CN115779083B - 下调Tp73蛋白表达的物质在制备治疗酒依赖的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，具体涉及下调Tp73蛋白表达的物质在制备治疗酒依赖的药物中的应用。本发明发现在酒依赖大鼠海马区，TP73可能通过促进神经元凋亡、进而改变大鼠学习记忆等行为表征，下调Tp73蛋白表达能够提高酒依赖大鼠模型的学习记忆能力和运动能力，降低其焦虑水平，由此可见，以TP73基因及Tp73蛋白作为靶标进行酒依赖的治疗具有较好的可行性及推广性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及下调Tp73蛋白表达的物质在制备治疗酒依赖的药物中的应用。
背景技术
酒依赖的发病率高、治愈率低，有明显的社会和职业功能损害。据WHO统计，酒精使用障碍在总疾病负担中排名第三，已经成为严重的公共卫生问题。目前酒依赖诊断难点主要是依赖于临床评估体系，尚未发现可靠的生物标记物，缺乏有效改善酒精所致神经损伤的药物。
目前酒依赖临床诊断工具主要有SCID-I/P中文版、AUDIT量表、生活事件量表(LES)、Wheatley应激量表、第5版成瘾严重度指数分别进行访谈和评定。研究结果表明临床酒精依赖都是记忆功能损伤的相关因素之一。海马在学习、记忆起着不可或缺的作用，它是大脑的记忆中心，也是乙醇靶向的必不可少的大脑区域。另外，多项研究表明海马神经原对酒精高度敏感。因此，海马在酒精依赖研究中发挥重要作用。
申请人团队前期的研究中，筛选出在酒依赖模型海马样本与对照中差异表达明显的基因，包括Clic6、TP73、Pla2g3、Ak7、Gli1、Cckbr，但是具体可以以哪个基因为靶标治疗酒依赖是仍是未知的。
发明内容
有鉴于上述技术问题，本发明提供了下调Tp73蛋白表达的物质在制备治疗酒依赖的药物中的应用。
进一步的，所述酒依赖表现为记忆力下降。
进一步的，所述酒依赖表现为焦虑水平升高。
进一步的，所述酒依赖表现为运动能力下降。
进一步的，所述物质包括靶向抑制Tp73基因表达的重组腺相关病毒表达载体。
进一步的，所述物质包括靶向抑制Tp73基因表达的重组腺相关病毒。
本发明具有如下有益效果：
本发明发现在酒依赖大鼠海马区，TP73可能通过促进神经元凋亡、进而改变大鼠学习记忆等行为表征，下调Tp73蛋白表达能够提高酒依赖大鼠模型的学习记忆能力和运动能力，降低其焦虑水平，由此可见，以TP73基因及Tp73蛋白作为靶标进行酒依赖的治疗具有较好的可行性及推广性。
附图说明
图1为CPP训练箱实物图。
图2为Tp73过表达质粒和RNA干扰质粒共转染实验结果，图A为为293T细胞共转染Tp73过表达质粒和RNA干扰质粒的荧光检测结果；图B为293T细胞共转染Tp73过表达质粒和RNA干扰质粒的蛋白免疫印迹检测结果。(100X和200X表示放大倍数100和200；b和g分别表示明视野和荧光视野，g为绿色荧光视野)。
图3为AAVi-Tp73干预后酒依赖大鼠海马CA1(图A)、CA3(图B)区TP73免疫荧光染色图。CCA:Con+Con-AAV组，即siRNA对照病毒组；ACA:AD+Con-AAV组，即酒依赖+siRNA对照病毒组；AAT:AD+AAVi-Tp73组，即酒依赖+Tp73 siRNA病毒组。
图4为AAVi-Tp73干预后酒依赖模型大鼠Tp73和凋亡相关蛋白检测，图A为蛋白免疫印迹检测结果，图B为Tp73蛋白相对表达的量化，图C为Caspase-3蛋白相对表达的量化，图D为Bcl2蛋白相对表达的量化，图E为Bax蛋白相对表达的量化，图F为BAX/Bcl2的量化。
图5为AAVi-Tp73干预后三组大鼠CPP基值、CPP测试值、CPP分值。
图6为Tp73对酒依赖大鼠行为学的影响，图A为Y迷宫，图B为高架十字迷宫；图C和图D分别为旷场运动总距离及中心区域探索时间(n＝12)；CCA:Con+Con-AAV组，即siRNA对照病毒组；ACA:AD+Con-AAV组，即酒依赖+siRNA对照病毒组；AAT:AD+AAVi-Tp73组，即酒依赖+Tp73 siRNA病毒组。数据用均值±标准误()来表示*P<0.05,**P<0.01。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。如未特殊说明，下述实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：构建酒依赖大鼠模型
