CN115779142A - 一种锌合金植入物表面用可降解载药涂层及其制备方法和应用 - Google Patents
一种锌合金植入物表面用可降解载药涂层及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种锌合金植入物表面可降解载药涂层及其制备方法和应用，首先合成了具有金属离子捕捉功能的光敏型可降解聚碳酸酯，并将其与药物分子通过大分子自组装技术得到载药胶体粒子分散液，随后在锌合金表面制备得到紫外光固化可降解载药涂层。这种涂层具有良好的附着力、优异的机械性能以及优异的抑制锌离子释放的功能，能够有效改善锌合金植入物的生物相容性，且能够稳定负载并均匀释放所负载的药物分子，因而能有效促进组织愈合。
Description
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种锌合金植入物表面可降解载药涂层及其制备方法和应用，该涂层可用于可降解金属植入物骨科植入物、心血管支架、伤口固定器械的表面。
背景技术
近年来，锌及其合金作为一种可降解医用金属，由于其可以避免二次手术，并且拥有与骨骼相似的弹性模量，能够有效减少“应力遮蔽”现象的发生，在骨植入材料领域受到了广泛关注。相比于其他的可降解医用金属(如镁合金和铁合金)，锌合金拥有与骨修复过程相适应的降解速率，既避免了镁合金降解过快导致的过早失去机械支撑，又避免了铁合金降解过慢导致的延缓骨修复进程和溶骨现象的发生。另外，锌合金降解过程中产生的中性降解产物对周围组织的刺激较小，不容易引起炎症反应。
然而，锌合金仍然还存在两个主要问题，限制了其在临床治疗的进一步应用。首先，成骨细胞对于Zn2+表现出剂量依赖性，即在低剂量时对成骨细胞表现出促进增殖分化(3.9-5.2μg/mL)，而在高浓度时表现为明显的细胞毒性。锌合金在植入过程中，尤其是植入的初期，会发生Zn2+的凸释，导致局部锌离子浓度过高，造成细胞毒性，引起植入失败。其次，锌合金表面通常被认为是一种生物惰性的表面，而骨修复则是一个复杂的多阶段过程，通常包括血肿形成、软骨形成、软骨血管化和纤维骨形成。其中软骨形成和软骨血管化这两个步骤对于骨修复进程至关重要。因此，缺乏生物活性的锌合金表面难以满足复杂的骨修复过程。
表面涂层处理是基材表面性质，赋予基材表面功能的常用办法。有一些研究人员(CN115068699A，CN115181874A)在锌合金表面开发了一些无机涂层，如ZnP、碳酸盐，用于降低锌合金的腐蚀速率，提高锌合金表面的腐蚀均匀性，虽然其制备方法较为简单，但是在抑制Zn2+释放方面表现较差，且难以提升锌合金表面的生物相容性，难以满足丰富锌合金的表面生物功能以适应骨修复过程的需要。聚合物涂层，尤其是聚合物载药涂层，由于其种类丰富，可设计行强，通过药物的负载即可得到具有丰富生物功能的涂层，受到了研究人员的广泛关注。CN114246992A和CN115177433A分别公布了两种利用天然大分子在锌合金表面制备载药涂层，有效的改善了锌合金表面的生物相容性，赋予了锌合金表面丰富的生物功能。虽然天然大分子在体内可以实现无毒降解，但其固有的强亲水性和弱机械性能，导致其难以实现药物的控制释放，也难以在锌合金表面长期保持涂层完整性。
发明内容
发明目的：本发明旨在克服现有技术中的不足，为此，本发明提出锌合金植入物表面可降解载药涂层的制备方法与应用。在锌合金表面构建了一种具有药物控制释放、抑制Zn2+释放、增强锌合金表面生物相容性、促进成骨细胞分化和血管生成的可降解载药涂层。首先合成了咪唑和叠氮功能化的双亲性可降解聚碳酸酯，并将其与功能药物自组装得到载药胶体粒子溶液，并通过电泳沉积等成膜技术，在锌合金表面制备得到可降解载药涂层，最后利用紫外光使涂层固化。涂层中的双亲性可降解聚碳酸酯具有逐层降解的面降解特性，能够控制药物均匀释放，保持涂层的完整性，并且其改性后具备的咪唑和叠氮苯基团赋予了聚合物Zn2+螯合和光固化功能，能够有效抑制Zn2+的释放。通过功能药物的均匀释放和抑制Zn2+的释放，改善锌合金表面的生物相容性，促进成骨细胞的增殖分化和血管的形成。从而满足复杂的骨修复过程，加速整体的骨修复进程。
本发明的目的通过以下手段来实现：
本发明的第一个目的是，提供一种锌合金植入物表面可降解载药涂层的制备方法，包括以下步骤：
S1单体、引发剂及催化剂I于有机溶剂I中，在无水无氧条件下进行开环聚合反应，得可降解聚碳酸脂；其中，所述单体包括单体I和单体II，所述单体I为5-甲基-5-五氟苯基羰基-1，3-二恶烷-2-酮TMCF，所述单体II包括1，3-二氧杂环己烷-2-酮TMC、丙交酯LA和己内酯CL其中任意一种或多种；
S2将所述可降解聚碳酸酯溶解于溶剂II中，加入改性剂、催化剂II进行后聚合改性反应，得到双亲性可降解聚碳酸酯，所述的改性剂包括改性剂I和改性剂II，所述改性剂I为含有光敏基团的氨基小分子，所述改性剂II为带有金属离子螯合功能的氨基小分子；
S3将所述双亲性可降解聚碳酸脂溶解于有机溶剂III中，加入功能药物，在磁力搅拌下，逐滴加入沉淀剂，使双亲性可降解聚碳酸脂与功能药物共组装，得到泛蓝光的载药胶体粒子分散液；
S4将所述载药胶体粒子分散液在锌合金表面制备成膜，烘干，紫外光固化，得到可降解聚碳酸酯载药涂层。
