CN115778894A - 一种MXene载药水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种MXene载药水凝胶及其制备方法和应用。其结构在于，将抗癌药物阿霉素载入基于聚乙二醇和MXene(Ti₃C₂)的复合水凝胶中。由于MXene(Ti₃C₂)‑聚乙二醇水凝胶具有快速响应近红外刺激的特性，在抗癌光热治疗中具有广阔的应用前景，当装载抗癌药物时，MXene(Ti₃C₂)‑聚乙二醇载药水凝胶由于其三维网络结构能够持续释放阿霉素。MXene(Ti₃C₂)‑聚乙二醇载药水凝胶利用其优异的光热性能和对阿霉素的可控持续释放，可作为多功能纳米平台用于肿瘤内注射治疗肿瘤，具有良好的抗癌应用前景。

Description

一种MXene载药水凝胶及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药纳米材料领域，涉及医用水凝胶，抗癌药物和二维纳米材料。

背景技术

MXene由于其优异的光热性能，已被证明是一种很有前途的光热剂，在抗癌光热治疗(PTT)中具有广阔的应用前景。然而，与其他无机二维纳米材料一样，MXene在生理条件下缺乏适当的生物相容性和稳定性，缺乏靶向能力和药物控释能力，无法单独用于癌症治疗。而将MXene与水凝胶组合在一起就能很好的解决这些问题，并且与基于石墨烯、过渡金属二硫族化合物和黑磷等其他二维纳米材料的水凝胶相比，MXene水凝胶具有以下优点；(1)亲水性高，促进了MXene衍生的光动力和光热剂在生理介质中的良好分散和稳定性；(2)抗癌药物可以很容易地与极性末端基团移植到MXene表面上。

聚乙二醇是一种生物相容性好、可降解和亲水的高分子。基于聚乙二醇的水凝胶是目前被FDA批准可用于人体组织工程的医用材料，例如作为伤口敷料，起到药物缓释、吸收伤口渗出液的作用，从而促进伤口愈合。

阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用，将其载入MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇水凝胶，形成了新型PTT/药物释放系统，能有效地杀死肿瘤，防止肿瘤复发。

发明内容

本发明提供了一种MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇载药水凝胶及其制备方法和应用。本发明的技术原理在于将抗癌剂阿霉素载入基于聚乙二醇和MXene(Ti₃C₂)的复合水凝胶中，由于MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇水凝胶具有快速响应近红外刺激的特性，可以在抗癌光热治疗(PTT)中作为光热剂使用，当装载抗癌药物阿霉素时，MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇载药水凝胶由于其三维网络结构能够持续释放阿霉素，可作为多功能纳米平台用于肿瘤内注射治疗肿瘤，具有良好的抗癌应用前景。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种MXene载药水凝胶，所述MXene载药水凝胶按如下方法制备：

将Ti₃C₂ MXene纳米片、聚乙二醇二丙烯酸酯和光引发剂加入去离子水中搅拌均匀，所得溶液置于紫外光下进行交联，得到水凝胶；所述水凝胶浸入抗癌药物的水溶液中吸收药物，得到所述MXene载药水凝胶；所述Ti₃C₂ MXene纳米片、聚乙二醇二丙烯酸酯与光引发剂的质量比为0.1-2:4.25:0.06-0.1(优选1-2:4.25:0.06-0.1，优选2:4.25:0.08)；所述抗癌药物的水溶液中所含抗癌药物为阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌、去甲氧柔红霉素、吡喃阿霉素中的一种或两种以上的混合物。

Ti₃C₂ MXene纳米片含量越高，照射后温度越高，当超过本发明范围时，会使得生理状况不稳定，导致生物相容性不好。

进一步，所述去离子水的体积以所述聚乙二醇二丙烯酸酯的质量计为2-9mL/g(优选4mL/g)。

进一步，所述光引发剂为irgacure 2959、(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦、2-异丙基硫杂葸酮、安息香双甲醚中的一种或两种以上的混合物(在本发明的一个实施例中为irgacure 2959)。

