CN115813866A - 一种枸橼酸西地那非口崩片及其生产制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种枸橼酸西地那非口崩片及其生产制备方法，包括如下步骤：A：利用干整粒机将甘露醇进行整粒；B：然后加入交联聚维酮，同时将聚维酮与纯化水配制后的粘合剂喷入整粒机中进行混合，制粒干燥得到预制颗粒，并进行整粒；C：将三氯蔗糖、靛蓝铝色淀和二氧化硅加入混合机中进行混合整粒；D：将B整粒后的预制颗粒、C的混合整粒、香精、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和枸橼酸西地那非依次加入混合机中进行混合；E：用压片机进行压片；F：内包装。本发明在现有配方的基础上省略的聚醋酸乙烯酯，能够有效解决崩解时限和有关物质等问题，同时保证了产品在效期内的质量稳定性和临床用药的安全性，且生产成本更低。

Description

一种枸橼酸西地那非口崩片及其生产制备方法
技术领域
本发明涉及枸橼酸西地那非口崩片技术领域，具体而言，涉及一种枸橼酸西地那非口崩片及其生产制备方法。
背景技术
枸橼酸西地那非口崩片为男科用药，主要用于成年男性勃起功能障碍(ED)，是西地那非的枸橼酸盐，一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。
枸橼酸西地那非口崩片最早由美国辉瑞公司(Pfizer Inc.)研发并在美国上市，商品名为“万艾可”，英文名为“Viagra”。其原研制剂处方成分主要为：甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、聚醋酸乙烯酯、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、三氯蔗糖、香精、靛蓝铝色淀和枸橼酸西地那非。经稳定性研究结果表明，原研处方制剂在高温60℃、高湿75％RH和光照下，存在有关物质明显增加的质量问题，对临床使用的安全性造成影响。
有鉴于此，特提出本申请。
发明内容
为了解决上述问题，本发明目的在于提供一种枸橼酸西地那非口崩片及其生产制备方法，在原研配方的基础上去除聚醋酸乙烯酯这一辅料，仅含有其它辅料和原料，能够明显减少有关物质的含量，增加了产品质量的稳定性和安全性，保证产品在效期内的质量稳定性和临床用药的安全性。
本发明通过下述技术方案实现：
一种枸橼酸西地那非口崩片，由以下组分组成：甘露醇、交联聚维酮、聚维酮、纯化水、三氯蔗糖、靛蓝铝色淀、二氧化硅、食用香精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和枸橼酸西地那非。
本发明的枸橼酸西地那非口崩片，在现有配方的基础上省略的聚醋酸乙烯酯，能够有效地减少产品中有关物质的含量，提高产品的质量，同时保证了产品在效期内的质量稳定性和临床用药的安全性，且生产成本更低。
进一步的，各组分的质量份数如下：甘露醇7.0-290.0份、交联聚维酮10.0-16.0份、聚维酮0.5-3.5份、三氯蔗糖10.0-16.0份、靛蓝铝色淀0.5-2.0份、二氧化硅3.0-6.0份、食用香精0.5-2.0份、微晶纤维素50.0-120.0份、交联羧甲基纤维素钠10.0-20.0份、硬脂酸镁10.0-16.0份、枸橼酸西地那非65.0-85.0份。
进一步优选的，各组分的质量份数如下：甘露醇7.0-8.0份/270.0-285.0份(用于制粒)、交联聚维酮13.0-16.0份、聚维酮2.5-3.5份、三氯蔗糖13.0-16.0份、靛蓝铝色淀0.8-1.5份、二氧化硅4.0-6.0份、食用香精1.0-1.6份、微晶纤维素70.0-85.0份、交联羧甲基纤维素钠10.0-15.0份、硬脂酸镁14.5-16.0份、枸橼酸西地那非65.0-75.0份。
本发明还提供一种枸橼酸西地那非口崩片的生产制备方法，包括如下步骤：
步骤A：利用干整粒机将甘露醇进行整粒；
步骤B：然后加入交联聚维酮，同时将聚维酮与纯化水配制后的粘合剂喷入整粒机中进行混合，制粒干燥得到预制颗粒，并进行整粒；
步骤C：将三氯蔗糖、靛蓝铝色淀和二氧化硅加入混合机中进行混合整粒；
步骤D：将步骤B整粒后的预制颗粒、步骤C的混合整粒、香精、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和枸橼酸西地那非依次加入混合机中进行混合；
步骤E：用压片机进行压片；
步骤F：内包装。
本发明的产品在制备过程中，将三氯蔗糖、靛蓝铝色淀和二氧化硅三种物料提前使用混合机进行混合，并对其进行整粒后，在与其他物料进行混合，能够有效保证了产品色泽的均匀性和美观性。同时将整粒后的物料、香精、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和枸橼酸西地那非依次加入混合机中进行混合，能够有效保证产品的均一性，避免成分含量不均的情况。
