CN115803330A - 4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的盐和晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了由以下结构式表示的化合物(I)的新型盐形式及其相应的药物组合物，特别是通过多种性质和物理测量来表征的1:1化合物(I)酒石酸盐的单晶型。本发明还公开了制备特定晶型的方法。本公开还提供了在受试者中治疗的癌症的方法。
Figure DDA0004029518620000011

Description

4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻 吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮的盐和晶型
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年5月11日提交的美国临时申请No.63/022,867的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
造血祖细胞激酶1(HPK1)是造血细胞限制性Ste20丝氨酸/苏氨酸激酶。据报道，HPK1可以是癌症免疫治疗的新靶标(Sawasdikosol等人，Immunol Res.2012年12月；54(1-3):262-5)。具体地，HPK1等位基因的靶向破坏赋予T细胞以响应于TCR接合的升高的Th1细胞因子产生。HPK1(-/-)T细胞比单倍型匹配的野生型配对物(counterpart)增殖更快，并且抵抗前列腺素E2(PGE(2))介导的抑制。最引人注目的是，接受HPK1(-/-)T细胞过继转移的小鼠变得抵抗肺肿瘤生长。此外，来自树突细胞(DC)的HPK1损失赋予其优越的抗原呈递能力，使得HPK1(-/-)DC能够在用作癌症疫苗时引起更有效的抗肿瘤免疫应答。
美国专利No.10,501,474(其全部教导通过引用并入本文)公开了HPK1的高效抑制剂。在美国专利No.10,501,474中公开的抑制剂之一(在本文中称为“化合物(I)”)的结构如下所示：
Figure BDA0004029518600000011
化合物(I)的化学名称是4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮。
药物活性剂(例如化合物(I))的成功开发通常需要鉴定具有以下性质的固体形式：能够在合成后容易分离和纯化，适用于大规模制造，可在最少水分吸收、分解或转化成其它固体形式下储存延长的时间段，其适合于配制并且在施用至受试者后可容易吸收(例如，可溶于水和胃液中)。
发明内容
本公开涉及化合物(I)的酒石酸盐，其中化合物(I)与酒石酸之间的摩尔比为1:1。由于酒石酸上的两个羧酸基团和化合物(I)中的多个碱性氮原子，多个可能的化学计量是可能的。例如，化合物(I)形成1:1酒石酸盐和1:0.5酒石酸盐两者。化合物(I)的1:1酒石酸盐在本文中称为“1:1化合物(I)酒石酸盐”或“1:1化合物(I)酒石酸盐”。
现在还发现1:1的化合物(I)酒石酸盐可以在明确定义的条件下结晶以提供非吸湿性晶型(参见实施例6)。所述酒石酸盐还具有改善的在水中和在模拟胃液中的溶解度(参见实施例7和表7)，具有延长的保存期限(参见实例8)，并且适合于大规模合成(参见实施例5)。
利用十三种不同酸以不同化合物(I)/酸摩尔比(参见实施例1至3)进行盐筛选。在20种获得的盐形式(实施例1和2)中，仅单盐酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐和马来酸盐通过X射线粉末衍射(XRPD)显示出适度至良好的结晶度。对这四种盐在不同溶剂体系中的进一步评价表明，所述甲磺酸盐和马来酸盐的结晶度是适度的(参见实施例3)。此外，当使用不同的溶剂系统时，分离出单盐酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐的不同多晶型形式。值得注意的是，二盐酸盐不具有或具有非常低的结晶度，如实施例1和4中所示。
与单盐酸盐相比，1:1化合物(I)酒石酸盐具有非吸湿性的额外优点。此外，如以下实施例9中所示，与游离碱和单HCl盐相比，呈晶型的1:1化合物(I)酒石酸盐在经口施用后在犬中产生改善的血浆浓度。这是显著的优点，因为新型的固体形式可以口服施用以产生所述药物的有效血浆水平。
在一个方面，本公开提供化合物(I)的酒石酸盐，其中化合物(I)和酒石酸之间的摩尔比为1:1。
在另一方面，本公开提供了包含1:1化合物(I)酒石酸盐和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在又一方面，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向受试者施用本文公开的有效量的1:1化合物(I)酒石酸盐或相应的药物组合物。
本公开还提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者给予有效量的本文公开的1:1化合物(I)酒石酸盐或相应的药物组合物，以及有效量的免疫调节剂，如检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体或抗PD-L1抗体)或色氨酸氧化抑制剂(例如IDO1、IDO2或TDO2抑制剂)。在一个实例中，所述免疫调节剂是抗PD-1抗体。
在一个替代方案中，1:1化合物(I)酒石酸盐或相应的药物组合物与有效量的一种或多种其它抗癌剂一起施用，并且优选与PD-1抑制剂组合。在一个实施方案中，所述PD-1抑制剂是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736。在一个具体的实施方案中，所述PD-1抑制剂是纳武单抗。在一个具体的实施方案中，PD-1抑制剂是派姆单抗。
