尿酸钠、肌酐或其组合。进一步地，当所述分析物包括肌酐时，肌酐0.0001％～3％(w/w)；当所述分析物包括尿酸钠时，尿酸钠0.0001％～3％(w/w)；当所述分析物包括尿素时，尿素0.0001％～3％(w/w)。进一步地，当所述分析物包括肌酐时，所述质控液还包括肌酸。进一步地，肌酸的浓度为0.0001％～3％(w/w)。
进一步地，所述多聚物选自PEG2000～6000、丙二醇、甘油或其组合。
进一步地，所述血液模拟染料选自磺酰罗丹明B、刚果红、Mito Red、酸性红、荧光红、诱惑红、甲酚红、苋菜红、氯酚红和磺酰罗丹明101。进一步地，所述防腐剂可选自叠氮钠、硫柳汞、苯甲酸钠、Proclin-150、Proclin-200、Proclin-300或Proclin-5000。
进一步地，所述质控液还包括氯化钙或氯化钠、或氯化钙和氯化钠的组合。进一步地，当所述质控液包括氯化钙时，氯化钙的浓度为0.02％～0.5％(w/w)；当所述质控液包括氯化钠时，氯化钠的浓度为0～0.1％(w/w)。
进一步地，所述缓冲液为Good's缓冲液。优选地，所述Good's缓冲液选自HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)、MES(2-吗啉乙磺酸)、BES(N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸)和TAPSO(3-三羟甲基甲胺-2-羟基丙磺酸)。最优选地，Good's缓冲液选自TAPSO。最优选地，Good's缓冲液选自TAPSO。进一步地，所述Good's缓冲液的浓度为0.05mol/L～0.5mol/L，pH 6.5～7.2。
本发明还提供了所述质控液在检测尿素、肌酐和尿素中的应用。
本发明的有益效果：(1)本发明并不是单纯将几种分析物(肌酐、尿素和尿酸)叠加加入到两项质控液或三项质控液中：首先，尿酸在水溶液中不稳定，尿酸钠相对更为稳定，选择尿酸钠来代替尿酸，其次，肌酐在水溶液中不稳定，在加入一定量的肌酸可以防止肌酐的含量发生明显变化，再者，除了选择合适的Good's缓冲液，还要寻找适合的pH值，使两项质控液或三项质控液中的多种组分在保持相对稳定(比如尿酸钠在两项质控液或三项质控液的碱性较强时，稳定性较差，浓度下降明显)，并且在使用电化学测试条测试时保持一定的电信号；(2)本发明的两项质控液或三项质控液可用于电化学检测肌酐、尿素和尿酸，可同时对这三种分析物的至少两种进行质控，无需为每种分析物单独配置质控液；(3)本发明的质控液无需冷藏、冷冻或冻干，可在室温下放置，使用较为方便。
附图说明
图1为第一种电化学测试条的第一生物传感器的分解图。
图2为图1中的第一生物传感器组装在一起时的示意图。
图3为第一种电化学测试条的第二生物传感器的分解图。
图4为图3中的第二生物传感器组装在一起时的示意图。
图5为第二种电化学测试条的分解图。
图6为图5中的电化学测试条组装在一起时的示意图。
图7为电化学测试条侧面示意图，第一生物传感器和第二生物传感器不共用同一个绝缘基板。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明。这些实施例不是用来限制本发明范围，而是提供对本发明的进一步理解。
本发明的质控液包括Good's缓冲液、多聚物、EDTA或其盐、防腐剂、血液模拟染料、分析物，所述多聚物选自PEG2000～6000、丙二醇、甘油或其组合。所述分析物选自尿素、尿酸钠、肌酐或其组合，这意味着所述分析物既可为尿素、尿酸钠和肌酐中的任选一种，也可为尿素、尿酸钠和肌酐中的任选两种物质的组合，还可为尿素、尿酸钠和肌酐这三者本身的组合。所述血液模拟染料可使本发明的质控液呈红色，用于模拟血液颜色，便于观察进样情况。
在本发明中，PEG2000～6000指的是分子量为2000～6000的聚乙二醇。优选地，本发明的质控液还含有氯化钙，氯化钙起着导电和稳定剂的作用。EDTA或其盐在本发明的质控液中起着稳定剂的作用。EDTA或其盐优选自EDTA、EDTA二钠或EDTA二钾。优选地，本发明的质控液还可添加适量的氯化钠，可起到增强离子强度的作用，使尿酸和肌酐的测试电流值增大，提高电信号梯度。
本发明的两项质控液或三项质控液并不是单纯将几种分析物组合在一起而制备出的。鉴于尿酸在常规方法中具有不稳定和较差的溶解性，本发明的质控液当用于对尿酸进行质控时，使用尿酸钠来代替尿酸；此外，尿酸钠在质控液的pH值碱性较强时，稳定性较差，浓度下降明显，因此除了选择合适的缓冲液和多聚物外，还要寻找适合的pH值，使得质控液中包括尿酸钠在内的各个组分在储存时保持相对稳定，并且在使用电化学测试条测试时保持一定的电信号。当本发明的质控液含有肌酐时，肌酐在水溶液中不稳定，优选地，添加一定量的肌酸可以防止肌酐的含量发生明显变化。
本发明的质控液通常与免疫、生化和电化学领域的测试条搭配使用。这里以电化学领域的测试条(下称电化学测试条)为例进行详细说明。如图1～7所示，所述电化学测试条200包括第一生物传感器100和第二生物传感器101，第一生物传感器100和第二生物传感器101不共用同一个绝缘基板。第一生物传感器100具有第一电连接端7和第二生物传感器101具有第二电连接端13。第一电连接端7和第二电连接端13位于电化学测试条200的同一端，可与检测仪器的电连接器连接在一起。所述电化学测试条200的加样口包括一个位于第一生物传感器100侧面的第一加样口601和一个位于第二生物传感器101侧面的第二加样口602。