本发明首先合成可降解聚碳酸酯作为一个聚碳酸脂改性平台，与普通的聚碳酸酯不一样，这个平台可以对很多官能团改性，在本发明中选择了咪唑和叠氮苯，即含有光敏基团的氨基小分子和带有金属离子螯合功能的氨基小分子。可降解聚碳酸酯经咪唑和叠氮苯基团改性后，具有双亲性，可与功能药物共组装。故本发明所得的涂层可以实现药物的控制释放，并且弥补锌合金应用上的不足(锌离子释放过快和缺乏表面功能)。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S1中，所述单体中，单体I的摩尔含量为10-40％。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S1中，所述开环聚合反应的反应温度为15-100℃，反应时间为24-48h。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S1中，所述引发剂包括苯甲醇、乙醇、端羟基PEG、异丙醇和丙炔醇其中任意一种或几种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S1中，所述催化剂I包括三氟甲磺酸、辛酸亚锡、二氮杂二环DBU、1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯TBD、1-甲基-1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯MTBD其中任意一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，所述有机溶剂I包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜及N，N-二甲基甲酰胺其中任意一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，所述引发剂的添加量为所述单体的0.5％-2％摩尔量，所述催化剂I的添加量为所述单体的1％-5％摩尔量。
可选的，在本发明的一种实施方式中，所述引发剂的添加量为所述单体的1％摩尔质量，所述催化剂I的添加量为所述单体的2％摩尔质量。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S2中，所述改性剂I包括N-(2-氨乙基)-4-叠氮苯甲酰胺、N-(2-氨乙基)-4-二苯甲酮甲酰胺其中任意一种或多种，所述改性剂II包括4-(2-氨乙基)吡啶、N-(3-氨丙基)咪唑、氨基乙基膦酸、3，4-二羟苯乙胺其中任意一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S2中，所述改性剂的总添加量等于所述单体I的添加量，其中，所述改性剂I的添加量是所述单体I的5-30％摩尔量，所述改性剂II的添加量是所述单体I的70-95％摩尔量。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S2中，所述聚合后改性反应的反应温度为15-40℃，反应时间为1.5-4h。
可选的，在本发明的一种实施方式中，所述有机溶剂II包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈中其中任意一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，所述催化剂II包括三乙胺TEA、三亚乙基二胺TEDA、1-羟基苯并三唑水合物HOBt其中任意一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，所述催化剂II的投料量为改性剂投料量的1-1.5倍摩尔量。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S3中，所述有机溶剂III包括丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜及N，N-二甲基甲酰胺其中任意一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，所述功能药物包括辛伐他汀、地塞米松、阿仑膦酸钠、万古霉素、庆大霉素、帕雷霉素、紫杉醇其中任意一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S3中，所述功能药物包括促进骨修复药物、抗菌药物及促进内皮化药物其中任意一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，所述促进骨修复药物包括辛伐他汀、地塞米松、阿仑膦酸钠其中任意一种或多种，所述抗菌药物包括万古霉素、庆大霉素其中任意一种或多种，所述促进内皮化药物包括帕雷霉素、紫杉醇其中任意一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S3中，所述沉淀剂包括水、乙醇和异丙醇其中任意一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S3中，逐滴加入沉淀剂前，双亲性可降解聚碳酸酯的浓度为1-50mg/mL，功能药物的浓度为0.1-3mg/mL。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤S3中，所述载药胶体粒子分散液的pH为5.6-6.4，浓度为0.3-20mg/mL。