本公开还提供本文公开的1:1化合物(I)酒石酸盐或包含其的相应药物组合物在上述任何方法中的用途。在一个实施方案中，提供了用于本文所述的任何方法中的1:1化合物(I)酒石酸盐或包含其的药物组合物。在另一个实施方案中，提供了1:1化合物(I)酒石酸盐或包含其的药物组合物在制备用于本文所述的任何方法的药物中的用途。
附图说明
图1显示从不同实施例获得的1:1化合物(I)盐酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。底部光谱是针对从实施例1获得的盐酸盐(批次1)。中间光谱是针对从实施例3获得的使用IPA:水的盐酸盐(批次2)。顶部光谱是从实施例3获得的使用丙酮的盐酸盐(批次3)。
图2显示从不同实施例获得的1:1化合物(I)甲磺酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。底部光谱是针对从实施例2获得的甲磺酸盐(批次1)。中间光谱是针对从实施例3获得的使用IPA:水的甲磺酸盐(批次2)。顶部光谱是针对从实施例3获得的使用丙酮的甲磺酸盐(批次3)。
图3显示从不同实施例获得的1:1化合物(I)马来酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。底部光谱是针对从实施例2获得的马来酸盐(批次1)。中间光谱是针对从实施例3获得的使用IPA:水的马来酸盐(批次2)。顶部光谱是针对从实施例3获得的使用丙酮的马来酸盐(批次3)。
图4显示1:2化合物(I)二盐酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5显示从实施例5获得的1:1化合物(I)酒石酸盐的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)热分析图：
图6显示从实施例5获得的1:1化合物(I)酒石酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图。
具体实施方式
本公开涉及化合物(I)的新型酒石酸盐(即，1:1酒石酸盐)，以及前述的多晶型形式。
在一个实施方案中，化合物(I)的酒石酸盐(即，1:1酒石酸盐)是结晶的。
如本文所用，“结晶”是指具有晶体结构的固体，其中单个分子具有高度均匀的规则锁定化学构型。结晶化合物(I)盐可以是化合物(I)盐的单晶型的晶体，或不同单晶型的晶体的混合物。单晶型是指作为单晶或多个晶体的化合物(I)盐，其中每个晶体具有相同的晶型。
对于本文公开的化合物(I)的晶型，至少特定重量百分比的1:1化合物(I)酒石酸盐是单晶型。具体的重量百分比包括85重量％、86重量％、87重量％、88重量％、89重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％、99.9重量％、或70重量％-75重量％、75重量％-80重量％、80重量％-85重量％、85重量％-90重量％、90重量％-95重量％、95重量％-100重量％、70-80重量％、80-90重量％、90-100重量％的重量百分比的呈单晶型的化合物(I)盐。应理解，这些值和范围之间的所有值和范围意在被本公开所涵盖。
当将结晶化合物(I)盐定义为化合物(I)盐的一种特定晶型的指定百分比时，剩余部分由无定形形式和/或所指定的一种或多种特定形式以外的晶型组成。单晶型的实例包括1:1化合物(I)酒石酸盐，其特征在于如本文所讨论的一种或多种性质。
本文公开的结晶化合物(I)盐表现出强的、独特的XRPD图，其具有对应于2θ角峰位置的尖锐峰和平坦基线，指示高度结晶物质(例如，图6)。本申请公开的XRPD图由铜辐射源(Cu Kα1；
Figure BDA0004029518600000051
)获得。
1:1化合物(I)酒石酸盐晶型的表征
在一个实施方案中，1:1化合物(I)酒石酸盐的特征在于包含11.9°、15.4°、16.9°和17.2°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方案中，1:1化合物(I)酒石酸盐的特征在于包含选自11.9°、15.4°、16.9°、17.2°和25.6°±0.2 2θ处的至少三个峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方案中，1:1化合物(I)酒石酸盐的特征在于包含11.9°、15.4°、16.9°、17.2°和25.6°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方案中，1:1化合物(I)酒石酸盐的特征在于包含11.9°、14.0°、15.4°、16.9°、17.2°、25.6°、26.3和30.7°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在又一个实施方案中，1:1化合物(I)酒石酸盐的特征在于包含11.9°、14.0°、15.4°、16.9°、17.2°、22.1°、25.6°、26.3，30.7°和34.0°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方案中，1:1化合物(I)酒石酸盐的特征在于如上文所鉴定的X射线粉末衍射图并且还包含8.7°和12.9°±0.2 2θ处的峰。在又一个实施方案中，1:1化合物(I)酒石酸盐的特征在于基本上类似于图6的X射线粉末衍射图。
如本文所用，当两个衍射图中的信号的至少90％，例如至少95％、至少98％或至少99％为相同±0.2 2θ时，X射线粉末衍射图“基本上类似于[特定]图中的X射线粉末衍射图”。在确定“相似性”时，本领域普通技术人员将理解，即使对于相同的晶型，XRPD衍射图中的强度和/或信号位置也可能存在变化。因此，本领域普通技术人员将理解，XRPD衍射图中的信号最大值(以本文提及的度2θ(°2θ)计)通常意指所报告的值的±0.2°2θ，如下文所讨论的本领域公认的差异。
在结晶学领域中众所周知的是，对于任何给定的晶型，由于例如温度变化、样品位移和存在或不存在内标物的因素，角峰位置可能略微变化。在本公开中，角峰位置的变化为±0.2 2θ。此外，给定晶型的相对峰强度可由于用于XRPD分析的样品制备中微晶尺寸和非随机微晶取向的差异而变化。本领域公知的是，这种可变性将解释上述因素而不妨碍晶型的明确鉴定。