第一生物传感器100依次设有第一绝缘基板1、设置在第一绝缘基板1上的第一电极系统、第一反应区域形成层3、第一通道形成层4和第一上盖层5。第一绝缘基板1、第一反应区域形成层3、第一通道形成层4和第一上盖层5都是由绝缘材料制作成的。第一电极系统包括尿素参比电极21、尿素工作电极22、肌酐工作电极23、肌酐对电极24、位于第一电连接端7的能够导电的第一触点79、第二触点77、第三触点76和第四触点80以及将尿素参比电极21与第一触点79连接在一起的第一导电迹线74、将尿素工作电极22与第二触点77连接在一起的第二导电迹线82、将肌酐工作电极23与第三触点76连接在一起的第三导电迹线72和将肌酐对电极24与第四触点80连接在一起的第四导电迹线73。尿素参比电极21、尿素工作电极22和肌酐工作电极23、肌酐对电极24位于第一加样口601的两边。
如图1、图2、图5和图6所示，第一电极系统还包括第一样品填充电极25和第二样品填充电极26。尿素参比电极21、尿素工作电极22、肌酐工作电极23和肌酐对电极24位于第一样品填充电极25和第二样品填充电极26之间，第一样品填充电极25和第二样品填充电极26分别通过第七导电迹线81和第八导电迹线71与设置在第一电连接端7的第七触点78和第八触点75连接在一起。第一样品填充电极25和第二样品填充电极26由导电材料制成，可通过丝网印刷形成在第一绝缘基板上。
第一反应区域形成层3覆盖在第一电极系统上。第一反应区域形成层3具有三个分隔开的反应区域：第一反应区域42、第二反应区域41和第三反应区域43，这些反应区域的形状可选自矩形、椭圆形、圆形、切角矩形等几何形状。第二反应区域41含有尿素第一反应试剂,第一反应区域42含有尿素第二反应试剂，第三反应区域43含有肌酐反应试剂。第三反应区域43至少部分暴露肌酐工作电极23和肌酐对电极24，第二反应区域41至少部分暴露尿素参比电极21，第一反应区域42至少部分暴露尿素工作电极22。
第一反应区域形成层3还具有第一暴露孔44和第二暴露孔45。第一暴露孔44至少部分暴露第一样品填充电极25，第二暴露孔45至少部分暴露第二样品填充电极26。第一暴露孔44与设置在第一生物传感器100上的第一气孔51在气路上连通，从而促进样品流到肌酐工作电极23和肌酐对电极24。第二暴露孔45与设置在第一生物传感器100上的第二气孔52在气路上连通，从而促进样品流到尿素参比电极21和尿素工作电极22。当样品加入后，通过检测第一样品填充电极25和第二样品填充电极26之间的诸如电流、电压或阻抗之类的电信号就可以判断流到尿素参比电极21和尿素工作电极22的样品和流到肌酐工作电极23和肌酐对电极24的样品是否充足。
第一通道形成层4设置在第一反应区域形成层3上，第一通道形成层4具有第一通道形成区55，一个缺口62设置在第一通道形成层4的一侧上，缺口62与第一通道形成区55相连通。第一通道形成区55位于第一通道形成层4的中间区域，缺口62位于第一通道形成层4的一侧的中间部分。缺口62将第一通道形成区55分为两个部分。当从第一加样口601加入样品后，样品进入第一生物传感器100，当样品通过缺口62进入第一通道形成层4中时，这时样品发生分流，一部分样品流入第一通道形成区55的第一部分，另一部分样品流入第一通道形成区55的第二部分。流入第一通道形成区55的第一部分的样品通过第三反应区域43最终流到肌酐工作电极23、肌酐对电极24和第二样品填充电极26，流入第一通道形成区55的第二部分的样品通过第二反应区域41和第一反应区域42最终流到尿素参比电极21、尿素工作电极22和第一样品填充电极25。第一通道形成区55的第一部分的宽度大于第一通道形成区55的第二部分的宽度。第一上盖层5设置在第一通道形成层4上。第一上盖层5与第一通道形成区55、第二反应区域41、第一反应区域42和第三反应区域43一起形成第一样品通道。
第一上盖层5设有第一气孔51和第二气孔52，用于加样时排出第一样品通道中的空气。第一气孔51和第二气孔52与第一通道形成区55在气路上相连通。
第二生物传感器101依次设有第二绝缘基板8、设置在第二绝缘基板8上的第二电极系统、第二反应区域形成层10、第二通道形成层11和第二上盖层12。第二绝缘基板8、第二反应区域形成层10、第二通道形成层11和第二上盖层12都是由绝缘材料制作成的。
第二电极系统包括尿酸对电极29、尿酸工作电极30、位于第二电连接端13的能够导电的第五触点86和第六触点84以及将尿酸对电极29与第五触点86连接在一起的第五导电迹线91和将尿酸工作电极30与第六触点84连接在一起的第六导电迹线89。
第二电极系统还设置第三样品填充电极27。第三样品填充电极27通过第九导电迹线90与第九触点85连接在一起。加入样品后，可通过检测第三样品填充电极27与尿酸对电极29或尿酸工作电极30之间的电信号判断流到尿酸对电极29和尿酸工作电极30的样品是否充足。
第二生物传感器的第二电极系统还设置有一对专用的HCT电极28，用于校正由于血液样品HCT不同引起的测试差异；在所述的一对HCT电极28中，其中的一个HCT电极通过第十导电迹线88与第十触点83连接在一起，另一个HCT电极通过第十一导电迹线92与第十一触点87连接在一起。这对HCT电极28与尿酸对电极29和尿酸工作电极30位于第二加样口602的两边。
