CN115768779A - 伊曲康唑前药及其用途 - Google Patents

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CN115768779A CN202180033199.6A CN202180033199A CN115768779A CN 115768779 A CN115768779 A CN 115768779A CN 202180033199 A CN202180033199 A CN 202180033199A CN 115768779 A CN115768779 A CN 115768779A
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Abstract

本发明涉及伊曲康唑前药，包含该前药的药物组合物，以及使用该药物组合物治疗和/或预防肺纤维化、肾纤维化或肝脏纤维化的方法。

Description

伊曲康唑前药及其用途
相关申请以及引用并入
本申请要求2020年5月7日提交的美国临时申请63/021,201的优先权。
所有在本文中引用或提及的文件(包括，但不限于，本文引用的所有文献资料、专利、公开的专利申请)(“本文引用的文件”)，以及所有在本文引用文件中引用或提及的文件，外加用于本文中提及的或在本文通过引用并入的任何文件中的产品的任何制造商的说明书、描述、产品规格、和产品页，在此均通过引用的方式并入本文，且可以在实施本发明时采用。更加具体地，所有引用的文件均通过引用的方式而并入，如同每一单个文件具体而分别地表明经引用而并入。在本公开文本中提及的任何Genbank序列均以本申请最早有效提交日的Genbank序列引用而并入。
技术领域
本申请涉及伊曲康唑前药、和包含该伊曲康唑前药的药物组合物。本申请还提供一种使用该药物组合物来治疗和/或预防肺纤维化、肾纤维化、或肝纤维化的方法。
背景技术
肺纤维化、肾纤维化、和肝纤维化是造成极大医疗负担的严重疾病。在这其中，特发性肺纤维化(IPF)是最常见的由进行性肺部疾病造成的死因。其在全世界影响大约500万人。预计确诊后的生存期中位数仅为约2-3年(Chakraborty et al.，(2014)Expert OpinInvestig Drugs，23：893-910；Spagnolo et al.，(2015)Pharmacology&Therapeutics152：18-27；Tzouvelekis et al.，(2015)Therapeutics and Clinical Risk Management11：359-370)。
IPF的病因仍是未知的。然而，认为可能的因素，例如抽烟、粉尘暴露、和感染源，与IPF的发生有关联。IPF的特点是，由于上皮细胞和内皮细胞的凋亡、成纤维细胞增生、和细胞外基质重塑，肺部结构发生进行性的且不可逆的扭曲(Chakraborty et al.，(2014)同上)。
IPF治疗药物的开发进程较为缓慢。仅在2014年末批准了最先两个用于治疗IPF的药物，哌非尼酮和尼达尼布(King et al.，(2014)N Engl J Med 370：2083-92；Richeldiet al.，(2014)N Engl J Med 370：2071-82)。然而，这两种药物，具有明显的副作用，且需要复杂的给药方案。因而，对于IPF治疗方法和组合物有着特别的需求。
伊曲康唑，一种FDA批准的咪唑/三唑类抗真菌药，已发现其在相对低的剂量下对IPF高度有效，抗纤维化活性与尼达尼布相当，且没有观察到不良反应(US2019282565A1)。在体内保持伊曲康唑的低含量很重要，因为高浓度可能对人体健康带来不良影响。正如本领域已知的，伊曲康唑是细胞色素P-450甾醇-C-14α-脱甲基酶的高度选择性抑制剂(Perfect JR，(2017)Nature Review Drug Discovery 16：603-616)，对hedgehog信号通路(KimJ et al.，(2010)Cancer Cell.17：388-399；Horn A et al.，(2012)ArthritisRheum.64：2724-2733；Bolanos AL et al.，(2012)Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol.303：L978-L990)和血管生成(Chong et al.，(2007)ACS Chem Biol.2：263-70)均有抑制活性。
本申请中对任何文件的引用或标识并不表示这些文件是本发明的现有技术。
发明内容
本发明涉及伊曲康唑前药化合物，其在小鼠和人血液中较为稳定，并缓慢转化为伊曲康唑。施用这些前药使得可以在有效但安全的水平持续释放有活性的伊曲康唑化合物。
在第一个方面，本申请提供一种由式(I)表示的伊曲康唑前药化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0003926713520000021
其中X被略去，或表示任选地由C1-C5烷基取代的-CH2-，
U被略去，或表示-O-、-S-、-NH-、或-N(R1)-，
V被略去，或表示-CO-、-SO-、-SO2-、或
Figure BDA0003926713520000022
W被略去，或表示-O-、-S-、-NH-、或-N(R3)-，
R表示H、C1-C5烷基、或羟基C1-C5烷基，
R1、R2和R3独立地表示C1-C5烷基、或羟基C1-C5烷基，
Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、或另一药学上可接受的阴离子，包括，但不限于PO3 -、SO4 -、HCO2 -、CH3COO-、和CH4H2O4 2-。
在一个实施方式中，X、U、V和W被略去，R为烷基或羟烷基，且Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、或另一药学上可接受的阴离子。在一个实施方式中，X、U、V、和W被略去，R为-CH3，且Z-为Cl-。在一个实施方式中，X、U、V、和W被略去，R为-CH2CH3，且Z-为Cl-。