在另一个实施方案中，1:1化合物(I)酒石酸盐的特征在于189±2℃的差示扫描量热(DSC)峰值相变温度。
在另一个实施方案中，1:1化合物(I)酒石酸盐的特征在于吸湿性测量，其中在90％相对湿度(RH)下水分吸收小于所述酒石酸盐的质量的4％(例如2％或1％)；或在60％RH下小于所述酒石酸盐的质量的2％(例如1％或0.5％)；或在30％RH下小于所述酒石酸盐的质量的1％(例如0.5％或0.1％)。在以下条件下测量在不同相对湿度(RH)的吸湿性：
i)在氮气气氛下在0％相对湿度下干燥0.5至1.5mg的所述酒石酸盐2小时；
ii)以10％的步长从0％到90％然后到0％增加或降低相对湿度；
iii)在每个步骤保持相对湿度，直到每分钟与原始酒石酸盐的质量相比，质量变化小于0.01(％/min)，条件是每个步骤的最小和最大持续时间分别为10分钟和180分钟；以及
iv)在所需相对湿度(例如，90％、60％或30％)下测量所述酒石酸盐的质量，并且其中步骤i)-iv)在25℃下进行。
使用标准方法，例如描述于G.Zografi和M.J.Kontny,“Sorption of water bysolids”Physical Characterization of Pharmaceutical Solids，编辑H.G.Brittain,Marcel Dekker，New York，NY(1995)，页码385-418中，或本公开的实施例6中所描述的方法测量吸湿性。
1:1化合物(I)单盐酸盐晶型的表征
在一个实施方案中，1:1化合物(I)单盐酸盐是单晶型，其特征在于X射线粉末衍射图基本上类似于图1的顶部光谱。
药物组合物
本公开的药物组合物包含本文所述的1:1化合物(I)酒石酸盐或其晶型和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及携带或运输任何主体组合物或其组分。每种载体必须是“可接受的”，其含义是与主体组合物及其组分相容并且对主体无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉末；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其它无毒相容物质。
本公开的组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式储器施用。本文所用的术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一个实施方案中，本公开的组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本公开的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，其包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的类似分散剂。用于制剂目的，也可使用其它常用的表面活性剂，例如吐温、司盘和或常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物利用度增强剂。
本公开的医药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，所述经口可接受的剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服使用片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本公开的药学上可接受的组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂(其在室温下为固体，但在直肠温度下为液体)混合来制备，因此将在直肠中熔化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其是当治疗目标包括通过局部施用容易接近的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道疾病。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。用于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，可将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏剂。用于局部施用本公开的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白色石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本公开的药学上可接受的组合物还可通过鼻气雾剂或吸入来施用。这样的组合物根据药物制剂领域公知的技术制备并且可以配制成盐水溶液，使用苯甲醇或其它合适的防腐剂，提高生物利用度的吸收促进剂，氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
可与所述载体组合以产生呈单一剂型的组合物的本公开的化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定施用模式和由施用所述单一剂型的人确定的其它因素而变化。
剂量
本文所述的化合物(I)的盐或其晶型的毒性和治疗功效可通过标准药学程序在细胞培养或实验动物中测定。LD50是50％群体致死的剂量。ED50是在50％的群体中治疗有效的剂量。毒性和治疗效果之间的剂量比(LD50/ED50)是治疗指数。显示大的治疗指数的化合物(I)的盐或其晶型是优选的。尽管可以使用表现出毒副作用的本文所述的化合物(I)的盐或其晶型，但应小心设计将此类盐或晶型靶向至受感染组织的部位的递送系统，以便使对未感染细胞的潜在损害最小化，并且由此降低副作用。