第二反应区域形成层10覆盖在第二电极系统上。第二反应区域形成层10具有第四反应区域46，第四反应区域46的形状可选自矩形、椭圆形、圆形、切角矩形等几何形状。第四反应区域46含有尿酸反应试剂。第四反应区域46部分暴露在尿酸对电极29和尿酸工作电极30上。第二反应区域形成层10具有第三暴露孔47、第四暴露孔48、第五暴露孔49和第六暴露孔50。第三暴露孔47至少部分暴露第三样品填充电极27。第三暴露孔47在气路上与设置在第二生物传感器101上的第三气孔53在气路上连通。
第四暴露孔48和第五暴露孔49各自至少部分暴露一对HCT电极28中的一个。在第四暴露孔48、第五暴露孔49和第六暴露孔50这个三个暴露孔中，第六暴露孔50与第二电连接端13之间的距离最大，其次为第五暴露孔49，第四暴露孔48与背面电连接端13之间的距离最小。第六暴露孔50位于第三暴露孔49附近，暴露第二绝缘基板8的部分绝缘区域。设置第六暴露孔50的目的在于第六暴露孔50与设置在第二生物传感器101上的第四气孔54在气路上连通，从而促进样品充分覆盖一对HCT电极28。
第二通道形成层11设置在第二反应区域形成层10上，第二通道形成层11具有一个第二通道形成区56，一个缺口66设置在第二通道形成层11的一侧上，缺口66与第二通道形成区56的一端或中间部分相连通。当从第二加样口602加入样品后，样品进入第二生物传感器101，随后通过缺口66进入第二通道形成区56，最终流到尿酸对电极29和尿酸工作电极30。
设置在第二通道形成层11的一侧上的缺口66与第二通道形成区56的中间部分相连通，这将会第二通道形成区56分为两个部分，因此当从第二加样口602加入样品后，样品通过缺口66进入第二通道形成层11中时，样品发生分流，一部分流入第二通道形成区56的第一部分，另一部分流入第二通道形成区56的第二部分。流入第二通道形成区56的第一部分的样品通过第四暴露孔48和第五暴露孔49最终流到一对HCT电极28，流入第二通道形成区56的第二部分的样品通过第四反应区域46最终流到尿酸对电极29和尿酸工作电极30。
第二上盖层12设置在第二通道形成层11上。第二上盖层12与第二通道形成区56和第四反应区域46一起形成第二样品通道。第二上盖层12含有第三气孔53和第四气孔54。第二样品通道用于给尿酸对电极29和尿酸工作电极30和提供样品，溶解第四反应区域46中的反应试剂，并发生反应，从而产生电信号。第三气孔53位于第二样品通道的上方，与第二样品通道在气路上相连通，用于加样时排出第二样品通道中的空气。第四气孔54位于第二通道形成区56的第一部分的上方，与第二通道形成区56的第一部分和第六暴露孔50在气路上相连通，用于加样时排出第二样品通道中的空气。第三气孔53位于第二通道形成区56的第二部分的上方，与第二通道形成区56的第二部分在气路上相连通，用于加样时排出第二样品通道中的空气。
第一上盖层5、第一通道形成层4、第一反应区域形成层3和第一绝缘基板1的同一侧分别设有缺口61、缺口62、缺口63和缺口64。缺口61、缺口62、缺口63和缺口64并且在位置上对齐。在本文中提到的“对齐”指的是，当两个缺口对齐时，如果这两个缺口的尺寸(即大小和/或形状)一致，其中的一个缺口与另一个缺口的投影区域完全重叠，如果这两个缺口的尺寸不一致，其中的一个缺口位于另一个缺口的投影区域的内部。在第一生物传感器100上，缺口61、缺口62、缺口63和缺口64一起形成第一加样口601。第二上盖层12、第二通道形成层11、第二反应区域形成层10和第二绝缘基板8的同一侧分别设有缺口65、66、67和68。缺口65、缺口66、缺口67和缺口68在位置上对齐。在第二生物传感器101上，缺口65、缺口66、缺口67和缺口68一起形成第二加样口602。当将第一生物传感器100和第二生物传感器101组装在一起时，第一加样口601和第二加样口602位于电化学测试条200的同一侧，并且在位置上对齐，从而一起形成电化学测试条200的加样口6。
当第一生物传感器100和第二生物传感器101组装在一起时，加入加样口6的样品一部分通过第一加样口601流入第一生物传感器100，通过缺口61和缺口62进入第一通道形成区55，缺口62将第一通道形成区55分为两个部分，因此，这时进入第一通道形成区55的样品发生分流，一部分样品流入第一通道形成区55的第一部分，另一部分样品流入第一通道形成区55的第二部分。流入第一通道形成区55的第一部分的样品通过第三反应区域43最终流到肌酐工作电极23和肌酐对电极24，流入第一通道形成区55的第二部分的样品通过第二反应区域41和第一反应区域42最终流到尿素参比电极21和尿素工作电极22。加入加样口6的样品另一部分通过第二加样口602流入第二生物传感器101，并通过缺口65和缺口66进入第二通道形成区56，这时进入第二通道形成区56的样品发生分流，一部分流入第二通道形成区56的第一部分，另一部分流入第二通道形成区56的第二部分。流入第二通道形成区56的第一部分的样品通过第四暴露孔48和第五暴露孔49最终流到一对HCT电极28用于检测样品的HCT值，流入第二通道形成区56的第二部分的样品通过第四反应区域46最终流到尿酸对电极29和尿酸工作电极30用于检测尿酸。
第二反应区域41含有尿素第一反应试剂,第一反应区域42含有尿素第二反应试剂，第三反应区域43含有肌酐反应试剂，第四反应区域46含有尿酸反应试剂。这四种反应试剂可通过点液或丝网印刷等方法分别添加到对应的反应区域上。本发明结合点液和溶液丝网印刷两种方法将这四种反应试剂分别添加到对应的四个反应区域上。
