CN115814142A - 一种具有离子响应性能的创面修复复合膜、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物制药技术领域，公开了一种具有离子响应性能的创面修复复合膜、制备方法及应用。复合膜包括下层硅胶膜及上层凝胶膜，硅胶膜由正硅酸乙酯通过聚合得到的多孔结构的薄膜，凝胶膜是海藻酸钠与壳聚糖和聚赖氨酸通过静电络合反应而成的聚电解质膜，凝胶膜内还含有胶原蛋白、透明质酸、纤维蛋白原。本发明复合膜能够构建一个类组织化的微环境，有利于组织细胞的附着、迁移、生长和增殖。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种具有离子响应性能的创面修复复合膜、制备方法及应用。
背景技术
皮肤既是人体最大的器官，也是人类与外部环境直接接触的第一道屏障，可以抵御外界异物入侵及感染。外力、高温、化学腐蚀及自身代谢疾病等都有可能对皮肤造成伤害，使人饱受痛苦折磨的同时又增加医疗负担。皮肤创伤治疗，尤其是慢性难愈性创伤，及时有效地愈合非常重要，因此伤口治愈需要使用创伤敷料保护伤口不受外界环境影响、维持伤口周围的湿润环境、促进伤口愈合，缩短恢复期。传统的创伤敷料，如绷带、纱布、棉垫等可作为伤口的物理保护层，然而该类敷料干燥、难以控制伤口微环境水分、易黏附在新生肉芽组织上，在更换时易发生损伤，造成疼痛，甚至会影响伤口愈合。因此，开发高性能的创伤修复敷料具有临床研发价值和社会意义。理想的创伤敷料在满足保持创面湿润的微环境要求外，还应具有透气性、吸附性和不易黏附等特性。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种具有离子响应性能的创面修复复合膜、制备方法及应用，本发明提供的具有离子响应性能的创面修复复合膜由上层硅胶膜和下层凝胶膜组成，具有促进创面快速修复、缓释及不粘附伤口等特点。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：一种具有离子响应性能的创面修复复合膜，包括下层硅胶膜及上层凝胶膜，硅胶膜是由正硅酸乙酯通过聚合得到的多孔结构的薄膜，起保护创面和防止创面水分过度蒸发的作用，凝胶膜是海藻酸钠与壳聚糖和聚赖氨酸通过静电络合反应而成的聚电解质膜，凝胶膜内还含有胶原蛋白、透明质酸、纤维蛋白原，能够促进组织细胞的附着、迁移、生长和增殖。
上述具有离子相应性能的创面修复复合膜的制备方法，包括下层硅胶膜制备方法及上层凝胶膜制备方法，其中下层硅胶膜制备方法步骤为：
(1)配置铸膜液：正硅酸乙酯、液体石蜡、正己烷和司班80以质量比例：100：(80～150)：(150～300)：(5～10)混合溶解，添加0.05～0.1ml浓盐酸催化，常温下搅拌反应5h,形成溶胶，抽真空去除气泡。
(2)铸膜液倒入聚四氟乙烯模具中，液体厚度1～2mm，温度100℃烘60min，固化硅胶。
(3)取出硅胶膜，室温冷却1h后，将硅胶膜浸泡在正己烷中溶出液体石蜡。
(4)硅胶膜浸泡4天后移至无水乙醇中浸泡4h，取出正己烷，再将硅胶膜移至去离子水中浸泡4h，去除乙醇。
(5)将硅胶膜从去离子水中去除，60℃烘干6h，得干燥硅胶膜。
上层凝胶膜制备方法步骤为：
A.将海藻酸钠与胶原、透明质酸、纤维蛋白原等细胞外基质成分以质量比例100：(8～30)：(8～30)：(8～30)：(8～30)配成铸膜液，取2ml铸膜液在硅胶膜上涂膜，膜厚1～2mm，-20℃冷冻后将膜置入0.1M的CaCl2溶液中使海藻酸钠凝胶化形成水凝胶膜；
B.将步骤A所述的水凝胶膜从CaCl2溶液中取出，并放入壳聚糖溶液中反应，使壳聚糖与海藻酸钠通过静电络合作用形成聚电解质膜；
C.将步骤B所述的聚电解质膜放入α-聚赖氨酸溶液中进行交联，增强膜的稳定性；
D.将步骤C处理后的膜经无菌超纯水清洗后，于-80℃冷冻，然后再进行冷冻干燥，得最终产品。
优选的，所述具有离子响应性能的创面修复复合膜，下层硅胶膜膜厚度1～2mm，膜孔径10～100μm，上层人工真皮层膜厚度1～2mm，膜孔径200～400μm。
优选的，所述具有离子响应性能的创面修复复合膜，具有离子响应性能，在NaHCO3溶液中聚电解质络合膜会逐渐解离，由凝胶态转变成液态。
优选的，所述具有离子响应性能的创面修复复合膜，所用海藻酸钠分子量为100.0～400.0kD，优选120.0～300.0kD；在铸膜液中的浓度为1.0～4.0wt％，优选1.5～3.0wt％。铸膜所用的胶原蛋白分子量50.0～100.0kD，优选60.0～80.0kD；在铸膜液中的浓度为0.1～1.0wt％，优选0.2～0.9wt％。透明质酸分子量80.0～240.0kD，优选80.0～240.0kD；在铸膜液中的浓度为0.1～1.0wt％，优选0.2～0.9wt％；纤维蛋白原分子量100.0～400.0kD，优选150.0～400.0kD；在铸膜液中的浓度为0.1～1.0wt％，优选0.2～0.9wt％。