从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制用于人的剂量范围。此类盐或晶型的剂量可在包括ED50的循环浓度范围内，而毒性很小或无毒性。剂量可以在该范围内变化，这取决于所用的剂型和所用的施用途径。对于本文所述的化合物(I)的任何盐或其晶型，治疗有效剂量最初可从细胞培养测定估计。可以在动物模型中配制剂量以实现包括如在细胞培养中测定的IC50(即，实现症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这些信息可用于更准确地测定人的有用剂量。血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱法测量。
还应理解，用于任何特定受试者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括但不限于所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。本公开的化合物(I)的盐或晶型在组合物中的量还将取决于组合物中的具体化合物。
治疗方法
“受试者”是哺乳动物，优选人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如伴侣动物(例如犬、猫等)，农场动物(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
如本文所用，“治疗患有癌症的受试者”包括部分或基本上实现以下中的一种或多种：抑制生长、降低癌症的程度(例如减小肿瘤的大小)、抑制癌症的生长速率、改善(ameliorating or improving)与癌症相关的临床症状或指标(例如组织或血清组分)或增加受试者的寿命；以及降低癌症复发的可能性。
术语“有效量”是指当向受试者施用时产生有益或期望结果(包括临床结果)的量，例如与对照相比抑制、压制或减少受试者中的癌症(例如，如通过临床症状或癌细胞的量所测量)的量。
通常，本文教导的化合物的有效量根据各种因素而变化，例如给定的药物或化合物、药物制剂、施用途径、疾病或病症的类型，所治疗的受试者或宿主的身份等，但仍然可由本领域技术人员常规测定。本教导的化合物的有效量可以由本领域普通技术人员通过本领域已知的常规方法容易地测定。
在一个实施方案中，本文教导的化合物的有效量为约0.1至约1000mg/kg体重，或者约1至约500mg/kg体重。在另一个实施方案中，本文教导的化合物的有效量为约0.5至约5000mg/m2，或者约5至约2500mg/m2，并且在另一个替代方案中为约50至约1000mg/m2。本领域技术人员将理解，某些因素可影响有效治疗患有癌症的受试者或降低癌症复发可能性所需的剂量。这些因素包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康和/或年龄以及存在的其它疾病。
受试者利用有效量的本公开的化合物的“治疗”方案可由单次施用组成，或可替代地包括一系列施用。例如，1:1化合物(I)酒石酸盐可以每周至少施用一次。然而，在另一个实施方案中，对于给定的治疗，化合物可以每周约一次至每天一次施用于受试者。治疗期的长度取决于多种因素，诸如疾病的严重性、受试者的年龄、本公开的化合物的浓度和活性或其组合。还应当理解，用于治疗或预防的化合物的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量的变化可通过本领域已知的标准诊断试验产生并变得明显。在一些情况下，可能需要长期施用。
本文公开的化合物(I)、其盐和晶型抑制HPK1。因此，通常，本文所述的化合物可用于治疗与此类激酶相关的疾病或病症。
在一个实施方案中，本公开提供在需要抑制HPK1活性的受试者中抑制HPK1活性的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物(I)或酒石酸盐(例如1:1化合物(I)酒石酸盐)、晶型或药物组合物。
由于它们对HPK1的活性，本文所述的化合物(I)或酒石酸盐(例如1:1化合物(I)酒石酸盐)、晶型或药物组合物可用于治疗患有与异常HPK1活性相关的病症的受试者。
在一个实施方案中，与异常HPK1活性相关的病症是癌症。
可通过本教导的方法治疗(包括降低复发可能性)的癌症包括乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、脑癌(包括多形性成胶质细胞瘤和成神经细胞瘤)、头颈癌、胰腺癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾癌、和软组织肉瘤。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌、结肠癌、和卵巢癌。在一个实施方案中，癌症选自白血病、急性髓性白血病、慢性骨髓性白血病、乳腺癌、脑癌、结肠癌、结肠直肠癌、头颈癌、肝细胞癌、肺腺癌、转移性黑素瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肾癌。在一个实施方案中，癌症是肺癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、多形性成胶质细胞瘤或卵巢癌。在另一实施方案中，癌症是肺癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、多形性成胶质细胞瘤或卵巢癌。在另一实施方案中，癌症是乳腺癌、结肠癌和肺癌。在另一实施方案中，癌症是乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是基底细胞亚型(basal sub-type breast cancer)乳腺癌或管腔B亚型乳腺癌(luminal B sub-type breast cancer)。在另一实施方案中，癌症是基底细胞亚型乳腺癌。在另一实施方案中，基底细胞亚型乳腺癌是ER(雌激素受体)、HER2和PR(孕酮受体)阴性乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是软组织癌。“软组织癌”是本领域公知的术语，包括衍生自身体任何软组织的肿瘤。