在电化学测试条200中，尿素参比电极21和尿素工作电极22通过电势测量法检测样品中的尿素，肌酐工作电极23和肌酐对电极24通过电流测量法检测样品中的肌酐，尿酸对电极29和尿酸工作电极30通过电流测量法检测样品中的尿酸。为了检测尿素，尿素第一反应试剂含有缓冲剂，如PBS；聚合物粘合剂，如甲基纤维素；表面活性剂，如Triton X-100；脲酶。尿素第二反应试剂含有缓冲剂，如PBS；聚合物粘合剂，如甲基纤维素；表面活性剂，如Triton X-100；电子传递体，如钌化合物(比如三氯化六铵合钌)。为了检测肌酐，肌酐反应试剂含有缓冲剂，如PBS；聚合物粘合剂，如甲基纤维素；稳定剂，如蔗糖；表面活性剂，如Triton X-100；肌酐酶，肌酸酶，肌氨酸氧化酶；电子传递体，如钌化合物、铁氰化钾或亚铁氰化钾。为了检测尿酸，尿酸反应试剂含有缓冲剂，如PBS；聚合物粘合剂，如甲基纤维素；稳定剂，如海藻糖；表面活性剂，如Triton X-100；电子传递体，如钌化合物、铁氰化钾或亚铁氰化钾。用于检测尿素的尿素第一反应试剂、尿素第二反应试剂和用于检测肌酐的肌酐反应试剂可通过溶液点液等方式分别添加到第二反应区域41、第一反应区域42和第三反应区域43上，用于检测尿酸的尿酸反应试剂通过丝网印刷方式添加到第四反应区域46上。
实施例1配制质控液
本发明的三项质控液：Good's缓冲液0.01mol/L～2mol/L，pH 6.5～7.5；多聚物10％～40％(w/w)、氯化钙0.02％～0.5％(w/w)、EDTA或其盐0.1％～1％(w/w)、防腐剂0.1％～2％(w/w)、血液模拟染料0.1％～2％(w/w)、尿酸钠0.0001％～3％(w/w)、尿素0.0001％～3％(w/w)、肌酐0.0001％～3％(w/w)和肌酸0.0001％～3％(w/w)。
本发明的三项质控液1：TAPSO 0.01mol/L(pH 7.0)，PEG3350 40％(w/w)，氯化钙0.02％(w/w)，EDTA 1％(w/w)，苯甲酸钠0.1％(w/w)，诱惑红0.1％(w/w)，尿酸钠3％(w/w)，尿素0.0001％(w/w)，肌酐3％(w/w)和肌酸0.0001％(w/w)。
本发明的三项质控液2：TAPSO 2mol/L(pH 6.5)，PEG2000 10％(w/w)，氯化钙0.5％(w/w)，EDTA二钾0.1％(w/w)，苯甲酸钠2％(w/w)，诱惑红2％(w/w)，尿酸钠0.0001％(w/w)，尿素3％(w/w)，肌酐0.0001％(w/w)和肌酸3％(w/w)。
本发明的三项质控液3：TAPSO 1mol/L(pH 7.5)，PEG6000 5％(w/w)，氯化钙0.3％(w/w)，EDTA二钠0.1％(w/w)，苯甲酸钠1.0％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0052％(w/w)，尿素0.2118％(w/w)，肌酐0.0066％(w/w)和肌酸0.0031％(w/w)。
本发明的三项质控液4：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)，PEG3350 7.5％(w/w)，丙二醇7.5％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0052％(w/w)，尿素0.1026％(w/w)，肌酐0.0028％(w/w)，肌酸0.0020％(w/w)。
本发明的三项质控液5：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)，PEG3350 7.5％(w/w)，丙二醇7.5％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0095％(w/w)，尿素0.1408％(w/w)，肌酐0.0044％(w/w)，肌酸0.0031％(w/w)。
本发明的三项质控液6：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)，PEG3350 7.5％(w/w)，丙二醇7.5％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0161％(w/w)，尿素0.2118％(w/w)，肌酐0.0066％(w/w)，肌酸0.0046％(w/w)。
本发明的三项质控液7：HEPES 0.05mol/L(pH 6.8)，丙二醇15％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0096％(w/w)，尿素0.1340％(w/w)，肌酐0.0038％(w/w)，肌酸0.0027％(w/w)。
本发明的三项质控液8：MES 0.05mol/L(pH 6.8)，丙二醇15％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0096％(w/w)，尿素0.1340％(w/w)，肌酐0.0038％(w/w)，肌酸0.0027％(w/w)。
本发明的三项质控液9：BES 0.05mol/L(pH 6.8)，丙二醇15％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0096％(w/w)，尿素0.1340％(w/w)，肌酐0.0038％(w/w)，肌酸0.0027％(w/w)。
本发明的三项质控液10：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)，丙二醇15％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0096％(w/w)，尿素0.1340％(w/w)，肌酐0.0038％(w/w)，肌酸0.0027％(w/w)。