优选的，所述具有离子响应性能的创面修复复合膜，所用壳聚糖分子量为10.0～100.0kD，优选15.0～60.0kD；脱乙酰度为70.0～98.0％，优选80.0～95.0％；反应液浓度为0.05～1.5wt％，优选0.1～1.0wt％；所用α-聚赖氨酸的分子量为15.0～45.0kD，反应液浓度为0.01～0.04wt％。
本发明的另一目的是保护上述具有离子响应性能的创面修复复合膜的应用，包括在皮肤创伤修复中的应用，其中皮肤创伤具体包括烧伤、烫伤、大面积创伤及溃疡。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
(1)膜中还含有胶原蛋白、透明质酸、纤维蛋白原等细胞外基质成分，能够构建一个类组织化的微环境，有利于组织细胞的附着、迁移、生长和增殖。
(2)该膜具有离子响应特性，伤口渗出液中的HCO3-可以渗入到膜中，通过与壳聚糖中的氨基反应使壳聚糖与海藻酸钠形成的聚电解质络合膜解体，由凝胶态转变成液态，不会粘附在伤口表面，更换辅料的时候易于清理伤口，不会产生二次伤害。
(3)海藻酸钠、胶原等生物材料都含有负电荷，通过静电作用可以结合带正电荷的bFGF等生长因子，实现bFGF的绑定。随着聚电解质络合膜解体，bFGF等生长因子就可以逐渐释放出来，可以实现药物的缓释，既可以保证治疗作用，又能够保证治疗部位药物浓度保持稳定及延长治疗时间。
(4)复合膜上层为硅胶膜，可以使瘢痕局部内环境稳定，达到防止瘢痕增生的目的。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
实施例1
一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法：
(1)上述复合膜下层硅胶膜制备方法，包括以下步骤：
①配置铸膜液：正硅酸乙酯、液体石蜡、正己烷和司班80以混合溶解，正硅酸乙酯：液体石蜡：正己烷：司班80质量比例为：100：100：250：7，取2ml铸膜液滴加0.1ml浓盐酸催化，常温下搅拌反应5h,形成溶胶，抽真空去除气泡。
②铸膜液倒入聚四氟乙烯模具中，液体厚度1～2mm，温度100℃烘60min，固化硅胶。
③取出硅胶膜，室温冷却1h后，将硅胶膜浸泡在正己烷中溶出液体石蜡。
④硅胶膜浸泡4天后移至无水乙醇中浸泡4h，取出正己烷，再将硅胶膜移至去离子水中浸泡4h，去除乙醇。
⑤将硅胶膜从去离子水中去除，60℃烘干6h，得干燥硅胶膜。
(2)上述复合膜上层凝胶膜制备方法，包括以下步骤：
①将海藻酸钠与胶原、透明质酸、纤维蛋白原等细胞外基质成分配成铸膜液，取2ml铸膜液在硅胶膜上涂膜，膜厚1～2mm，-20℃冷冻后将膜置入0.1M的CaCl2溶液中使海藻酸钠凝胶化形成水凝胶膜；
②上述水凝胶膜从CaCl2溶液中取出，并放入壳聚糖溶液中反应，使壳聚糖与海藻酸钠通过静电络合作用形成聚电解质膜；
③上述聚电解质膜放入α-聚赖氨酸溶液中进行交联，增强膜的稳定性；
④上述膜经无菌超纯水清洗后，于-80℃冷冻，然后再进行冷冻干燥，得最终产品。
2、制备所用材料性质：
(1)海藻酸钠：分子量227.7kD，G/M比1.63；
(2)壳聚糖盐酸盐：分子量25.4kD，脱乙酰度95.0％；
(3)α-聚赖氨酸：分子量23.6kD。
3、制备溶液浓度：
(1)混合溶液：海藻酸钠1.5wt％，胶原0.3wt％，透明质酸0.3wt％，纤连蛋白0.3wt％，粘度136.9mPa·s；
(2)壳聚糖盐酸盐：1.0wt％；
(3)α-聚赖氨酸：0.04wt％。
对比例1
1、本对比例提供了一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法：
(1)上述复合膜下层硅胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
(2)上述复合膜上层凝胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
2、制备所用材料性质：
(1)海藻酸钠：分子量227.7kD，G/M比1.63；
(2)壳聚糖盐酸盐：分子量25.4kD，脱乙酰度95.0％；
(3)α-聚赖氨酸：分子量23.6kD。
3、制备溶液浓度：