这种软组织连接、支撑或包围身体各种结构和器官，包括但不限于，平滑肌、骨骼肌、腱、纤维组织、脂肪组织、血管和淋巴管、脉管周围组织、神经、间质细胞和滑膜组织。因此，软组织癌可以是脂肪组织、肌肉组织、神经组织、关节组织、血管、淋巴管、和纤维组织的。软组织癌可以是良性或恶性的。总体上，恶性软组织癌被称为肉瘤、或软组织肉瘤。存在多种类型的软组织肿瘤，包括脂瘤、成脂细胞瘤、冬眠瘤(hibernoma)、脂肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤(schwannoma/neurilemoma)、神经瘤、恶性神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、神经原性肉瘤、结节性腱鞘炎、滑膜肉瘤、血管瘤、血管球瘤(glomus tumor)、血管外皮细胞瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、Kaposi肉瘤、淋巴管瘤、纤维瘤、弹力纤维瘤、浅表性纤维瘤病、纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、纤维瘤病、隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、粘液瘤、颗粒细胞瘤、恶性间质瘤、蜂窝状软部肉瘤(alveolar soft-part sarcoma)、上皮样肉瘤、透明细胞肉瘤、和促结缔组织增生性小细胞瘤。在具体实施方案中，软组织癌是选自纤维肉瘤、胃肠道肉瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肉瘤、多形性脂肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、圆细胞肉瘤、和滑膜肉瘤的肉瘤。
本教导还提供治疗患病受试者的方法，其包括向受试者施用有效量的结构式(I)表示的化合物与有效的免疫调节治疗(也被称为免疫治疗)的组合。免疫治疗是利用免疫调节剂诱导、增强或抑制免疫响应的疾病治疗。被设计以引起或扩大免疫响应的免疫治疗被归类为激活免疫治疗，而减少或抑制免疫响应的免疫治疗被归类为抑制免疫治疗。本文描述的疾病是癌症。
免疫调节治疗——单独或以组合方式应用——包括i)免疫检验点阻断抑制剂，包括但不限于，抗CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)抗体(例如，伊匹单抗(Ipilimumab))；破坏PD-1/PD-L1和PD-L2相互作用的剂，例如，纳武单抗(Opdivo-BristolMyers Squibb)、派姆单抗(Keytruda，KM-3475，Merck)、匹地利珠单抗(CT-011，CureTech)、BMS 936559(BMS)和MPDL328OA(Roche)；和其它免疫响应抑制受体，例如，抗CD47；ii)基于细胞的治疗(包括，但不限于，树突状细胞治疗(例如，Sipuleucel T(Provenge)和过继性T细胞治疗；iii)疫苗接种策略；iv)过继性T细胞治疗；v)防止免疫响应的代谢抑制的剂，包括吲哚胺2,3-双加氧酶(例如，INCB024360(Incyte)、1-甲基-D-色氨酸、indoximod(NewLink Genetics))或精氨酸酶的抑制剂；和vi)基于细胞因子的治疗，例如，干扰素(具体地，I型干扰素)和白介素(例如，白介素-2)。
在一个实施方案中，用于免疫调节治疗的免疫调节剂是PD-1抑制剂，例如，抗PD1抗体。
程序性细胞死亡蛋白1，也被称为PD-1和CD279(分化簇279)，是人体中由PDCD1基因编码的蛋白质。PD-1是属于免疫球蛋白超家族并且在T细胞和祖B细胞上表达的细胞表面受体。PD-1结合两个配体，PD-L1和PD-L2，二者均是B7家族的成员。
PD-1和其配体通过阻止T细胞激活(进而降低自身免疫性和促进自身耐受)在下调免疫系统方面具有重要作用。PD-1的抑制效果通过促进淋巴结中的抗原特异性T细胞的凋亡(程序性细胞死亡)同时减少调节性T细胞(抑制性T细胞)的凋亡的双重机制来实现。
本发明使用的PD-1抑制剂包括，但不限于，纳武单抗、帕母单抗、匹地利珠单抗、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736。其中，BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C、和MEDI4736结合配体PD-L1，其全部都是抗体。纳武单抗和派姆单抗均被食品和药物管理局(Food and Drug Administration)批准用于治疗对其它药物不再有响应的不可切除性或转移性黑素瘤。
疫苗接种策略包括抗微生物免疫治疗，其包括疫苗接种，涉及激活免疫系统以响应感染剂。
过继性T细胞治疗利用基于T细胞的细胞毒性响应攻击癌症细胞。在体外生成对患者癌症具有天然的或遗传改造的反应性的T细胞，然后将其转移回到癌症患者中。一项利用自体肿瘤浸润性淋巴细胞的研究是转移性黑素瘤患者的有效治疗。这可通过如下实现：采集随患者肿瘤发现的T细胞，将其进行训练以攻击癌细胞。然后利用高浓度IL-2、抗CD3和同种反应性饲养细胞，促使这些T细胞——被称为肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)——体外繁殖。然后将这些T细胞连同IL-2的外源给予一起(以进一步增加其抗癌症活性)转移回到患者中。
本教导还提供治疗患有癌症的受试者的方法，包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物(I)或酒石酸盐(例如1:1化合物(I)酒石酸盐)、晶型或药物组合物与有效的抗癌治疗的组合。在一个实施方案中，癌症是转移性癌症。“转移性癌症”是已从其原发性位点扩散至身体其它部分的癌症。
本文描述的抗癌治疗包括共同给予有效量的第二抗癌剂和本公开的HPK-1抑制剂。“抗癌剂”是在以有效量被施用于患癌受试者时可部分或基本上实现下列一项或多项的化合物：制止癌症生长、降低癌症程度(例如，减少肿瘤尺寸)、抑制癌症生长速率、和减轻或改善癌症相关临床症状或指标(如组织或血清组分)或增加受试者寿命。