进一步的，步骤A中整粒筛网孔径：1.0-2.0mm；整粒转速：200-400rpm。
进一步的，步骤B中，粘合剂喷入整粒机的参数为进风温度：55-75℃，进风风量：500-1100m3/h，喷液流量：50-250g/min，雾化压力：1.0-3.0bar，物料温度：30-50℃；干燥终点水分控制为：0.5-3.0％。
进一步的，步骤C中整粒筛网孔径：0.2-1.2mm；整粒转速：2000-6000rpm。
进一步的，步骤E中，测定中间体的含量，根据中间体含量计算目标片重，压片的重量上限(mg)＝目标片重(mg)×(105.0％)，重量下限(mg)＝目标片重(mg)×(95.0％)，根据片重差异范围用压片机进行压片，并根据要求监控产品外观、重量差异、硬度、崩解时限、脆碎度指标。
本发明根据中间体的检验报告单的含量进行目标片重及药典片重差异范围计算后再进行压片，能有效保证产品外观、重量差异、硬度、崩解时限、脆碎度等指标符合法规要求。
进一步的，步骤F中内包装采用聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔材料，更有利于产品在有效期内的密封性及质量稳定性。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明实施例提供的一种枸橼酸西地那非口崩片及其生产制备方法，在现有配方的基础上省略的聚醋酸乙烯酯，能够有效地减少产品中有关物质的含量，提高产品的质量，有效解决崩解时限和有关物质等问题，同时保证了产品在效期内的质量稳定性和临床用药的安全性，且生产成本更低；
2、本发明实施例提供的一种枸橼酸西地那非口崩片及其生产制备方法，将三氯蔗糖、靛蓝铝色淀和二氧化硅三种物料提前使用混合机进行混合，并对其进行整粒后，在与其他物料进行混合，能够有效保证了产品色泽的均匀性和美观性；同时将整粒后的物料、香精、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和枸橼酸西地那非依次加入混合机中进行混合，能够有效保证产品的均一性，避免成分含量不均的情况。可保证产品在效期内的质量稳定性和临床用药的安全性
附图说明
为了更清楚地说明本发明示例性实施方式的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例提供的枸橼酸西地那非口崩片生产制备方法示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
在以下描述中，为了提供对本发明的透彻理解阐述了大量特定细节。然而，对于本领域普通技术人员显而易见的是：不必采用这些特定细节来实行本本发明。在其他实施例中，为了避免混淆本本发明，未具体描述公知的结构、电路、材料或方法。
在整个说明书中，对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”的提及意味着：结合该实施例或示例描述的特定特征、结构或特性被包含在本本发明至少一个实施例中。因此，在整个说明书的各个地方出现的短语“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”不一定都指同一实施例或示例。此外，可以以任何适当的组合和、或子组合将特定的特征、结构或特性组合在一个或多个实施例或示例中。此外，本领域普通技术人员应当理解，这里使用的术语“和/或”包括一个或多个相关列出的项目的任何和所有组合。
在本发明的描述中，术语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”、“下”、“竖直”、“水平”、“高”、“低”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明保护范围的限制。
枸橼酸西地那非口崩片原研制剂处方成分主要为：甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、聚醋酸乙烯酯、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、三氯蔗糖、香精、靛蓝铝色淀和枸橼酸西地那非。经稳定性研究结果表明，原研处方制剂在高温60℃、高湿75％RH和光照下，存在有关物质明显增加的质量问题。基于现有配方存在的问题：
本发明实施例提供一种枸橼酸西地那非口崩片，由以下组分组成：甘露醇、交联聚维酮、聚维酮、纯化水、三氯蔗糖、靛蓝铝色淀、二氧化硅、食用香精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和枸橼酸西地那非。