可选的，在本发明的一种实施方式中，所述载药胶体粒子分散液的浓度为0.33-16.6mg/mL。
可选的，在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中，所述锌合金包括锌合金片、锌合金心血管支架、锌合金骨钉、多孔锌合金骨植入物、锌合金伤口固定器械中的一种或多种。
可选的，在本发明的一种实施方式中，所述成膜的方法包括使用浸涂、旋涂、刮涂、喷涂、电泳沉积中的一种成膜方法。
可选的，在本发明的一种实施方式中，当成膜的方法采用电泳沉积时，所述电泳沉积包括阴极电泳沉积、阳极电泳沉积中的一种，沉积电压为10-200V，沉积时长为30-250s，电极间距20mm，制备得到的膜厚度为0.5-20μm。
所述紫外固化的紫外光波长为365nm或254nm，固化时长为30-300s。
本发明的第二个目的是，提供以上任一所述方法制备得到的锌合金表面可降解载药涂层。
本发明的第三个目的是，提供以上所述的锌合金植入物表面可降解载药涂层在骨科植入物、心血管支架、伤口固定器械中的应用。
有益效果：本发明提供的一种锌合金植入物表面可降解载药涂层，与现有技术相比，具有以下优势：
1)本文制备的可降解载药涂层具有平整均匀的表面，通过简单调控制备工艺参数，可以实现涂层厚度的精准调控，制备方法简单，条件温和。
2)与现有的聚碳酸酯相比，本发明制备的双亲性可降解聚碳酸酯将咪唑基团和叠氮苯基团同时引入聚碳酸酯中，定制化的赋予了聚碳酸酯Zn2+螯合功能和光固化功能，利用Zn2+螯合功能和涂层的屏蔽效应协同作用，能够有效抑制锌合金Zn2+的释放。
3)与现有的锌合金植入物表面涂层相比，本文制备的可降解载药涂层通过不同药物的负载，可实现涂层在骨科植入物、心血管支架、伤口固定器械中的应用，具有普适性。
4)与现有的载药涂层相比，本文制备的可降解载药涂层具有表面溶蚀降解特性，能够长期控制药物均匀释放。
5)本发明制备得到的可降解载药涂层，改善了锌合金表面的生物相容性，促进了细胞的粘附、增殖及分化，加速了血管的生成，提升了组织的愈合能力。并且在动物实验中表现出优异的抗炎能力，提高了组织中血小板内皮细胞粘附分子CD31和骨钙蛋白OCN的表达。
附图说明
图1为实施例1中的双亲性可降解聚碳酸脂的核磁共振氢谱。
图2为实施例1中的双亲性可降解聚碳酸脂紫外光固化前后的全反射红外。
图3为实施例1中的锌合金表面可降解载药涂层、对比例1和对比例2的扫描电子显微镜图片和水接触角图片及数值。
图4为测试例2中，对比例3和实施例2在37℃的人体模拟液(SBF)中浸泡60天内，不同时间辛伐他汀的浓度和对比例1、对比例3和实施例2在37℃的人体模拟液(SBF)中浸泡60天内，不同时间锌离子的浓度。
图5为测试例3中，对比例1、对比例2和实施例2，使用MC3T3-E1细胞在其表面培养1天和3天之后的荧光染色图。
图6为测试例4中，对比例1、对比例2和实施例2，使用MC3T3-E1细胞在其表面培养14天之后的茜素红染色图。
图7为测试例5中，空白样、对比例1、对比例2和实施例2共四组样品与预培养7天的受精白莱杭鸡蛋共培养7天后，受精蛋的血管形成情况。
具体实施方式
以下结合具体实施案例对本发明作进一步的阐述。应理解，本发明不限于以下实施案例，所述方法如无特别说明均视为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
本发明公开一种锌合金植入物表面可降解载药涂层及其制备方法和应用，首先合成了具有金属离子捕捉功能的光敏型可降解聚碳酸酯，并将其与药物分子通过大分子自组装技术得到载药胶体粒子分散液，随后在锌合金表面制备得到紫外光固化可降解载药涂层。这种涂层具有良好的附着力、优异的机械性能以及优异的抑制锌离子释放的功能，能够有效改善锌合金植入物的生物相容性，且能够稳定负载并均匀释放所负载的药物分子，因而能有效促进组织愈合。
本申请提供一种锌合金植入物表面可降解载药涂层的制备方法，包括步骤：
S1单体与引发剂以及催化剂I在有机溶剂I中，在无水无氧条件下进行开环聚合反应，得到可降解聚碳酸脂，在乙醚中沉淀进行提纯；
S2将(S1)制备得到的可降解聚碳酸酯溶解于溶剂II中，加入改性剂、催化剂II进行后聚合改性反应，得到双亲性可降解聚碳酸酯，并在乙醚中沉淀进行提纯；
S3将(S2)制备得到的双亲性可降解聚碳酸脂溶解在有机溶剂III中，并加入功能药物，在磁力搅拌下，逐滴加入沉淀剂，使双亲性可降解聚碳酸脂与功能药物共组装，得到泛蓝光的载药胶体粒子分散液；
S4将(S3)制备得到的载药胶体粒子分散液在打磨抛光后的锌合金表面制备成膜，随后烘干涂层中的水分和有机溶剂，再经紫外光固化步骤，得到可降解聚碳酸酯载药涂层。
具体的，S1步骤所述单体包括单体I和单体II，单体I即为5-甲基-5-五氟苯基羰基-1，3-二恶烷-2-酮TMCF，单体II选自1，3-二氧杂环己烷-2-酮TMC、、丙交酯LA和己内酯CL其中任意一种或多种。