本发明的三项质控液11：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)，PEG3350 7.5％(w/w)，丙二醇7.5％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0059％(w/w)，尿素0.1001％(w/w)，肌酐0.0027％(w/w)，肌酸0.0019％(w/w)。
本发明的三项质控液12：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)，PEG3350 7.5％(w/w)，丙二醇7.5％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0104％(w/w)，尿素0.1525％(w/w)，肌酐0.0047％(w/w)，肌酸0.0033％(w/w)。
本发明的三项质控液13：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)，PEG3350 7.5％(w/w)，丙二醇7.5％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0160％(w/w)，尿素0.2270％(w/w)，肌酐0.0068％(w/w)，肌酸0.0048％(w/w)。
本发明的三项质控液14：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)，PEG3350 15％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0087％(w/w)，尿素0.1621％(w/w)，肌酐0.0037％(w/w)，肌酸0.0026％(w/w)。
本发明的三项质控液15：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)，PEG3350 15％(w/w)，氯化钙0.05％(w/w)，EDTA二钠0.3％(w/w)，苯甲酸钠0.15％(w/w)，诱惑红0.22％(w/w)，尿酸钠0.0087％(w/w)，尿素0.1621％(w/w)，肌酐0.0037％(w/w)。
本发明的三项质控液16(不含CaCl2也不含NaCl)：TAPSO 0.2mol/L(pH 7.0)、丙二醇15％(w/w)、EDTA二钠0.3％(w/w)、苯甲酸钠0.15％(w/w)、诱惑红0.22％(w/w)、尿酸钠0.010％(w/w)、尿素0.1561％(w/w)、肌酐0.0058％(w/w)和肌酸0.0041％(w/w)。
本发明的三项质控液17(含有CaCl2，但不含有NaCl)：TAPSO 0.2mol/L(pH 7.0)、丙二醇15％(w/w)、氯化钙0.05％(w/w)、EDTA二钠0.3％(w/w)、苯甲酸钠0.15％(w/w)、诱惑红0.22％(w/w)、尿酸钠0.010％(w/w)、尿素0.1561％(w/w)、肌酐0.0058％(w/w)和肌酸0.0041％(w/w)。
本发明的三项质控液18(含有CaCl2，也含有NaCl)：TAPSO 0.2mol/L(pH 7.0)、丙二醇15％(w/w)、氯化钙0.05％(w/w)、氯化钠0.1％(w/w)、EDTA二钠0.3％(w/w)、苯甲酸钠0.15％(w/w)、诱惑红0.22％(w/w)、尿酸钠0.010％(w/w)、尿素0.1561％(w/w)、肌酐0.0058％(w/w)和肌酸0.0041％(w/w)。
本发明的两项质控液a：Good's缓冲液0.01mol/L～2mol/L，pH 6.5～7.5；多聚物10％～40％(w/w)、氯化钙0.02％～0.5％(w/w)、EDTA或其盐0.1％～1％(w/w)、防腐剂0.1％～2％(w/w)、血液模拟染料0.1％～2％(w/w)、尿酸钠0.0001％～3％(w/w)、肌酐0.0001％～3％(w/w)和肌酸0.0001％～3％(w/w)。
本发明的两项质控液a1：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)、PEG3350 7.5％(w/w)、丙二醇7.5％(w/w)、氯化钙0.05％(w/w)、EDTA二钠0.3％(w/w)、苯甲酸钠0.15％(w/w)、诱惑红0.22％(w/w)、尿酸钠0.009％(w/w)、肌酐0.0045％(w/w)和肌酸0.0037％(w/w)。
本发明的两项质控液b：Good's缓冲液0.01mol/L～2mol/L，pH 6.5～7.5；多聚物10％～40％(w/w)、氯化钙0.02％～0.5％(w/w)、EDTA或其盐0.1％～1％(w/w)、防腐剂0.1％～2％(w/w)、血液模拟染料0.1％～2％(w/w)、尿素0.0001％～3％(w/w)、肌酐0.0001％～3％(w/w)和肌酸0.0001％～3％(w/w)。
本发明的两项质控液b1：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)、PEG3350 7.5％(w/w)、丙二醇7.5％(w/w)、氯化钙0.05％(w/w)、EDTA二钠0.3％(w/w)、苯甲酸钠0.15％(w/w)、诱惑红0.22％(w/w)、尿素0.1978％(w/w)、肌酐0.0045％(w/w)和肌酸0.0037％(w/w)。