本发明的枸橼酸西地那非口崩片，在现有配方的基础上省略的聚醋酸乙烯酯，能够有效地减少产品中有关物质的含量，提高产品的质量，同时保证了产品在效期内的质量稳定性和临床用药的安全性，且生产成本更低。
进一步的，各组分的质量份数如下：甘露醇7.0-8.0份/270.0-285.0份(用于制粒)、交联聚维酮13.0-16.0份、聚维酮2.5-3.5份、三氯蔗糖13.0-16.0份、靛蓝铝色淀0.8-1.5份、二氧化硅4.0-6.0份、食用香精1.0-1.6份、微晶纤维素70.0-85.0份、交联羧甲基纤维素钠10.0-15.0份、硬脂酸镁14.5-16.0份、枸橼酸西地那非65.0-75.0份。
如图1所示，本发明还提供一种枸橼酸西地那非口崩片的生产制备方法，包括如下步骤：
步骤A：利用干整粒机将甘露醇进行整粒；
步骤B：然后加入交联聚维酮，同时将聚维酮与纯化水配制后的粘合剂喷入整粒机中进行混合，制粒干燥得到预制颗粒，并进行整粒；
步骤C：将三氯蔗糖、靛蓝铝色淀和二氧化硅加入混合机中进行混合整粒；
步骤D：将步骤B整粒后的预制颗粒、步骤C的混合整粒、香精、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和枸橼酸西地那非依次加入混合机中进行混合；
步骤E：用压片机进行压片；
步骤F：内包装。
本发明的产品在制备过程中，将三氯蔗糖、靛蓝铝色淀和二氧化硅三种物料提前使用混合机进行混合，并对其进行整粒后，在与其他物料进行混合，能够有效保证了产品色泽的均匀性和美观性。同时将整粒后的物料、香精、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和枸橼酸西地那非依次加入混合机中进行混合，能够有效保证产品的均一性，避免成分含量不均的情况。
进一步的，步骤A中整粒筛网孔径：1.0-2.0mm；整粒转速：200-400rpm。
进一步的，步骤B中，粘合剂喷入整粒机的参数为进风温度：55-75℃，进风风量：500-1100m3/h，喷液流量：50-250g/min，雾化压力：1.0-3.0bar，物料温度：30-50℃；干燥终点水分控制为：0.5-3.0％。
进一步的，步骤C中整粒筛网孔径：0.2-1.2mm；整粒转速：2000-6000rpm。
进一步的，步骤E中，测定中间体的含量，根据中间体含量计算目标片重，压片的重量上限(mg)＝目标片重(mg)×(105.0％)，重量下限(mg)＝目标片重(mg)×(95.0％)，根据片重差异范围用压片机进行压片，并根据要求监控产品外观、重量差异、硬度、崩解时限、脆碎度指标。
本发明根据中间体的检验报告单的含量进行目标片重及药典片重差异范围计算后再进行压片，能有效保证产品外观、重量差异、硬度、崩解时限、脆碎度等指标符合法规要求。
进一步的，步骤F中内包装采用聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔材料，更有利于产品在有效期内的密封性及质量稳定性。
实施例1
一种枸橼酸西地那非口崩片的生产制备方法，包括如下步骤：
步骤A：称量甘露醇、交联聚维酮、聚维酮、纯化水、三氯蔗糖、靛蓝铝色淀、二氧化硅、食用香精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、枸橼酸西地那非；
步骤B：将甘露醇用干整粒机进行整粒，筛网孔径：1.0-2.0mm；整粒转速：200-400rpm；
步骤C：向步骤B中加入交联聚维酮，同时将聚维酮与纯化水配制成粘合剂开启蠕动泵雾化喷入已配制好的粘合剂；进风温度：55-75℃，进风风量：500-1100m3/h，喷液流量：50-250g/min，雾化压力：1.0-3.0bar，物料温度：30-50℃，然后制粒干燥直至干燥终点水分控制：0.5-3.0％，得到预制颗粒，对颗粒进行过筛整粒；
步骤D：将三氯蔗糖、靛蓝铝色淀和二氧化硅加入混合机中进行混合整粒，参数为：筛网孔径：40-60目；整粒转速：2000-6000rpm；
步骤E：将步骤C整粒后的预制颗粒、步骤D的混合整粒、香精、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和枸橼酸西地那非依次加入混合机中进行混合；
步骤F：测定中间体的含量，根据中间体含量计算目标片重，压片的重量上限(mg)＝目标片重(mg)×(105.0％)，重量下限(mg)＝目标片重(mg)×(95.0％)，根据片重差异范围用压片机进行压片，并根据要求监控产品外观、重量差异、硬度、崩解时限、脆碎度指标；
步骤G：利用与产品相符的模具，采用聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔材料进行内包装，并正确装配和打印三期信息，获得1000片符合要求的板装半成品。其中，制备1000片枸橼酸西地那非口崩片的各组分质量如下表1所示：