其中，单体TMCF摩尔含量为10-40％，剩余投料为TMC、LA、CL中的一种或几种。
具体的，S1步骤所述聚合反应温度为15-100℃，反应时间为24-48h；所述引发剂为苯甲醇、乙醇、端羟基PEG、异丙醇和丙炔醇中的一种；所述的催化剂I为三氟甲磺酸、辛酸亚锡、二氮杂二环DBU、1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯TBD、1-甲基-1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯MTBD中的一种或几种；所述的有机溶剂I为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜及N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
具体的，S2步骤所述聚合后改性反应，反应温度为15-40℃，反应时间为1.5-4h；所述的有机溶剂II为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种的混合物；所述的改性剂包括改性剂I和改性剂II，其中，改性剂I为含有叠氮基团的有机物，改性剂II为含有咪唑基团的有机物；
其中，改性剂I即为N-(2-氨乙基)-4-叠氮苯甲酰胺或N-(2-氨乙基)-4-二苯甲酮甲酰胺，其添加量为S1步骤中单体TMCF的5-30％摩尔量，剩余的改性剂II为4-(2-氨乙基)吡啶、N-(3-氨丙基)咪唑、氨基乙基膦酸、3，4-二羟苯乙胺中的一种或多种。
具体的，S2步骤所述聚合后改性反应中，催化剂II为三乙胺TEA、三亚乙基二胺TEDA、1-羟基苯并三唑水合物HOBt中的一种，催化剂II的投料量为改性剂投料量的1-1.5倍摩尔量。
具体的，S3步骤所述的有机溶剂III为丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜及N，N-二甲基甲酰胺中的一种；所述的功能药物为辛伐他汀、地塞米松、阿仑膦酸钠、万古霉素、庆大霉素、帕雷霉素、紫杉醇中的一种；所述的沉淀剂为水、乙醇和异丙醇中的一种或几种。
具体的，S3步骤，逐滴加入沉淀剂前，双亲性可降解聚碳酸酯浓度为1-50mg/mL，功能药物的浓度为0.1-3mg/mL；形成的所述载药胶体粒子分散液中，所述载药胶体粒子分散液的pH为5.6-6.4。
具体的，S4步骤所述锌合金包括锌合金片、锌合金心血管支架、锌合金骨钉、多孔锌合金骨植入物、锌合金伤口固定器械中的一种或多种；成膜方法包括使用浸涂、旋涂、刮涂、喷涂、电泳沉积中的一种成膜方法。
具体的，S4步骤所述成膜方法采用电泳沉积，所述电泳沉积为阴极电泳沉积、阳极电泳沉积中的一种，沉积电压为10-200V，沉积时长为30-250s，电极间距20mm，制备得到的膜厚度为0.5-20μm。所述紫外固化的紫外光波长为365nm或254nm，固化时长为30-300s。
本申请实施例制备了一种可降解聚碳酸酯载药涂层，咪唑基团和叠氮苯基团的引入，赋予了聚碳酸酯锌离子螯合和光交联能力，使得这种涂层具有良好的附着力、优异的机械性能以及优异的抑制锌离子释放的功能，能够有效改善锌合金植入物的生物相容性，且能够稳定负载并均匀释放所负载的药物分子，因而能有效促进组织愈合。
本申请实施例还提供了一种上述可降解载药涂层在骨科植入物、心血管支架、伤口固定器械中的应用。
实施例1：
(1)可降解聚碳酸酯1的合成：将苯甲醇作为引发剂，DBU作为催化剂I，在15℃的无水二氯甲烷中进行开环聚合反应。
具体的，将单体TMC(3.672g，36mmol)和TMCF(1.304g，4mmol)加入到完全干燥、氮气保护的Schlenk烧瓶中，密封烧瓶后，使用液氮对反应体系进行冷冻，随后重复抽真空通氮气操作三次，确保瓶内的氧气排出。接下来，在磁力搅拌下，使用注射器依次将二氯甲烷(8ml)、苯甲醇溶液(0.8mL，0.5M)和DBU溶液(1mL，0.8M)注入Schlenk烧瓶中，在15℃下聚合24h，旋蒸除去溶剂，得黄色粘稠固体，将得到的粗产物在乙醚中沉淀提纯两次，40℃下真空烘箱干燥至恒重获得可降解聚碳酸酯1。
(2)双亲性可降解聚碳酸酯1的合成：将制备得到的可降解聚碳酸酯1，在三乙胺TEA为催化剂的条件下，进行后聚合改性反应。
具体的，将制备得到的可降解聚碳酸酯1(1.7g)，溶解于无水四氢呋喃(10mL)，在冰水浴的条件下，加入N-(2-氨乙基)-4-叠氮苯甲酰胺AEAz(81mg，0.25mmol)、N-(3-氨丙基)咪唑(855μl，4.75mmol)和三乙胺(834μl，6mmol)。移去冰水浴后，在15℃下反应1.5h，加入乙醚中沉淀提纯两次，在40℃真空干燥至恒重得到双亲性可降解聚碳酸酯1。
如图1所示，其核磁共振氢谱图说明了合成的双亲性可降解聚碳酸酯制备成功。
(3)载药胶体粒子分散液1的制备：
将制备得到的双亲性可降解聚碳酸酯1溶解于0.1mg/mL辛伐他汀的丙酮中，配置成1mg/mL的聚合物溶液，随后在磁力搅拌下逐滴滴加超纯水制备得到聚合物浓度为0.33mg/mL的载药胶体粒子分散液1，pH为5.6。
(4)锌合金植入物表面可降解载药涂层的制备：