本发明的两项质控液c：Good's缓冲液0.01mol/L～2mol/L，pH 6.5～7.5；多聚物10％～40％(w/w)、氯化钙0.02％～0.5％(w/w)、EDTA或其盐0.1％～1％(w/w)、防腐剂0.1％～2％(w/w)、血液模拟染料0.1％～2％(w/w)、尿酸钠0.0001％～3％(w/w)和尿素0.0001％～3％(w/w)。
本发明的两项质控液c1：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)、PEG3350 7.5％(w/w)、丙二醇7.5％(w/w)、氯化钙0.05％(w/w)、EDTA二钠0.3％(w/w)、苯甲酸钠0.15％(w/w)、诱惑红0.22％(w/w)、尿酸钠0.009％(w/w)和尿素0.1978％(w/w)。
本发明的单项质控液a：Good's缓冲液0.01mol/L～2mol/L，pH 6.5～7.5；多聚物10％～40％(w/w)、氯化钙0.02％～0.5％(w/w)、EDTA或其盐0.1％～1％(w/w)、防腐剂0.1％～2％(w/w)、血液模拟染料0.1％～2％(w/w)、肌酐0.0001％～3％(w/w)和肌酸0.0001％～3％(w/w)。
本发明的单项质控液a1：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)、PEG3350 7.5％(w/w)、丙二醇7.5％(w/w)、氯化钙0.05％(w/w)、EDTA二钠0.3％(w/w)、苯甲酸钠0.15％(w/w)、诱惑红0.22％(w/w)、肌酐0.0045％(w/w)和肌酸0.0037％(w/w)。
本发明的单项质控液b：Good's缓冲液0.01mol/L～2mol/L，pH 6.5～7.5；多聚物10％～40％(w/w)、氯化钙0.02％～0.5％(w/w)、EDTA或其盐0.1％～1％(w/w)、防腐剂0.1％～2％(w/w)、血液模拟染料0.1％～2％(w/w)和尿素0.0001％～3％(w/w)。
本发明的单项质控液b1：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)、PEG3350 7.5％(w/w)、丙二醇7.5％(w/w)、氯化钙0.05％(w/w)、EDTA二钠0.3％(w/w)、苯甲酸钠0.15％(w/w)、诱惑红0.22％(w/w)和尿素0.1978％(w/w)。
本发明的单项质控液c：Good's缓冲液0.01mol/L～2mol/L，pH 6.5～7.5；多聚物10％～40％(w/w)、氯化钙0.02％～0.5％(w/w)、EDTA或其盐0.1％～1％(w/w)、防腐剂0.1％～2％(w/w)、血液模拟染料0.1％～2％(w/w)、尿酸钠0.0001％～3％(w/w)、尿素0.0001％～3％(w/w)、肌酐0.0001％～3％(w/w)和肌酸0.0001％～3％(w/w)。
本发明的单项质控液c1：TAPSO 0.05mol/L(pH 7.0)、PEG3350 7.5％(w/w)、丙二醇7.5％(w/w)、氯化钙0.05％(w/w)、EDTA二钠0.3％(w/w)、苯甲酸钠0.15％(w/w)、诱惑红0.22％(w/w)和尿酸钠0.009％(w/w)。
在本发明的质控液中，Good's缓冲液可选自HEPES、MES、BES和TAPSO，优选为TAPSO；血液模拟染料可选自磺酰罗丹明B、刚果红、Mito Red、酸性红、荧光红、诱惑红、甲酚红、苋菜红、氯酚红、磺酰罗丹明101，优选为诱惑红；多聚物可选自PEG2000～6000、丙二醇、甘油或其组合；防腐剂可选自叠氮钠、硫柳汞、苯甲酸钠、Proclin-150、Proclin-200、Proclin-300和Proclin-5000。
优选地，本发明的单项质控液、两项质控液和三项质控液都还可添加适量的氯化钠，其浓度为0～0.1％(w/w)。
在配置本发明的质控液(单项质控液、两项质控液和三项质控液)时，先将Good's缓冲液(pH 6.5～7.5)和多聚物混合，再加入EDTA或其盐、防腐剂及血液模拟染料混合，最后加入尿酸钠、尿素、肌酐中的至少一种充分混合。当本发明的质控液含有氯化钙或者氯化钠或者同时含有氯化钙和氯化时，应将氯化钙或者氯化钠与Good's缓冲液和多聚物混合在一起。当本发明的质控液含有肌酸时，肌酸与尿酸钠、尿素、肌酐中的至少一种同时加入。
实施例2：质控液检测
在测试之前，将让电化学测试条插入到一种检测仪器的电连接器中，让电化学测试条的第一生物传感器和第二生物传感器和这种检测仪器的电连接器进行电连接，然而在通过加样口加入实施例1中配置的质控液(单项质控液或两项质控液或三项质控液)一段时间后，检测质控液中与尿素、肌酐和/或尿酸相对应的电化学信号。
加入质控液后，质控液中的尿素(如果存在的话)与尿素第一反应试剂、尿素第二反应试剂发生反应，采用电位法测量尿素浓度，测试时间为3s～100s，记录检测到的电位信号(mV)；质控液中的肌酐(如果存在的话)与肌酐反应试剂发生反应，采用安培电流法测量，测试时间为3s～100s，记录检测到的电流信号(μA)；质控液中的尿酸(如果存在的话)与尿酸反应试剂发生反应，采用安培电流法测量，测试时间为2s～100s，记录检测到的电流信号(μA)。
实施例3：评估储存稳定性