条件位置偏爱(Conditional place preference,CPP)箱是用于评估药物滥用的可能性和药物的激励效应，利用成瘾性物质与环境刺激之间建立联系，观察动物对有关环境的偏爱程度，如图1所示。CPP训练分为适应、筛选、预处理、训练、测试等阶段。预适应期(-3d～-1d)：移开CPP装置各室之间的隔板，使大鼠能在两室之间自由活动，15min/d，筛选出天然偏爱暗箱的Wistar大鼠30只，随机分为对照组(Con)和酒依赖组(AD)两组，每组15只；预处理期(1～15d)：AD组大鼠予以质量浓度为10％(w/v)，酒精溶液腹腔注射，注射剂量为1g/kg/d；Con组大鼠腹腔注射等体积的0.9％生理盐水；适应期(16d)：让实验动物自由穿梭于两侧箱子15min；基值测试(17d)：将大鼠放进箱子自由穿梭15min，并用视频系统追踪记录；训练期(18～25d)，在训练期间，AD组大鼠早上予以酒精处理后放于白箱，下午予以生理盐水处理后放于暗箱，而生理盐水组大鼠，早上予以生理盐水处理后放于暗箱，下午予以生理盐水处理后置于白箱。AD组大鼠在白箱注射酒精(该侧即为伴药侧)，暗箱注射生理盐水(该侧为非伴药侧)，而Con组在暗箱与白箱都注射生理盐水。所有实验动物每天均接受两次腹腔注射。测试(26d)，进行CPP测试，将动物放在白箱，并追踪记录15min。CPP分值为CPP测试值与CPP基值的差值。
结果显示：Con组与AD组CPP基值无差异(P＞0.05)，Con组测试值与基值无差异(P＞0.05)；AD组测试值与基值比较，AD组CPP测试值升高(P＜0.05)。Con组与AD组CPP测试值及CPP分值比较：AD组CPP测试值及CPP分值明显升高，且差异具有统计学意义(均P＜0.05)；CPP模型结果说明AD组出现了明显的CPP效应，提示CPP模型构建成功，见表1。
表1两组大鼠CPP模型的基值、测试值及分值比较
实施例2：Tp73腺相关病毒(RNAi-AAV-Tp73)载体质粒对目的基因Tp73的敲减效率
1、实验材料
Tp73过表达载体及Tp73腺相关病毒(RNAi-AAV-Tp73)载体质粒，由上海吉凯基因化学技术有限公司提供，siRNA序列(SEQ ID NO.1)为3'-CCCAAGGGTTACAGAGCA-5'，GC含量为52.63％。
2、实验分组
(1)空细胞组(Con)：不转染任何质粒；
(2)质粒组(OE)：只转染过表达质粒；
(3)阴性对照组(NC)：共转染过表达质粒和阴性对照AAV载体质粒；
(4)实验组(KD)：共转染过表达质粒和Tp73腺相关病毒(RNAi-AAV载体质粒。
3、实验方法
将293T细胞接种并转染6h后，更换DMEM完全培养基；转染48h后，用荧光显微镜观察细胞。
进一步收集细胞，提取蛋白并通过蛋白免疫印迹检测Tp73表达情况。
4、实验结果
用荧光显微镜观察发现转染Tp73过表达质粒和RNA干扰质粒后，与OE及NC组相比，KD组荧光标记的目的基因表达减少，见图2A。进一步收集细胞，提取蛋白并通过蛋白免疫印迹检测Tp73表达情况。与Con组相比，OE组、NC组及KD组可检测到FLAG，下有杂带，且OE组和NC组FLAG蛋白过表达，KD组FLAG蛋白表达减少；Con组、OE组、NC组及KD组均可检测到TP73，且OE组和NC组TP73蛋白过表达，KD组TP73蛋白表达减少。见图2B。
综上可知，Tp73-RNAi靶点对目的基因Tp73的表达有敲减作用。
实施例3：TP73对CPP海马大脑凋亡相关蛋白的调控作用
使用脑立体定位注射技术向大鼠海马CA1、CA3注射靶向抑制TP73表达的腺相关病毒(AAV)，所述腺相关病毒由上海吉凯基因化学技术有限公司提供。
每只大鼠注射4个位点，分别为左侧CA1、CA3和右侧CA1、CA3。大鼠海马CA1、CA3脑立体定位注射腺相关病毒剂量和注射坐标信息分别如表2和图3所示。将36只Wistar雄性大鼠随机分为siRNA对照病毒组(Con+Con-AAV，以下简称为CCA组)、酒依赖+siRNA对照病毒组(AD+Con-AAV，以下简称为ACA组)和酒依赖+Tp73 siRNA病毒组(AD+AAVi-Tp73，以下简称为AAT组)，每组12只。
表2腺相关病毒的滴度、注射剂量
表3脑立体定位注射坐标信息