进一步，所述紫外光的波长为365nm；所述交联的时间为5min以上，推荐5-10min(在本发明的一个实施例中为5min)。

在本发明的一个实施例中所述抗癌药物的水溶液中所含抗癌药物为阿霉素。进一步，所述抗癌药物的水溶液的浓度为1-3mg/mL(优选1mg/mL)。

进一步，所述吸收药物的时间为24-48h(优选48h)。48h可以充分吸收药物。

本发明还提供一种上述MXene载药水凝胶在制备抗实体瘤药物中的应用。

本发明还提供一种Ti₃C₂ MXene纳米片的制备方法：

Ti₃ALC₂粉末浸入40wt％的氟化氢水溶液中，室温搅拌24小时；所得反应液3500rpm离心10分钟，所得沉淀用去离子水重悬后3500rpm离心10分钟进行洗涤至中性(离心多次直到上清液的pH值接近7)，所得沉淀物再次分散在去离子水中并以3500rpm离心3分钟，所得上清液冷冻干燥，得到所述Ti₃C₂ MXene纳米片。

本发明还提供一种聚乙二醇二丙烯酸酯的制备方法：

聚乙二醇溶解在无水二氯甲烷，-5℃下并通过恒压滴液漏斗依次逐滴加入三乙胺和丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，继续反应24h后，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液浓缩后，沉淀于乙醚两次，过滤后的产物聚乙二醇二丙烯酸酯于室温下真空干燥至恒重；所述聚乙二醇、三乙胺与丙烯酰氯的二氯甲烷溶液中所含丙烯酰氯的质量体积比为20g：3-5mL：3-5mL(优选20g:4mL:3.5mL)。

在本发明的一个实施例中，所述聚乙二醇为PEG-6000。

进一步，所述无水二氯甲烷的体积以所述聚乙二醇的质量计为3-5mL/g(优选4mL/g)。

在MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇水凝胶的制备过程中，所选用光引发剂为irgacure2959；且制得的MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇载药水凝胶，载药能力高达84％，可以缓慢有效的释放阿霉素；其用途在于，当打碎成浆后，可以很容易地注射到身体的肿瘤部位，在抗癌光热治疗(PTT)中具有广阔的应用前景。

与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：

MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇载药水凝胶采用新型PTT/药物释放，相比单独的抗癌光热治疗(PTT)治疗和药物化疗，能更有效地杀死肿瘤，防止肿瘤复发。且与其他二维纳米材料的水凝胶相比，带有极性末端基团(如羟基、氨基)的抗癌药物可以很容易地移植到MXene表面上。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或者制造商建议的条件进行。所用试剂或者仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1：MXene(Ti₃C₂)纳米片的制备

将4gTi₃ALC₂粉末溶解在80ml，40wt％的氟化氢水溶液中得到浓度为4.8wt％的Ti₃ALC₂溶液，并将溶液在室温下搅拌24小时。将反应后的溶液以3500rpm离心10分钟，然后倒出上清液并保留沉淀。随后，将所得沉淀物用去离子水洗涤并以3500rpm离心10分钟多次，直到上清液的pH值接近7。然后，将获得的沉淀物分散在去离子水中并以3500rpm离心3分钟收集上清液。最后，将上清液冷冻干燥2天，得到MXene(Ti₃C₂)纳米片。

实施例2：聚乙二醇双键化得到聚乙二醇二丙烯酸酯

将20g聚乙二醇(Mn＝6000)溶解在80ml无水二氯甲烷溶剂中得到浓度为20wt％的聚乙二醇溶液，将整个体系置于-5℃反应浴中，并通过恒压滴液漏斗逐滴加入4ml三乙胺和含丙烯酰氯的二氯甲烷溶液(其中二氯甲烷为30ml,丙烯酰氯为3.5ml)，在冰浴中继续反应24h后，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液浓缩后，加入100ml乙醚使固体沉淀析出，过滤后的产物聚乙二醇二丙烯酸酯于室温下真空干燥至恒重。

实施例3：MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇水凝胶的制备

将0-2g的MXene(Ti₃C₂)纳米片、4.25g聚乙二醇二丙烯酸酯固体、和0.08g光引发剂Irgacure2959加入17ml去离子水中搅拌均匀，得到的溶液置于365nm紫外光下，照射5min.，即可以得到水凝胶。其中MXene(Ti₃C₂)纳米片、聚乙二醇二丙烯酸酯固体的比例按下表添加。

表1MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇水凝胶制备配方

实施例4：MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇载药水凝胶的制备

将制好的MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇水凝胶(切成尺寸为1.5×1.5×1cm的立方体)在室温下浸入1mg/mL阿霉素溶液中48小时即可得到MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇载药水凝胶。