(1)混合溶液：海藻酸钠1.5wt％，胶原0.3wt％，透明质酸0.3wt％，纤连蛋白0.3wt％，粘度136.9mPa·s；
(2)壳聚糖盐酸盐：0.5wt％；
(3)α-聚赖氨酸：0.04wt％。
对比例2
1、本对比例提供了一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法：
(1)上述复合膜下层硅胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
(2)上述复合膜上层凝胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
2、制备所用材料性质：
(1)海藻酸钠：分子量227.7kD，G/M比1.63；
(2)壳聚糖盐酸盐：分子量25.4kD，脱乙酰度95.0％；
(3)α-聚赖氨酸：分子量23.6kD。
3、制备溶液浓度：
(1)混合溶液：海藻酸钠1.5wt％，胶原0.3wt％，透明质酸0.3wt％，纤连蛋白0.3wt％，粘度136.9mPa·s；
(2)壳聚糖盐酸盐：0.1wt％；
(3)α-聚赖氨酸：0.04wt％。
对比例3
1、本对比例提供了一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法：
(1)上述复合膜下层硅胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
(2)上述复合膜上层凝胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
2、制备所用材料性质：
(1)海藻酸钠：分子量227.7kD，G/M比1.63；
(2)壳聚糖盐酸盐：分子量25.4kD，脱乙酰度95.0％；
(3)α-聚赖氨酸：分子量23.6kD。
3、制备溶液浓度：
(1)混合溶液：海藻酸钠1.5wt％，胶原0.3wt％，透明质酸0.3wt％，纤连蛋白0.3wt％，粘度156.9mPa·s；
(2)壳聚糖盐酸盐：1.0wt％；
(3)α-聚赖氨酸：0.02wt％。
对比例4
1、本对比例提供了一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法：
(1)上述复合膜下层硅胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
(2)上述复合膜上层凝胶膜制备方法，包括以下步骤：
①将海藻酸钠与胶原、透明质酸、纤维蛋白原等细胞外基质成分配成铸膜液，取2ml铸膜液在硅胶膜上涂膜，膜厚1～2mm，-20℃冷冻后将膜置入0.1M的CaCl2溶液中使海藻酸钠凝胶化形成水凝胶膜；
②上述水凝胶膜从CaCl2溶液中取出，并放入壳聚糖溶液中反应，使壳聚糖与海藻酸钠通过静电络合作用形成聚电解质膜；
③上述膜经无菌超纯水清洗后，于-80℃冷冻，然后再进行冷冻干燥，得最终复合膜。
2、制备所用材料性质：
(1)海藻酸钠：分子量227.7kD，G/M比1.63；
(2)壳聚糖盐酸盐：分子量25.4kD，脱乙酰度95.0％。
3、制备溶液浓度：
(1)混合溶液：海藻酸钠1.5wt％，胶原0.3wt％，透明质酸0.3wt％，纤连蛋白0.3wt％，粘度136.9mPa·s；
(2)壳聚糖盐酸盐：1.0wt％。
实施例2
1、本实施例提供了一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法：
(1)上述复合膜下层硅胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
(2)上述复合膜上层凝胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
2、制备所用材料性质：
(1)海藻酸钠：分子量227.7kD，G/M比1.63；
(2)壳聚糖盐酸盐：分子量25.4kD，脱乙酰度95.0％；
(3)α-聚赖氨酸：分子量23.6kD。
3、制备溶液浓度：
(1)混合溶液：海藻酸钠2.0wt％，胶原0.3wt％，透明质酸0.3wt％，纤连蛋白0.3wt％，粘度187.3mPa·s；
(2)壳聚糖盐酸盐：1.0wt％；
(3)α-聚赖氨酸：0.04wt％。
实施例3
1、本实施例提供了一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法：
(1)上述复合膜下层硅胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