适用于本文所述的方法的抗癌剂包括已被批准用于治疗癌症的任何抗癌剂。在一个实施方案中，抗癌剂包括但不限于，靶向抗体、血管生成抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、长春花生物碱、紫杉烷、鬼臼素、拓扑异构酶抑制剂、激素抗肿瘤剂和其它抗肿瘤剂。在一个实施方案中，抗癌剂是PD-1抑制剂，例如，抗PD1抗体。
在一个实施方案中，可用于本文描述的方法的抗癌剂包括但不限于，紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、5-氟尿嘧啶、曲妥珠单抗(trastuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、贝伐单抗(bevacizumab)、来曲唑(letrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、他莫昔芬(tamoxifen)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、伊立替康(irinotecan)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂、顺铂、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、环磷酰胺、氨甲喋呤、长春碱、长春新碱、美法仑(melphalan)、阿糖胞苷、依托泊苷(etoposide)、柔红霉素、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素和阿霉素(adriamycin)及其组合。
在一个实施方案中，本文所述的抗癌剂和化合物(I)或酒石酸盐(例如1:1化合物(I)酒石酸盐)、晶型或药物组合物同时施用。当同时施用时，抗癌剂和化合物可以以相同制剂或不同制剂施用。或者在不同时间分别施用化合物和另外的抗癌剂。
以下实例旨在是说明性的，而不旨在以任何方式限制本公开的范围。
实施例
缩写：
1H 质子
aq. 水性
br. 宽
DCM 二氯甲烷
DVS 动态蒸汽吸附
Equiv 当量
h 小时
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
LC-MS 液相色谱-质谱联用
MeOH 甲醇
min 分钟
NMR 核磁共振
PLM 偏振光显微镜
RH 相对湿度
rt 室温
TGA 热重分析
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
XRPD X射线粉末衍射
分析条件
X射线粉末衍射(XRPD)
使用Bruker D8 Advance X射线粉末衍射仪进行XRPD分析。XRPD的参数列出如下。
Figure BDA0004029518600000171
热重分析(TGA)
将2-5mg的材料称重到敞开的铂盘中并装入TA Q5000IR热重分析仪中。然后将样品以10℃/min的速率从25℃加热至350℃/400℃。
差示扫描量热法(DSC)
将0.5-1mg的材料称重到铝DSC盘中并用铝盖非气密密封。然后将样品盘装入TAInstruments Q2000中。一旦在25℃下获得稳定的热流响应，将样品和参比物以10℃/min的速率加热至350℃并监测所得热流响应。
1H-核磁共振波谱法(1H-NMR)
使用DMSO-d6或CD3OD作为溶剂而无内标，在Bruker Avance DRX 400仪器上在400MHz和室温下记录核磁共振测量。
HPLC/UPLC方法
用于溶解度测量的代表性方法总结于表1中。用于稳定性评价的代表性方法总结在表2中。
表1.用于溶解度测量的UPLC方法
Figure BDA0004029518600000181
表2.用于稳定性评价的HPLC方法
Figure BDA0004029518600000182
Figure BDA0004029518600000191
实施例1：初始盐筛选
使用1或2当量的HCl、H2SO4和H3PO4在DCM和MeOH(2:1)的混合物中进行初始盐筛选。
在50℃下将约100mg的4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)溶解在DCM和MeOH的2:1混合物中。加入1或2当量的酸，并将所得溶液在室温下搅拌3天，并通过XRPD分析所得盐样品。
使用HCl(1当量)、H2SO4(2当量)和H3PO4(1当量)获得具有弱结晶度的盐。使用HCl(2当量)和H2SO4(1当量)获得无定形盐。单HCl盐(批次1)的衍射图示于图1中。
实施例2：扩展盐筛选
使用H3PO4、甲磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸和马来酸以0.5、1和/或2当量在THF和MeOH(2:1)的混合物中进行扩展的盐筛选。制备总共16种盐，并且结果总结于表3中。
在50℃下将约100mg的4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)溶解在THF和MeOH的2:1混合物中。加入0.5、1或2当量的酸并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将提供固体的样品离心，并允许将不显示沉淀的样品在室温下干燥。所有样品通过1HNMR、PLM和XRPD表征。
所分离的16种盐显示出不同的双折射率。然而，通过XRPD，只有1:1甲磺酸盐、1:1马来酸盐和1:1酒石酸盐显示适度至良好的结晶度。使用该方法制备的1:1甲磺酸盐(批次1)和1:1马来酸盐(批次1)的衍射图分别示于图2和图3中。值得注意的是，如下表3所示，0.5当量的酒石酸不能得到所需的半酒石酸盐(1:0.5)，因此不再进一步研究。
表3.在扩展盐筛选中使用11种药学上可接受的酸制备的16种盐
Figure BDA0004029518600000201
实施例3：所选盐的制备
使用两种不同的溶剂系统(丙酮和IPA/水(95:5))分别制备盐酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐和马来酸盐。