表2MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇载药水凝胶制备配方

实施例5：MXene浓度对MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇水凝胶光热性能的影响

将表1中的水凝胶样品预磨成浆体，测量了质量为0.8g的水凝胶样品的光热性能，使用808nm的NIR激光器照射水凝胶样品，其中光热测量的功率和辐照时间分别控制在1.0W/cm2和300s，浆体的初始温度为25摄氏度，可得到如下表：

表3MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇水凝胶光热性能表

实施例6：MXene(Ti₃C₂)-聚乙二醇载药水凝胶抗癌测试

本实验采用30只出生一周的雌性BALB/c小鼠，体重皆为20g左右，分成6组，每组5只。通过皮下注射法在小鼠体内注入小鼠肝癌HepA1-6细胞，培养两周待肿瘤成型后，通过Micro CT设备计算出肿瘤体积。表2中编号5-8的水凝胶预磨成浆体，编号9是配好的1mg/ml阿霉素溶液，编号10是配好的0.1g/ml的MXene(Ti₃C₂)溶液和研磨好的聚乙二醇载药水凝胶。6组小鼠左侧皮下依次是注射0.8g编号5-8的水凝胶浆体，0.53ml编号9的阿霉素溶液(经实验发现，纯聚乙二醇水凝胶切成尺寸为1.5×1.5×1cm的立方体时质量为0.8g,浸入阿霉素溶液后质量变为2.4g，可知载入的阿霉素质量为1.6mg，即0.8g含阿霉素的聚乙二醇水凝胶中含阿霉素0.53mg)，编号10的0.23ml MXene(Ti₃C₂)溶液和0.8g含阿霉素的聚乙二醇水凝胶(经实验发现，MXene(Ti3C2)-聚乙二醇水凝胶切成尺寸为1.5×1.5×1cm的立方体时质量为0.8g，根据添加比例可知含MXene(Ti3C2)0.07g，浸入阿霉素溶液后质量变为2.4g，可知载入的阿霉素质量为1.6mg，即0.8gMXene(Ti3C2)-聚乙二醇载药水凝胶含MXene(Ti3C2)0.023g，含阿霉素0.53mg)。在注射后2周的治疗期间，仅进行了两次(第1天和第3天)照射(1.0W/cm2和5min)。其中所有的小鼠研究都是随机的，实验前标记测量肿瘤尺寸，两周后，肿瘤尺寸体积变化如下表(肿瘤尺寸为每组小鼠的平均值)：

表4小鼠肿瘤尺寸体积变化表

Claims (10)

1.一种MXene载药水凝胶，其特征在于所述MXene载药水凝胶按如下方法制备：

将Ti₃C₂ MXene纳米片、聚乙二醇二丙烯酸酯和光引发剂加入去离子水中搅拌均匀，所得溶液置于紫外光下进行交联，得到水凝胶；所述水凝胶浸入抗癌药物的水溶液中吸收药物，得到所述MXene载药水凝胶；所述Ti₃C₂ MXene纳米片、聚乙二醇二丙烯酸酯与光引发剂的质量比为0.1-2:4.25:0.06-0.1；所述抗癌药物的水溶液中所含抗癌药物为阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌、去甲氧柔红霉素、吡喃阿霉素中的一种或两种以上的混合物。

2.如权利要求1所述的MXene载药水凝胶，其特征在于：所述去离子水的体积以所述聚乙二醇二丙烯酸酯的质量计为2-9mL/g。

3.如权利要求1所述的MXene载药水凝胶，其特征在于：所述光引发剂为irgacure2959、(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦、2-异丙基硫杂葸酮、安息香双甲醚中的一种或两种以上的混合物。

4.如权利要求1所述的MXene载药水凝胶，其特征在于：所述光引发剂为irgacure2959。

5.如权利要求1所述的MXene载药水凝胶，其特征在于：所述紫外光的波长为365nm；所述交联的时间为5-10min。

6.如权利要求1所述的MXene载药水凝胶，其特征在于：所述抗癌药物的水溶液中所含抗癌药物为阿霉素。

7.如权利要求1所述的MXene载药水凝胶，其特征在于：所述抗癌药物的水溶液的浓度为1-3mg/mL。

8.如权利要求1所述的MXene载药水凝胶，其特征在于：所述吸收药物的时间为24-48h。

9.如权利要求1所述的MXene载药水凝胶，其特征在于：所述Ti₃C₂ MXene纳米片、聚乙二醇二丙烯酸酯与光引发剂的质量比为1-2:4.25:0.06-0.1。

10.如权利要求1所述的MXene载药水凝胶在制备抗实体瘤药物中的应用。