(2)上述复合膜上层凝胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
2、制备所用材料性质：
(1)海藻酸钠：分子量227.7kD，G/M比1.63；
(2)壳聚糖盐酸盐：分子量25.4kD，脱乙酰度95.0％；
(3)α-聚赖氨酸：分子量23.6kD。
3、制备溶液浓度：
(1)混合溶液：海藻酸钠1.0wt％，胶原0.3wt％，透明质酸0.3wt％，纤连蛋白0.3wt％，粘度85.2mPa·s；
(2)壳聚糖盐酸盐：1.0wt％；
(3)α-聚赖氨酸：0.04wt％。
实施例4
1、本实施例提供了一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法：
(1)上述复合膜上层硅胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
(2)上述复合膜下层凝胶膜制备方法，包括以下步骤：
①将海藻酸钠与胶原、透明质酸、纤维蛋白原等细胞外基质成分配成铸膜液，然后在硅胶膜上涂膜，膜厚1～2mm，-20℃冷冻后将膜置入0.1M的CaCl2溶液中使海藻酸钠凝胶化形成水凝胶膜；
②上述水凝胶膜从CaCl2溶液中取出，并放入壳聚糖溶液中反应，使壳聚糖与海藻酸钠通过静电络合作用形成聚电解质膜；
③上述聚电解质膜放入α-聚赖氨酸溶液中进行交联，增强膜的稳定性；
④上述膜经无菌超纯水清洗后，于-80℃冷冻，然后再进行冷冻干燥，得最终复合膜。
2、制备所用材料性质：
(1)海藻酸钠：分子量108.1kD，G/M比1.56；
(2)壳聚糖盐酸盐：分子量25.4kD，脱乙酰度95.0％；
(3)α-聚赖氨酸：分子量23.6kD。
3、制备溶液浓度：
(1)混合溶液：海藻酸钠1.5wt％，胶原0.3wt％，透明质酸0.3wt％，纤连蛋白0.3wt％，粘度89.4mPa·s；
(2)壳聚糖盐酸盐：1.0wt％；
(3)α-聚赖氨酸：0.04wt％。
实施例5
1、本实施例提供了一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法：
(1)上述复合膜下层硅胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
(2)上述复合膜上层凝胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
2、制备所用材料性质：
(1)海藻酸钠：分子量51.6kD，G/M比1.67；
(2)壳聚糖盐酸盐：分子量25.4kD，脱乙酰度95.0％；
(3)α-聚赖氨酸：分子量23.6kD。
3、制备溶液浓度：
(1)混合溶液：海藻酸钠1.5wt％，胶原0.3wt％，透明质酸0.3wt％，纤连蛋白0.3wt％，粘度203.1mPa·s；
(2)壳聚糖盐酸盐：1.0wt％；
(3)α-聚赖氨酸：0.04wt％。
实施例6
1、本实施例提供了一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法：
(1)上述复合膜下层硅胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
(2)上述复合膜上层凝胶膜制备方法，包括以下步骤：
同实施例1
2、制备所用材料性质：
(1)海藻酸钠：分子量214.6kD，G/M比0.67；
(2)壳聚糖盐酸盐：分子量25.4kD，脱乙酰度95.0％；
(3)α-聚赖氨酸：分子量23.6kD。
3、制备溶液浓度：
(1)混合溶液：海藻酸钠1.5wt％，胶原0.3wt％，透明质酸0.3wt％，纤连蛋白0.3wt％，粘度129.8mPa·s；
(2)壳聚糖盐酸盐：1.0wt％；
(3)α-聚赖氨酸：0.04wt％。
实施例7
凝胶膜离子响应性能实验考察
1、试剂配制：
取100.0mL去离子水加入定量的NaHCO3粉末，配制离子响应液，NaHCO3终浓度为10.0mM、20.0mM和30.0mM。
2、实验方法：
(1)取5.0ml离子响应反应液加入到15.0mL离心管中，然后取测试复合膜加入到离心管中，万向摇床缓慢震荡，使复合膜与离子响应液充分接触。
(2)定时观察凝胶膜状态，记录凝胶膜消失的时间。
3、实验结果：
从实验结果看，复合膜离子响应性能主要与α-聚赖氨酸用量、壳聚糖用量、海藻酸钠用量、分子量和G/M比(古洛糖醛酸/甘露糖醛酸)，其中影响最大的是交联剂α-聚赖氨酸用量，交联后的膜更稳定，在NaHCO3溶液中存在时间更长，海藻酸钠分子G/M比的影响作用次之，再然后是海藻酸钠分子量，而壳聚糖用量和海藻酸钠用量影响较小。通过调节成膜材料性能与用量以及交联剂用量，我们可以制备出不同解离时间的复合膜，能够满足应用时的不同需求。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (8)