实施例1中的三项质控液4、5和6在室温(RT)下利用实施例2中的检测方法进行检测，在65℃下放置2周(65C2W)后，再利用实施例2中的检测方法进行检测，检测时选择同一批次的10个电化学测试条进行测试。检测结果分别如表1、2和3所示。
表1.针对尿素的电位信号检测结果
Figure BDA0003269973020000121
Figure BDA0003269973020000131
表2.针对肌酐的电流信号检测结果
Figure BDA0003269973020000132
表3.针对尿酸的电流信号检测结果
Figure BDA0003269973020000133
Figure BDA0003269973020000141
在表1中，在低浓度(0.1026％(w/w))、中浓度(0.1408％(w/w))和高浓度(0.2118％(w/w))尿素下，检测针对尿素的电位信号。在表2中，在低浓度(0.0028％(w/w))、中浓度(0.0044％(w/w))和高浓度(0.0066％(w/w))肌酐下，检测针对肌酐的电流信号。在表3中，在低浓度(0.0052％(w/w))、中浓度(0.0095％(w/w))和高浓度(0.0161％(w/w))尿酸钠下，检测针对尿酸的电流信号。
在65℃放置2周的三项质控液相当于在30℃条件下存储1年。由表1、表2和表3中的数据表明，在65℃放置2周后的三项质控液4、5和6与室温条件下的相同三项质控液在检测到的针对尿素的电位信号，针对肌酐的电流信号和针对尿酸的电流信号方面没有特别明显的差异。这说明本发明的三项质控液在30℃条件下在1年内保持稳定。
实施例4：评估不同的缓冲液
实施例1中的三项质控液7、8、9和10在室温(RT)下利用实施例2中的检测方法进行检测，在65℃下放置2周(65C2W)后，再利用实施例2中的检测方法进行检测。这四种三项质控液的区别在于采用不同的Good's缓冲液：HEPES(pH 6.8)、MES(pH 6.8)、BES(pH 6.8)和TAPSO(pH 7.0)。检测时选择同一批次的10个电化学测试条进行测试。检测结果分别如表4、5和6所示。
表4.针对尿素的电位信号检测结果
Figure BDA0003269973020000142
Figure BDA0003269973020000151
表5.针对肌酐的电流信号检测结果
Figure BDA0003269973020000152
表6.针对尿酸的电流信号检测结果
Figure BDA0003269973020000153
Figure BDA0003269973020000161
由表4、表5和表6可知，在这四种不同的Good's缓冲液下，针对尿素、肌酐和尿酸的电化学信号在RT和65C2W两种条件下的偏差都在10％以内，偏差较小。综合来看，相比于TAPSO(pH7.0)缓冲液让针对尿素、肌酐和尿酸的电化学信号在RT和65C2W两种条件下保持较小的偏差，优于其他三种Good's缓冲液。此外，通过更改这四种不同的Good's缓冲液的浓度和pH开展的进一步实验表明，这四种不同的Good's缓冲液当其浓度为0.05mol/L～0.5mol/L(pH 6.5～7.2)时，能够让针对尿素、肌酐和尿酸的电化学信号在RT和65C2W两种条件下保持较小的偏差。
实施例5：检测精度
在室温下配置实施例1中的三项质控液11、12和13，每种三项质控液配置3个批次，然后利用实施例2中的检测方法进行检测每个批次的三项质控液11、12和13，检测之前选择同一批次的10个电化学测试条进行测试。检测结果分别如表7、8和9所示。
表7.针对尿素的电位信号检测结果
Figure BDA0003269973020000162
Figure BDA0003269973020000171
由表7可知，在加入本发明不同批次的三项质控液11、12和13后，针对同一批次的10个电化学测试条之间的电流检测结果的CV分别为1.57％、2.21％和2.27％，均小于5％。这说明本发明不同批次的三项质控液在用同一批次的电化学测试条检测不同尿毒浓度时获得的电位值具有良好的精测精度。
表8.针对肌酐的电流信号(μA)检测结果(0.0027％)
Figure BDA0003269973020000172
由表8可知，在加入本发明不同批次的三项质控液11、12和13后，针对同一批次的10个电化学测试条之间的电流检测结果的CV分别为2.74％、2.77％和2.51％，均小于5％。这说明本发明不同批次的三项质控液在用同一批次的电化学测试条检测不同肌酐浓度时获得的电流值具有良好的精测精度。
表9.针对尿酸的电流信号(μA)检测结果
Figure BDA0003269973020000173
Figure BDA0003269973020000181
由表9可知，在加入本发明不同批次的三项质控液11、12和13后，针对同一批次的10个电化学测试条之间的电流检测结果的CV分别为2.48％、1.76％和2.19％，均小于5％。这说明本发明不同批次的三项质控液在用同一批次的电化学测试条检测不同尿酸浓度时获得的电流值具有良好的精测精度。
实施例6：评估肌酸的影响
在室温(RT)下配置实施例1中的三项质控液14和15。三项质控液14和15的区别在于前者添加肌酸，后者未添加肌酸。经换算后，三项质控液14和15中的尿酸浓度约为460μmol/L；肌酐浓度约为330μmol/L；尿素浓度约为27mmol/L。使用迈瑞BS-350E全自动生化仪进行在室温下检测三项质控液14和15中的尿酸、尿素和肌酐浓度(μmol/L)，重复检测2次，以及让三项质控液14和15在65℃下储存2周后，再使用这种生化仪检测三项质控液14和15中的尿酸、尿素和肌酐浓度(μmol/L)，重复检测2次，检测结果如表10所示。