制备得到的载药胶体粒子分散液1，利用阴极电泳沉积技术，在沉积电压10V，沉积时间30s，电极间距20mm的沉积条件下，在打磨后的锌合金表面制备成膜。在室温下晾干后，在254nm的UV光照下进行交联固化，得到锌合金表面可降解载药涂层。
图2显示了紫外光照前后，锌合金表面可降解载药涂层的全反射红外光谱，紫外光照前，基材表面存在叠氮苯基团的红外吸收峰。光照后，叠氮苯基团的特征红外吸收峰消失，证明涂层光固化成功。通过扫描电子显微镜和光学接触角测量仪表征了涂层样品的表面形貌和亲疏水性如图3所示，证明了涂层表面形貌均匀、完整，并且实现了药物的成功负载。
实施例2：
(1)可降解聚碳酸酯2的合成：将苯甲醇作为引发剂，三氟甲磺酸作为催化剂I，在50℃的无水四氢呋喃中进行开环聚合反应。
具体的，将单体CL(3.652g，32mmol)和TMCF(2.608g，8mmol)加入到完全干燥、氮气保护的Schlenk烧瓶中，密封烧瓶后，使用液氮对反应体系进行冷冻，随后重复抽真空通氮气操作三次，确保瓶内的氧气排出。接下来，在磁力搅拌下，使用注射器依次将四氢呋喃(8ml)、苯甲醇溶液(0.8mL，0.5M)和三氟甲磺酸溶液(1mL，0.8M)注入Schlenk烧瓶中，在50℃下聚合36h，旋蒸除去溶剂，得黄色粘稠固体，将得到的粗产物在乙醚中沉淀提纯两次，40℃下真空烘箱干燥至恒重获得可降解聚碳酸酯2。
(2)双亲性可降解聚碳酸酯2的合成：将制备得到的可降解聚碳酸酯2，在HOBt为催化剂的条件下，进行后聚合改性反应。
具体的，将制备得到的可降解聚碳酸酯2(1.7g)，溶解于无水四氢呋喃(10mL)，在冰水浴的条件下，加入AEAz(648mg，2mmol)、N-(3-氨丙基)咪唑(1440μl，8mmol)和HOBt(1352μg，10mmol)。移去冰水浴后，在25℃下反应2h，加入乙醚中沉淀提纯两次，在40℃真空干燥至恒重得到双亲性可降解聚碳酸酯2。
(3)载药胶体粒子分散液2的制备：
将制备得到的双亲性可降解聚碳酸酯2溶解于1mg/mL辛伐他汀的二氯甲烷中，配置成10mg/mL的聚合物溶液，随后在磁力搅拌下逐滴滴加超纯水制备得到聚合物浓度为3.33mg/mL的载药胶体粒子分散液2，pH为5.6。
(4)锌合金表面可降解载药涂层的制备：
制备得到的载药胶体粒子分散液2，利用阴极电泳沉积技术，在沉积电压200V，沉积时间250s，电极间距20mm的沉积条件下，在打磨后的锌合金表面制备成膜。在室温下晾干后，在254nm的UV光照下进行交联固化，得到锌合金表面可降解载药涂层。
实施例3：
(1)可降解聚碳酸酯3的合成：将苯甲醇作为引发剂，辛酸亚锡作为催化剂I，在100℃的无水甲苯中进行开环聚合反应。
具体的，将单体LA(3.456g，24mmol)和TMCF(5.216g，16mmol)加入到完全干燥、氮气保护的Schlenk烧瓶中，密封烧瓶后，使用液氮对反应体系进行冷冻，随后重复抽真空通氮气操作三次，确保瓶内的氧气排出。接下来，在磁力搅拌下，使用注射器依次将甲苯(8ml)、异丙醇溶液(0.8mL，0.5M)和辛酸亚锡溶液(1mL，0.8M)注入Schlenk烧瓶中，在100℃下聚合48h，旋蒸除去溶剂，得黄色粘稠固体，将得到的粗产物在乙醚中沉淀提纯两次，40℃下真空烘箱干燥至恒重获得可降解聚碳酸酯3。
(2)双亲性可降解聚碳酸酯3的合成：将制备得到的可降解聚碳酸酯3，在三亚乙基二胺为催化剂的条件下，进行后聚合改性反应。
具体的，将制备得到的可降解聚碳酸酯1(1.7g)，溶解于无水二氯甲烷(10mL)，在冰水浴的条件下，加入AEAz(1944mg，6mmol)、4-(2-氨乙基)吡啶(2520μl，14mmol)和三亚乙基二胺(3364μg，30mmol)。移去冰水浴后，在40℃下反应4h，加入乙醚中沉淀提纯两次，在40℃真空干燥至恒重得到双亲性可降解聚碳酸酯3。
(3)载药胶体粒子分散液3的制备：
将制备得到的双亲性可降解聚碳酸酯3溶解于3mg/mL万古霉素的N，N-二甲基甲酰胺中，配置成50mg/mL的聚合物溶液，随后在磁力搅拌下逐滴滴加乙醇制备得到聚合物浓度为16.6mg/mL的载药胶体粒子分散液3，pH为6.4。
(4)锌合金表面可降解载药涂层的制备：
制备得到的载药胶体粒子分散液3，利用阴极电泳沉积技术，在沉积电压100V，沉积时间150s，电极间距20mm的沉积条件下，在打磨后的锌合金表面制备成膜。在室温下晾干后，在365nm的UV光照下进行交联固化，得到锌合金表面可降解载药涂层。
实施例4：
(1)可降解聚碳酸酯4的合成：将苯甲醇作为引发剂，三氟甲磺酸作为催化剂I，在35℃的无水四氢呋喃中进行开环聚合反应。
具体的，将单体TMC(2.739g，24mmol)和TMCF(5.216g，16mmol)加入到完全干燥、氮气保护的Schlenk烧瓶中，密封烧瓶后，使用液氮对反应体系进行冷冻，随后重复抽真空通氮气操作三次，确保瓶内的氧气排出。接下来，在磁力搅拌下，使用注射器依次将四氢呋喃(8m1)、苯甲醇溶液(0.8mL，0.5M)和三氟甲磺酸溶液(1mL，0.8M)注入Schlenk烧瓶中，在50℃下聚合36h，旋蒸除去溶剂，得黄色粘稠固体，将得到的粗产物在乙醚中沉淀提纯两次，40℃下真空烘箱干燥至恒重获得可降解聚碳酸酯2。