将约100mg的4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)悬浮于丙酮(2mL)或IPA/水(95:5，2mL)中。将悬浮液在50℃下搅拌。加入酸(1当量，0.5mol/L)并将混合物搅拌过夜。然后分离所述盐并在30℃下真空干燥。所得盐通过TGA、DSC和XRPD表征。
两种溶剂系统产生盐酸(IPA：批次2；丙酮：批次3)、甲磺酸盐(IPA：批次2；丙酮：批次3)和马来酸盐(IPA：批次2；丙酮：批次3)不同的多晶型。分离的HCl、甲磺酸盐和马来酸盐的多晶型的衍射图分别示于图1、图2和图3中。如XRPD衍射图所示，甲磺酸盐和马来酸盐的结晶度是中等的。
使用实施例3中所述的两种溶剂系统分离1:1化合物(I)酒石酸盐的一种多晶型。
实施例4：4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)二盐酸盐的制备
将约15g(40.95mmol)的4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)悬浮于DCM(300mL)和MeOH(450mL)的混合物中。在室温下缓慢添加2M HCl的Et2O溶液(45mL，90.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌60分钟。然后真空除去溶剂，并将所得固体用Et2O(120mL)研磨及过滤，得到呈棕色固体的二HCl盐。通过XRPD和NMR表征二HCl盐。XRPD衍射图显示在图4中，其表明获得的二HCl盐的结晶度非常低。
实施例5：4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)酒石酸盐的制备
将4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(4.5kg)在55至60℃下溶于乙酸水溶液(44kg的水，1.78kg的乙酸)。将所述溶液搅拌15至120分钟。在单独的反应器中，在20至30℃下，通过将酸(1.98kg)添加到水(14-18kg)中制备L-(+)-酒石酸的水溶液，并将溶液搅拌15至60分钟。然后在55至60℃下将含有化合物(I)的乙酸溶液缓慢加入到L-(+)-酒石酸的水溶液中。任选地，加入晶种。使所得混合物在55至60℃下结晶12至24小时。然后将混合物冷却至20至25℃并搅拌8至16小时。然后收集沉淀的产物并用乙醇洗涤，并在真空下在40至60℃下干燥3至24小时以得到所需产物。标题化合物通过1HNMR、DSC、TGA和XRPD表征。DSC和TGA结果示于图5中。XRPD衍射图在图6中示出，并且结果列于表4中。
表4. 4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮酒石酸盐(1:1化合物(I)酒石酸盐)的XRPD衍射图中的主峰及其相对强度的列表
角度(2θ) 相对强度(％)
8.7 7.2
11.9 49.9
12.9 3.0
14.0 33.6
15.4 64.2
16.9 100
17.2 49.6
22.1 28.7
25.6 41.2
26.3 26.9
30.7 29.1
34.0 28.7
1H NMR(400MHz,DMSO-d8):12.65(br s,1H),10.65(br s,1H),8.00(br s,1H),7.68(d,J＝5.6Hz,1H),7.49(br s,1H),7.20-7.17(m,2H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.71(br,s,4H),4.16(s,2H),3.22(br s,4H),2.88(br s,4H),2.52(s,3H)。
实施例6：4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)及其盐的吸湿性测量
通过DVS装置对待测化合物进行吸湿性测试。测试参数见表5。吸湿性测量结果示于表6中。
表5.DVS装置中使用的参数
Figure BDA0004029518600000231
表6.吸湿性测量结果
Figure BDA0004029518600000241
实施例7：4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)及其盐的溶解度
如下所述在3种不同介质中制备待测化合物。
在水中制备的样品：将约30-40mg的测试材料称重到玻璃小瓶中。加入1ml的水。将样品在环境温度下搅拌1小时并在24小时时通过HPLC分析样品。
在模拟胃液(SGF)缓冲液中制备的样品：将约40mg的测试材料称重到玻璃小瓶中。加入4mL的SGF缓冲液使目标浓度为10mg/mL。将样品在37℃下搅拌24小时并在24小时时通过HPLC分析样品。
在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)缓冲液中制备的样品：将约8mg的测试材料称重到玻璃小瓶中。加入4mL的FaSSIF缓冲液使目标浓度为2mg/mL。将样品在37℃下搅拌24小时并在24小时时通过HPLC分析样品。
将样品在环境温度下搅拌1小时或在37℃下搅拌24小时。然后将样品离心并通过HPLC分析所得上清液以测定溶解度。化合物(I)及其盐在不同介质中的溶解度总结于表7中。
表7.化合物(I)及其盐在不同介质中的溶解度
Figure BDA0004029518600000251
实施例8：4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)酒石酸盐的稳定性
已经测试了4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)酒石酸盐的纯度和稳定性。制备稳定性样品并在3种不同的储存条件下储存：2-8℃/环境RH，25℃/60％RH和40℃/75％RH。从每个拉窗内的储存条件中取出稳定性样品，并在分析之前使样品平衡至环境条件。通过目视检查评价外观，通过HPLC分析杂质的纯度和总量，并且通过XRPD表征晶型。结果总结在表8中。