表1
Figure SMS_1
将本发明制得的枸橼酸西地那非口崩片与原研处方制剂中有关物质含量进行检测，并分别于60℃，75％RH和光照条件处理10天后进行有关物质含量检测，具体如下表2和表3所示。
表2
Figure SMS_2
Figure SMS_3
表3
Figure SMS_4
表4
Figure SMS_5
从表2中可以看出，本发明生产的产品其含量、崩解时限和溶出曲线与原研基本一致，但是本发明产品的有关物质含量大大减少，明显低于原研产品，这说明本发明通过省略聚醋酸乙烯酯，有关物质明显减少。
从表3中可以看出，原研处方制剂在高温60℃、高湿75％RH和光照下，存在有关物质与0天相比明显增加并超过本发明产品的质量问题，同时崩解时限也明显增加，说明其质量稳定性差，对临床使用的安全性造成影响。
从表4中可以看出，按起值和终值的处方生产制剂后，其含量、总杂和崩解时限都非常稳定，故本发明产品的质量可靠，对患者使用的安全性无影响。(起值处方制得是：甘露醇7.0-8.0份、交联聚维酮13.0份、聚维酮2.5份、三氯蔗糖13.0份、靛蓝铝色淀0.8份、枸橼酸西地那非65.0份、二氧化硅4.0份、食用香精1.0份、微晶纤维素70.0份、交联羧甲基纤维素钠10.0份、硬脂酸镁14.5份；
终值处方制得是：甘露醇270.0-285.0份(用于制粒)、交联聚维酮16.0份、聚维酮3.5份、三氯蔗糖16.0份、靛蓝铝色淀1.5份、枸橼酸西地那非75.0份、二氧化硅6.0份、食用香精1.6份、微晶纤维素85.0份、交联羧甲基纤维素钠15.0份、硬脂酸镁16.0份)
而本发明生产的产品的有关物质、崩解时限与0天相比，均无明显差异，其质量更稳定、可靠，安全性更好。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种枸橼酸西地那非口崩片，其特征在于，由以下组分组成：甘露醇、交联聚维酮、聚维酮、纯化水、三氯蔗糖、靛蓝铝色淀、二氧化硅、食用香精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和枸橼酸西地那非。
2.根据权利要求1所述一种枸橼酸西地那非口崩片，其特征在于，各组分的质量份数如下：甘露醇7.0-290.0份、交联聚维酮10.0-16.0份、聚维酮0.5-3.5份、三氯蔗糖10.0-16.0份、靛蓝铝色淀0.5-2.0份、二氧化硅3.0-6.0份、食用香精0.5-2.0份、微晶纤维素50.0-120.0份、交联羧甲基纤维素钠10.0-20.0份、硬脂酸镁10.0-16.0份、枸橼酸西地那非65.0-85.0份。
3.权利要求1所述一种枸橼酸西地那非口崩片的生产制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：利用干整粒机将甘露醇进行整粒；
步骤B：然后加入交联聚维酮，同时将聚维酮与纯化水配制后的粘合剂喷入整粒机中进行混合，制粒干燥得到预制颗粒，并进行整粒；
步骤C：将三氯蔗糖、靛蓝铝色淀和二氧化硅加入混合机中进行混合整粒；
步骤D：将步骤B整粒后的预制颗粒、步骤C的混合整粒、香精、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和枸橼酸西地那非依次加入混合机中进行混合；
步骤E：用压片机进行压片；
步骤F：内包装。
4.根据权利要求3述一种枸橼酸西地那非口崩片的生产制备方法，其特征在于，步骤A中整粒筛网孔径：1.0-2.0mm；整粒转速：200-400rpm。
5.根据权利要求3述一种枸橼酸西地那非口崩片的生产制备方法，其特征在于，步骤B中，粘合剂喷入整粒机的参数为进风温度：55-75℃，进风风量：500-1100m3/h，喷液流量：50-250g/min，雾化压力：1.0-3.0bar，物料温度：30-50℃；干燥终点水分控制为：0.5-3.0％。
6.根据权利要求3述一种枸橼酸西地那非口崩片的生产制备方法，其特征在于，步骤C中整粒筛网孔径：0.2-1.2mm；整粒转速：2000-6000rpm。
7.根据权利要求3述一种枸橼酸西地那非口崩片的生产制备方法，其特征在于，步骤E中，测定中间体的含量，根据中间体含量计算目标片重，压片的重量上限(mg)＝目标片重(mg)×(105.0％)，重量下限(mg)＝目标片重(mg)×(95.0％)，根据片重差异范围用压片机进行压片，并根据要求监控产品外观、重量差异、硬度、崩解时限、脆碎度指标。
8.根据权利要求3述一种枸橼酸西地那非口崩片的生产制备方法，其特征在于，步骤F中内包装采用聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔材料。
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