(2)双亲性可降解聚碳酸酯4的合成：将制备得到的可降解聚碳酸酯2，在三乙胺为催化剂的条件下，进行后聚合改性反应。
具体的，将制备得到的可降解聚碳酸酯2(1.7g)，溶解于无水二氯甲烷(10mL)，在冰水浴的条件下，加入AEAz(1296mg，4mmol)、N-(3-氨丙基)咪唑(2880μl，16mmol)和三乙胺(3336μg，24mmol)。移去冰水浴后，在25℃下反应2h，加入乙醚中沉淀提纯两次，在40℃真空干燥至恒重得到双亲性可降解聚碳酸酯1。
(3)载药胶体粒子分散液4的制备：
将制备得到的双亲性可降解聚碳酸酯4溶解于2mg/mL辛伐他汀的丙酮中，配置成10mg/mL的聚合物溶液，随后在磁力搅拌下逐滴滴加超纯水制备得到聚合物浓度为3.33mg/mL的载药胶体粒子分散液4，pH为5.6。
(4)锌合金表面可降解载药涂层的制备：
制备得到的载药胶体粒子分散液4，利用浸涂在打磨后的锌合金表面制备成膜。在室温下晾干后，在365nm的UV光照下进行交联固化，得到锌合金表面可降解载药涂层。
实施例5：
(1)同实施例2步骤(1)，制备可降解聚碳酸酯2。
(2)同实施例2步骤(2)，制备双亲性可降解聚碳酸酯2。
(3)载药胶体粒子分散液5的制备：将制备得到的双亲性可降解聚碳酸酯2溶解于1mg/mL地塞米松的丙酮中，配置成20mg/mL的聚合物溶液，随后在磁力搅拌下逐滴滴加无水乙醇制备得到聚合物浓度为6.66mg/mL的载药胶体粒子分散液5，pH为5.6。
(4)锌合金固定表面可降解聚碳酸酯载药涂层的制备：制备得到的载药胶体粒子分散液5，利用阴极电泳沉积技术，在沉积电压120V，沉积时间120s，电极间距20mm的沉积条件下，在打磨后的锌合金骨钉表面制备成膜。在室温下晾干后，在254nm的UV光照下进行交联固化，得到可降解聚碳酸酯载药涂层。
实施例6：
(1)同实施例1步骤(1)，制备可降解聚碳酸酯1
(2)同实施例1步骤(2)，制备双亲性可降解聚碳酸酯1。
(3)载药胶体粒子分散液6的制备：将制备得到的双亲性可降解聚碳酸酯1溶解于1mg/mL紫杉醇的N，N-二甲基甲酰胺中，配置成12mg/mL的聚合物溶液，随后在磁力搅拌下逐滴滴加无水乙醇制备得到聚合物浓度为4mg/mL的载药胶体粒子分散液6，pH为5.6。
(4)锌合金血管支架表面可降解载药涂层的制备：制备得到的载药胶体粒子分散液6，利用阴极电泳沉积技术，在沉积电压60V，沉积时间180s，电极间距20mm的沉积条件下，在打磨后的锌合金血管支架表面制备成膜。在室温下晾干后，在365nm的UV光照下进行交联固化，得到锌合金血管支架表面可降解载药涂层。
实施例7：
(1)同实施例3步骤(1)，制备可降解聚碳酸酯3
(2)同实施例3步骤(2)，制备双亲性可降解聚碳酸酯3。
(3)载药胶体粒子分散液7的制备：将制备得到的双亲性可降解聚碳酸酯3溶解于2mg/mL万古霉素的N，N-二甲基甲酰胺中，配置成9mg/mL的聚合物溶液，随后在磁力搅拌下逐滴滴加无水乙醇制备得到聚合物浓度为3mg/mL的载药胶体粒子分散液7，pH为5.6。
(4)锌合金伤口固定器械表面可降解载药涂层的制备：制备得到的载药胶体粒子分散液7，利用浸涂在打磨后的锌合金伤口固定器械表面制备成膜。在室温下晾干后，在365nm的UV光照下进行交联固化，得到锌合金伤口固定器械可降解载药涂层。
对比例1：
将Zn-Li合金圆片(φ10×1mm)依次用用400#、600#、800#、1000#、1500#和2000#SiC砂纸逐级打磨。随后依次在丙酮、无水乙醇和去离子水中超声清洗20min取出，自然干燥。
对比例2：
与实施例1相比，未添加辛伐他汀，即胶体粒子仅由聚合物自组装制备得到，其他步骤与实施例1相同。
对比例3：
将商品化聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA，加入1mg/mL的二氯甲烷溶液中，配置成PLGA浓度为10w％的复合溶液，并将打磨好的锌合金浸入其中，室温下干燥24h，在锌合金表面制备PLGA载药涂层。作为一种可降解聚酯，PLGA降解行为为本体溶蚀降解。
对比例4：
将商品化聚三亚甲基碳酸酯PTMC，加入1mg/mL的二氯甲烷溶液中，配置成PTMC浓度为10w％的复合溶液，并将打磨好的锌合金浸入其中，室温下干燥24h，在锌合金表面制备PLGA载药涂层。
测试例1：
用于测试对比例2、对比例4和实施例1-4的基本性能。
测试方法：将对比例2、对比例4和实施例1-4采用国标GBGB/T 6739-2006测试涂层的铅笔硬度使用膜厚仪测试涂层的厚度。采用国际标准ISO-4587-2003测试涂层的黏附力。
表1涂层的基本性能测试结果
实施例1-4和对比例2相对于对比例4，表现出较高的铅笔硬度和较强的黏附力，这主要是因为光交联后，实施例1-4和对比例2表面涂层的机械性能得到显著提高，并且咪唑基团对锌基材具有强的螯合作用。说明了本发明的涂层在力学基本性能方面具有显著优势。另外对比实施例1-3，通过电泳参数(沉积电压、沉积时间)的调节，可以实现不同厚度涂层的精准制备。
测试例2：
用于测试对比例3和实施例2控制辛伐他汀释放性能和对比例1、对比例3和实施例2抑制锌离子释放的性能。