1.一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法，其特征在于，包括下层硅胶膜制备方法及上层凝胶膜制备方法，其中下层硅胶膜制备方法步骤为：
A.配置铸膜液：正硅酸乙酯、液体石蜡、正己烷和司班80以质量比例：100：(80～150)：(150～300)：(5～10)混合溶解，添加0.05～0.1ml浓盐酸催化，常温下搅拌反应5h，形成溶胶，抽真空去除气泡；
B.铸膜液倒入聚四氟乙烯模具中，液体厚度1～2mm，温度100℃烘60min，固化硅胶；
C.取出硅胶膜，室温冷却1h后，将硅胶膜浸泡在正己烷中溶出液体石蜡；
D.硅胶膜浸泡4天后移至无水乙醇中浸泡4h，取出正己烷，再将硅胶膜移至去离子水中浸泡4h，去除乙醇；
E.将硅胶膜从去离子水中去除，60℃烘干6h，得干燥硅胶膜；
上层凝胶膜制备方法步骤为：
a.将海藻酸钠与胶原、透明质酸、纤维蛋白原等细胞外基质成分以质量比例100：(8～30)：(8～30)：(8～30)：(8～30)配成铸膜液，取2ml铸膜液在硅胶膜上涂膜，膜厚1～2mm，-20℃冷冻后将膜置入0.1M的CaCl2溶液中使海藻酸钠凝胶化形成水凝胶膜；
b.将步骤a所述水凝胶膜从CaCl2溶液中取出，并放入壳聚糖溶液中反应，使壳聚糖与海藻酸钠通过静电络合作用形成聚电解质膜；
c.将步骤b所述聚电解质膜放入α-聚赖氨酸溶液中进行交联，增强膜的稳定性；
d.将步骤c处理后的膜经无菌超纯水清洗后，于-80℃冷冻，然后再进行冷冻干燥，得上层凝胶膜。
2.由权利要求1制备方法制备的具有离子响应性能的创面修复复合膜，其特征在于，包括下层硅胶膜及上层凝胶膜，硅胶膜是由正硅酸乙酯通过聚合得到的多孔结构的薄膜，凝胶膜是海藻酸钠与壳聚糖和聚赖氨酸通过静电络合反应而成的聚电解质膜，凝胶膜内还含有胶原蛋白、透明质酸、纤维蛋白原。
3.根据权利要求1所述的具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠分子量为100.0～400.0kD，在铸膜液中的浓度为1.0～4.0wt％；铸膜所用的胶原蛋白分子量50.0～100.0kD，在铸膜液中的浓度为0.1～1.0wt％；透明质酸分子量80.0～240.0kD，铸膜液中的浓度为0.1～1.0wt％；纤维蛋白原分子量100.0～400.0kD，在铸膜液中的浓度为0.1～1.0wt％。
4.根据权利要求3所述的具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠分子量为120.0～300.0kD，在铸膜液中的浓度为1.5～3.0wt％；铸膜所用的胶原蛋白分子量60.0～80.0kD，在铸膜液中的浓度为0.2～0.9wt％；透明质酸分子量80.0～240.0kD，铸膜液中的浓度为0.2～0.9wt％；纤维蛋白原分子量150.0～400.0kD，在铸膜液中的浓度为0.2～0.9wt％。
5.根据权利要求1所述的具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖分子量为10.0～100.0kD，脱乙酰度为70.0～98.0％，反应液浓度为0.05～1.5wt％；α-聚赖氨酸的分子量为15.0～45.0kD，反应液浓度为0.01～0.04wt％。
6.根据权利要求5所述的具有离子响应性能的创面修复复合膜的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖分子量为15.0～60.0kD，脱乙酰度为80.0～95.0％，反应液浓度为0.1～1.0wt％；α-聚赖氨酸的分子量为15.0～45.0kD，反应液浓度为0.01～0.04wt％。
7.一种具有离子响应性能的创面修复复合膜的应用。
8.根据权利要求1所述的具有离子响应性能的创面修复复合膜的应用，其特征在于，应用于皮肤创伤修复，其中皮肤创伤具体包括烧伤、烫伤、大面积创伤及溃疡。
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- 2022-11-25 CN CN202211497323.7A patent/CN115814142A/zh active Pending
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