表8. 4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮酒石酸盐(1:1化合物(I)酒石酸盐)的长期稳定性数据
Figure BDA0004029518600000252
Figure BDA0004029518600000261
实施例9：4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)及其盐的药代动力学分析
将单一剂量的呈胶囊中的粉末的化合物(I)、1:1化合物(I)单HCl盐(批次3)，化合物(I)的二HCl盐和1:1化合物(I)酒石酸盐以125mg/kg或150mg/kg施用于雄性比格犬。收集血液样品持续至多24小时，并通过LC/MS分析血浆的化合物(I)血浆水平。结果示于表9中。
表9.向比格犬口服施用4-氨基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(化合物(I))及其盐后的药代动力学参数
Figure BDA0004029518600000271

Claims (17)

1.由以下结构式表示的化合物(I)的酒石酸盐：
Figure FDA0004029518590000011
其中化合物(I)与酒石酸之间的摩尔比为1:1。
2.根据权利要求1所述的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐是结晶的。
3.根据权利要求1所述的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐的至少90重量％为单晶型。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐的特征在于包含11.9°、15.4°、16.9°和17.2°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐的特征在于包含选自11.9°、15.4°、16.9°、17.2°和25.6°±0.2 2θ处的至少三个峰的X射线粉末衍射图。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐的特征在于包含11.9°、14.0°、15.4°、16.9°、17.2°、25.6°、26.3和30.7°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐的特征在于包含11.9°、14.0°、15.4°、16.9°、17.2°、22.1°、25.6°、26.3、30.7°和34.0°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐的特征在于还包含8.7°和12.9°±0.2 2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的酒石酸盐，其中所述酒石酸盐的特征在于189±2℃的差示扫描量热(DSC)峰值相变温度。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的酒石酸盐，其中在以下条件下测量的在90％相对湿度(RH)下水分吸收小于所述酒石酸盐的质量的4％：
i)在氮气气氛下在0％相对湿度下干燥0.5至1.5mg的所述酒石酸盐2小时；
ii)以10％的步长从0％到90％然后到0％增加或降低相对湿度；
iii)在每个步骤保持相对湿度，直到每分钟与原始酒石酸盐的质量相比的质量变化小于0.01(％/min)，条件是每个步骤的最小和最大持续时间分别为10分钟和180分钟；以及
iv)在90％相对湿度下测量酒石酸盐的质量，并且其中步骤i)-iv)在25℃下进行。
11.根据权利要求10所述的酒石酸盐，其中在90％相对湿度(RH)下水分吸收小于所述酒石酸盐的质量的1％。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的酒石酸盐，其中在以下条件下测量的在30％相对湿度(RH)下水分吸收小于所述酒石酸盐的质量的1％：
i)在氮气气氛下在0％相对湿度下干燥0.5至1.5mg的所述酒石酸盐2小时；
ii)以10％的步长从0％到90％然后到0％增加或降低相对湿度；
iii)在每个步骤保持相对湿度，直到每分钟与原始酒石酸盐的质量相比的质量变化小于0.01(％/min)，条件是每个步骤的最小和最大持续时间分别为10分钟和180分钟；以及
iv)在30％相对湿度下测量所述酒石酸盐的质量，并且其中步骤i)-iv)在25℃下进行。
13.根据权利要求12所述的酒石酸盐，其中在30％相对湿度(RH)下水分吸收小于所述酒石酸盐的质量的0.1％。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项所述的酒石酸盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
15.一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-13中任一项所述的酒石酸盐或权利要求14所述的药物组合物。
16.一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-13中任一项所述的酒石酸盐或权利要求14所述的药物组合物，以及有效量的第二抗癌治疗(例如化疗剂、靶向治疗剂、放射或手术)。
17.一种治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-13中任一项所述的酒石酸盐或权利要求14所述的药物组合物，以及有效量的免疫调节剂，如检查点抑制剂(例如抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体或抗PD-L1抗体)或色氨酸氧化抑制剂(例如IDO1、IDO2或TDO2抑制剂)。
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