测试方法：将对比例1、对比例3涂层处理的锌合金片和实施例2涂层处理的锌合金片，浸泡在20mL、37℃的人体模拟液(SBF)中，在第1-15、20、40、60天分别取出1mL浸提液，并加入1mL新鲜的SBF。利用紫外分光光度计对对比例3和实施例2的浸提液中的辛伐他汀浓度进行测定。利用原子吸收分光光度计对对比例1、对比例3和实施例2的浸提液中的Zn2+浓度进行测定。结果如图4所示。
从图4(A)结果来看，对比例3和实施例2在浸泡的前9天辛伐他汀的释放都表现出一级扩散释放的特性，而第9天后对比例3表现出辛伐他汀的加速性释放，而对比例2仍然表现出均匀可控的药物释放。这主要是因为对比例3涂覆的PLGA涂层的降解表现出本体溶蚀降解特性，涂层不均匀的降解，使得涂层表面和内部形成许多的气孔和空洞。从而失去对辛伐他汀的控制释放。而实施例2涂覆的聚碳酸酯涂层表现出表面溶蚀降解的特性，浸泡期间保持涂层的完整性，药物随着涂层的逐层降解而可控均匀降解。因此本发明的可降解聚碳酸酯载药涂层具有良好的药物控制释放性能。
另外，如图4(B)所示，对比例1在浸泡初期即表现出Zn2+的凸释，这种Zn2+的凸释，会造成相当严重的细胞毒性，甚至导致植入的失败。后期由于锌合金表面不溶性锌盐的生成，Zn2+的释放有所放缓。对比例3涂覆的PLGA涂层由于涂层的阻隔作用，初期对Zn2+的释放表现出一定的抑制作用，但后期由于涂层完整性的破坏和涂层降解生成的酸性产物，反而加速了Zn2+的释放。由于咪唑基团对Zn2+的强螯合作用和涂层的阻隔效应，实施例2涂覆的聚碳酸酯涂层在浸泡初期表现出优异的抑制Zn2+释放的能力，并且得益于涂层完整性的保持，实施例2表现出优异的长期抑制Zn2+释放的性能。因此本发明的可降解聚碳酸酯载药涂层具有良好的抑制锌离子释放的性能。
测试例3：
用于测试对比例1、对比例3和实施例2处理的锌合金的生物相容性。
测试方法为：首先将对比例1、对比例3和实施例2在紫外光下照射30min灭菌。以每孔6.0×104个细胞的浓度将MC3T3-E1成骨细胞接种与样品表面。随后将成骨细胞在含有10％胎牛血清和1％抗生素的培养基中培养(37℃、5％的CO2浓度的潮湿气氛中)。培养1天和3天后，使用FDA染色试剂对样品表面粘附的细胞进行染色，通过正置荧光显微镜进行拍照观察。结果如图5所示。
从测试结果来看，在细胞培养1天和3天后，相比于对比例1和对比例3，实施例2表现出最好的促进成骨细胞黏附，生长和增殖的性能。主要是因为实施例3涂覆的聚碳酸酯载药涂层具有良好的生物相容性，并且能够抑制Zn2+的释放，控制辛伐他汀的均匀释放。
测试例4：
用于测试对比例1、对比例3和实施例2处理的锌合金的促成骨分化性能。
测试方法为：首先将对比例1、对比例3和实施例2在紫外光下照射30min灭菌，随后将各组样品分别与MC3T3-E1成骨细胞在37℃、5％的CO2浓度的潮湿气氛中共培养14天后，去除培养液，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤表面杂质。向培养瓶中加入聚甲醛溶液固定20分钟，PBS洗涤3次。加入适量茜素红S染色液，均匀覆盖细胞即可，室温染色30分钟，PBS洗涤后，置于倒置光学显微镜拍照观察。
图6示出了测试例4中，对比例1、对比例2和实施例2，使用MC3T3-E1细胞在其表面培养14天之后的茜素红染色图，从测试结果看，相比于对比例1和对比例3，实施例2出现最多的矿化结节结晶，说明实施例2最好的促进成骨细胞的性能。
测试例5：
用于测试对比例1、对比例3和实施例2处理的锌合金的促血管生成能力。
测试方法为：首先将受精的白莱杭鸡蛋在37℃、相对湿度80％的条件下孵育7天，随后在蛋壳上开一个直径约40mm的窗口，保鲜膜覆盖后继续培养3天，取出鸡蛋，将紫外灭菌的对比例1、对比例3和实施例2处理的锌合金原片置于鸡蛋内共培养4天，取出拍照观察。
图7示出了测试例5中，空白样、对比例1、对比例2和实施例2共四组样品与预培养7天的受精白莱杭鸡蛋共培养7天后，受精蛋的血管形成情况。从测试结果看，对比例1相比于空白样，血管几乎消融殆尽，这也说明了对比样1表面较差的生物相容性。而实施例2出现最多的血管分支，说明实施例2最好的促血管生成能力。这主要是因为实施例2改善了锌合金表面的生物相容性，发生了更少的血管消融，并且促血管生成药物西伐他汀的均匀释放进一步提高了实施例2的促血管生成能力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (15)
1.一种锌合金植入物表面可降解载药涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1单体、引发剂及催化剂I于有机溶剂I中，在无水无氧条件下进行开环聚合反应，得可降解聚碳酸脂；其中，所述单体包括单体I和单体II，所述单体I为5-甲基-5-五氟苯基羰基-1，3-二恶烷-2-酮TMCF，所述单体II包括1，3-二氧杂环己烷-2-酮TMC、丙交酯LA和己内酯CL其中任意一种或多种；
S2将所述可降解聚碳酸酯溶解于溶剂II中，加入改性剂、催化剂II进行后聚合改性反应，得到双亲性可降解聚碳酸酯，所述的改性剂包括改性剂I和改性剂II，所述改性剂I为含有光敏基团的氨基小分子，所述改性剂II为带有金属离子螯合功能的氨基小分子；