表10.评估肌酸的影响
Figure BDA0003269973020000182
Figure BDA0003269973020000191
由表10可知，在同时存在肌酐和肌酸时，在65℃下储存2周后，三项质控液14中肌酐的生化测试值没有明显变化；三项质控液15中肌酐的生化测试值下降了15％，肌酐含量会发生显著变化。肌酸的存在能有效让三项质控液14中的肌酐含量保持稳定。
实施例7：评估氯化钠和氯化钙的影响
利用实施例2中的检测方法检测实施例1中在室温(RT)下配置的三项质控液16、17和18，与此同时让所述配置的三项质控液16、17和18在65℃下放置2周(65C2W)，再利用实施例2中的检测方法进行检测，检测之前选择同一批次的5个电化学测试条进行测试。检测结果分别如表11、12和13所示。
表11
Figure BDA0003269973020000192
表12
Figure BDA0003269973020000193
Figure BDA0003269973020000201
表13
Figure BDA0003269973020000202
由表11、12和13可知，三项质控液16、17和18中针对肌酐、尿素和尿酸的电化学信号，在RT和65C2W两种条件下的偏差都在10％以内，偏差较小。这说明本发明的三项质控液16、17和18在30℃条件下在1年内保持稳定。此外，三项质控液18中，在CaCl2和NaCl存在下，针对肌酐、尿素和尿酸的电化学信号，在RT和65C2W两种条件下的偏差均小于4％，而在三项质控液16中，针对肌酐的电化学信号在RT和65C2W两种条件下的偏差为7.9％，虽小于10％，但大于5％；在三项质控液17中，针对肌酐的电化学信号在RT和65C2W两种条件下的偏差为6.9％，虽小于10％，但大于5％。此外，由表11、12和13还可知添加适量的NaCl，可起到增强离子强度的作用，使尿酸和肌酐的测试电流值增大，提高电信号梯度。
实施例8：评估本发明其他质控液的储存稳定性
检测实施例1中的单项质控液a1、b1、c1以及两项质控液a1、b1和c1在利用实施例2中的检测方法在室温下进行检测，然后在室温(RT)和65℃下放置2周(65C2W)，再利用实施例2中的检测方法进行检测，检测时选择同一批次的10个电化学测试条进行测试。检测结果分别如表14、15、16和17所示。
表14
Figure BDA0003269973020000203
Figure BDA0003269973020000211
由表14可知，单项质控液a1中针对肌酐的电化学信号，单项质控液b1中针对尿素的电化学信号和单项质控液c1中针对尿酸的电化学信号，在RT和65C2W两种条件下的偏差都在10％以内，偏差较小。这说明本发明的单项质控液a1、b1、c1在30℃条件下在1年内保持稳定。
表15
Figure BDA0003269973020000212
表16
Figure BDA0003269973020000213
Figure BDA0003269973020000221
表17
Figure BDA0003269973020000222
由表15、16和17可知，两项质控液a1中针对肌酐和尿酸的电化学信号，两项质控液b1中针对肌酐和尿素的电化学信号和两项质控液c1中针对尿酸和尿素的电化学信号，在RT和65C2W两种条件下的偏差都在10％以内，偏差较小。这说明本发明的两项质控液a1、b1和c1在30℃条件下在1年内保持稳定。

Claims (10)

1.一种质控液，其特征在于，所述质控液包括缓冲液、多聚物、EDTA或其盐、防腐剂、血液模拟染料和分析物。
2.如权利要求1所述的质控液，其特征在于，缓冲液0.01mol/L～2mol/L，pH6.5～7.5；多聚物10％～40％(w/w)、EDTA或其盐0.1％～1％(w/w)、防腐剂0.1％～2％(w/w)、血液模拟染料0.1％～2％(w/w)。
3.如权利要求1所述的质控液，所述分析物选自尿素、尿酸钠、肌酐或其组合。
4.如权利要求3所述的质控液，其特征在于，当所述分析物包括肌酐时，肌酐0.0001％～3％(w/w)；当所述分析物包括尿酸钠时，尿酸钠0.0001％～3％(w/w)；当所述分析物包括尿素时，尿素0.0001％～3％(w/w)。
5.如权利要求1所述的质控液，所述多聚物选自PEG2000～6000、丙二醇、甘油或其组合。
6.如权利要求1所述的质控液，其特征在于，所述质控液还包括氯化钙或氯化钠、或氯化钙和氯化钠的组合。
7.如权利要求6所述的质控液，其特征在于，当所述质控液包括氯化钙时，氯化钙的浓度为0.02％～0.5％(w/w)；当所述质控液包括氯化钠时，氯化钠的浓度为0～0.1％(w/w)。
8.如权利要求3所述的质控液，其特征在于，当所述分析物包括肌酐时，所述质控液还包括肌酸，优选地，肌酸的浓度为0.0001％～3％(w/w)。
9.如权利要求1所述的质控液，其特征在于，所述缓冲液为Good's缓冲液，所述Good's缓冲液选自HEPES、MES、BES和TAPSO，优选地，所述Good's缓冲液的浓度为0.05mol/L～0.5mol/L，pH 6.5～7.2。
10.如权利要求1-9之一所述的质控液在检测尿素、肌酐和/或尿素中的应用。
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