如图3所示，对三组大鼠CA1及CA3区进行免疫荧光染色，结果显示；与CCA相比，ACA组CA1及CA3区TP73荧光水平表达升高，而注射过AAVi-Tp73后，AAT组大鼠海马TP73荧光水平表达降低。
采用免疫荧光和蛋白质印迹技术检测大鼠海马脑区凋亡相关蛋白。结果如图5所示，与对照组相比，酒精组TP73 mRNA、蛋白表达上调，BAX蛋白表达上调，Bcl2下调，BAX/Bcl2比值变大。而注射AAVi-tp73后，大鼠海马TP73 mRNA、蛋白表达均下调，BAX蛋白表达下调，Bcl2上调，BAX/Bcl2比值变小。
与CCA相比，ACA组TP73蛋白表达上调，而注射过AAVi-Tp73后，AAT组大鼠海马TP73蛋白表达下调，差异具有统计学意义(P＜0.01)(图4)。
与CCA相比，ACA组Bcl-2蛋白表达下调，而注射过AAVi-Tp73后，AAT组大鼠海马Bcl-2蛋白表达升高，差异具有统计学意义(P＜0.01)。
与CCA相比，ACA组与AAT组Bax蛋白与Caspase-3蛋白表达均上调，差异具有统计学意义(均P＜0.01)。与ACA组相比，AAT组Bax及Caspase-3无明显变化(均P＞0.05)。与CCA相比，ACA组Bax/Bcl-2的比值升高，而AAT组Bax/Bcl-2比值降低，差异具有统计学意义(P＜0.01)。
实施例4：TP73对CPP海马大脑损伤行为学功能的调控作用
使用脑立体定位注射技术向大鼠海马CA1、CA3注射腺相关病毒，分组同实施例3，注射处理21天后进行CPP训练，如图5所示。CPP训练结束后，进行Y迷宫、旷场及高架十字迷宫的检测。
Y迷宫实验结果显示：与CCA相比，ACA组大鼠在Y迷宫实验中对新异臂的探索时间减少，而注射过AAVi-Tp73后AAT组大鼠对新异臂的探索时间有所升高。对新异臂的探索时间反应大鼠海马和前额叶脑区相关的空间记忆和空间工作记忆，说明ACA组大鼠学习记忆能力下降，注射过AAVi-Tp73后AAT组大鼠学习记忆能力有所恢复。如图6A所示。
高架十字迷宫实验结果显示，与CCA相比，ACA组大鼠进入开放臂的时间减少，而注射过AAVi-Tp73后AAT组大鼠进入开放臂的时间升高。进入开放臂的时间反应大鼠焦虑状态，说明酒精组大鼠焦虑水平升高，注射过AAVi-Tp73后AAT组酒精组大鼠焦虑水平下降。如图6B所示。
旷场实验结果显示，与CCA相比，ACA组大鼠水平运动距离及对中心区域的探索时间均减少，而注射过AAVi-Tp73后AAT组大鼠水平运动距离及对中心区域的探索时间有所升高。旷场水平运动总距离反应大鼠运动能力，中心区域探索时间反应大鼠焦虑情况，说明ACA组大鼠运动能力下降，焦虑水平升高，注射过AAVi-Tp73后AAT组大鼠运动能力有所恢复，焦虑水平下降。如图6C、6D所示。
综上数据表明，在酒依赖大鼠海马区，TP73可能通过促进神经元凋亡、进而改变大鼠学习记忆等行为表征，以TP73基因及Tp73蛋白作为靶标进行酒依赖的治疗具有较好的可行性及推广性。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (1)
1.靶向抑制Tp73基因表达的重组腺相关病毒的应用，其特征在于，所述重组腺相关病毒用于制备治疗酒依赖所致记忆力下降、焦虑水平升高和运动能力下降的药物，所述重组腺相关病毒表达如SEQ ID NO.1所示siRNA。
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-
2022
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Non-Patent Citations (2)
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| 大鼠Tp73基因重组腺病毒载体构建及鉴定;黄玲玲等;《黑龙江医药科学》;20140228;第37卷(第1期);81-83 * |
| 酒依赖大鼠海马脑区的miRNA和mRNA表达分析及miR-96-5p靶基因与功能验证;杨彬;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》(第12期);E071-66 * |
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