S3将所述双亲性可降解聚碳酸脂溶解于有机溶剂III中，加入功能药物，在磁力搅拌下，逐滴加入沉淀剂，使双亲性可降解聚碳酸脂与功能药物共组装，得到泛蓝光的载药胶体粒子分散液；
S4将所述载药胶体粒子分散液在锌合金表面制备成膜，烘干，紫外光固化，得到可降解聚碳酸酯载药涂层。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S1中，所述单体中，单体I的摩尔含量为10-40％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S1中，所述开环聚合反应的反应温度为15-100℃，反应时间为24-48h；
所述引发剂包括苯甲醇、乙醇、端羟基PEG、异丙74醇和丙炔醇其中任意一种或几种；
所述催化剂I包括三氟甲磺酸、辛酸亚锡、二氮杂二环DBU、1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯TBD、1-甲基-1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯MTBD其中任意一种或多种；
所述有机溶剂I包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜及N，N-二甲基甲酰胺其中任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述引发剂的添加量为所述单体的0.5％-1.5％摩尔量，所述催化剂I的添加量为所述单体的1％-5％摩尔量。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S2中，所述改性剂I包括N-(2-氨乙基)-4-叠氮苯甲酰胺、N-(2-氨乙基)-4-二苯甲酮甲酰胺其中任意一种或多种，所述改性剂II包括4-(2-氨乙基)吡啶、N-(3-氨丙基)咪唑、氨基乙基膦酸、3，4-二羟苯乙胺其中任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S2中，所述改性剂的总添加量等于所述单体I的添加量，其中，所述改性剂I的添加量是所述单体I的5-30％摩尔量，所述改性剂II的添加量是所述单体I的70-95％摩尔量。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S2中，所述聚合后改性反应的反应温度为15-40℃，反应时间为1.5-4h；
所述有机溶剂II包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈中其中任意一种或多种；
所述催化剂II包括三乙胺TEA、三亚乙基二胺TEDA、1-羟基苯并三唑水合物HOBt其中任意一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S2中，所述催化剂II的投料量为改性剂投料量的1-1.5倍摩尔量。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S3中，所述功能药物包括促进骨修复药物、抗菌药物及促进内皮化药物其中任意一种或多种，其中，所述促进骨修复药物包括辛伐他汀、地塞米松、阿仑膦酸钠其中任意一种或多种，所述抗菌药物包括万古霉素、庆大霉素其中任意一种或多种，所述促进内皮化药物包括帕雷霉素、紫杉醇其中任意一种或多种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S3中，所述有机溶剂III包括丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜及N，N-二甲基甲酰胺其中任意一种或多种；
所述沉淀剂包括水、乙醇和异丙醇其中任意一种或多种。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S3中，逐滴加入沉淀剂前，双亲性可降解聚碳酸酯的浓度为1-50mg/mL，功能药物的浓度为0.1-3mg/mL；
所述载药胶体粒子分散液的pH为5.6-6.4，浓度为0.3-20mg/mL。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S4中，所述锌合金包括锌合金片、锌合金心血管支架、锌合金骨钉、多孔锌合金骨植入物、锌合金伤口固定器械中的一种或多种；
所述成膜的方法包括使用浸涂、旋涂、刮涂、喷涂、电泳沉积中的一种成膜方法；
所述紫外固化的紫外光波长为365nm或254nm，固化时长为30-300s。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，当成膜的方法采用电泳沉积时，所述电泳沉积包括阴极电泳沉积、阳极电泳沉积中的一种，沉积电压为10-200V，沉积时长为30-250s，电极间距20mm，制备得到的膜厚度为0.5-20μm。
14.根据权利要求1-13任一所述方法制备得到的锌合金表面可降解载药涂层。
15.根据权利要求14所述的锌合金植入物表面可降解载药涂层在骨科植入物、心血管支架、伤口固定器械中的应用。
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