在一个实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W被略去，R为烷基或羟烷基，且Z-表示F-、Cl-、Br-、I-，或另一药学上可接受的阴离子。在一个实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W被略去，R为-CH3，且Z-为Cl-。在一个实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W被略去，R为-CH(CH3)CH3，且Z-为Cl-。在一个实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W被略去，R为-C(CH3)3，且Z-为Cl-。
在另一实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W为-O-，R为烷基或羟烷基，且Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、或另一药学上可接受的阴离子。在一个实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W为-O-，R为-CH2CH3，且Z-为Cl-。在一个实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W为-O-，R为-CH2CH2CH3，且Z-为Cl-。在一个实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W为-O-，R为-CH(CH3)2，且Z-为Cl-。在一个实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W为-O-，R为-CH2CH2CH2OH，且Z-为Cl-。
在另一实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为
Figure BDA0003926713520000031
W被略去，R和R2独立地为烷基或羟烷基，且Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、或另一药学上可接受的阴离子。在一个实施方式中，X为-CH2-，U为-O-，V为
Figure BDA0003926713520000032
R2为-CH2CH3，W被略去，R为-CH2CH3，且Z-为Cl-。
式(I)化合物的光学纯对映体、对映体混合物例如外消旋体、非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映外消旋体、非对映外消旋体混合物、内消旋形式、和无定型形式也包含在本申请中。
在第二个方面，本申请提供一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I)化合物、和药学上可接受的载体。
药物组合物可以用于治疗和/或预防肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化，以及由这些疾病引起的并发症。该组合物可以是口服或吸入剂型，且吸入剂型，在一些实施方式中，对于所有形式的肺纤维化，比口服剂型更加有效，副作用更少。
在第三个方面，本申请提供一种用于治疗和/或预防肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化，和由这些疾病引起的并发症的方法，包括在有需要的受试者中施用本申请的药物组合物。
在一个实施方式中，该方法用于治疗和/或预防IPF。
相应地，本发明的目标是不在本发明中包含任何先前已知的产品、制造该产品的工艺或使用该产品的方法，从而申请人保留权利，并在此公开对任何先前已知的产品、过程或方法的弃权声明。需要进一步指出的是，本发明并不打算在本发明的范围内包含任何不符合USPTO(35U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC，第83条)书面描述要件和可实施性要求的产品、工艺、或产品制造方法或产品使用方法，从而申请人保留权利，并在此公开对任何先前描述的产品、产品制备工艺、或产品使用方法的弃权声明。在本发明的实施中，符合EPC第53条(c)和细则第28条(b)和(c)是有利的。明确保留对本申请同族或任何其他同族或任何第三方在先申请中涉及本申请人任何已授权专利的主题的任何实施方式做出明确的弃权声明的所有权利。本文中的任何内容都不应被解释为承诺。
应当注意的是，在本申请中，特别是在权利要求和/或段落中，术语例如“包含”、“包括”等可以具有美国专利法所赋予的意义；例如它们可以表示“包含在内”等；而术语例如“基本由...组成”或“基本由...构成”具有美国专利法所赋予的意义，例如允许没有明确表述的元素的存在，但将现有技术中存在的元素、或影响本发明基本或新特性的元素排除在外。
这些和其他实施方式在以下具体描述中公开，或基于以下具体描述而更加明晰，且包含在以下具体描述中。
附图说明
以下以示例方式给出而不意在将本发明仅限于所描述的具体实施方式的详细描述，可以结合附图更好地理解。
图1A和1B示出在小鼠(A)和人(B)血液中化合物3的稳定性和伊曲康唑释放。
具体实施方式
为确保本申请可以更方便地加以理解，首先定义一些术语。其他定义贯穿具体描述而列出。
单数形式“一个”、“一种”和“该”，包括复数形式的所指物，除非上下文明确指出其他情况。
“伊曲康唑”是三唑抗真菌化合物的常用名，其具体化学结构和IUPAC命名为本领域已知。其为市售可得(参见Merck Index注册号5262(12th ed.1996)和美国专利4,267,179)。如本文所用的，“伊曲康唑”不仅包括化学化合物(游离碱形式，又称为“游离伊曲康唑”)，还包括所有光学异构体，例如对映体、非对映异构体、内消旋化合物等，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
“伊曲康唑的参照组合物”(参照组合物)是含有伊曲康唑的组合物，其表现出(1)空腹状态下的AUCt比进食状态下AUCt低大约35％以上，(2)受试者内变异度为约30％以上，(3)约100mg以上伊曲康唑中的一种或多种。特定的参照组合物包括含有约100mg以上伊曲康唑的那些。其他特定的参照组合物包括不含伊曲康唑于耐酸聚合载体中的固溶体或固体分散剂的那些。一个示例性的特定参照组合物包含伊曲康唑和一种或多种赋形剂(例如稀释剂、载体、填料、崩解剂等)的混合物。另一示例性的特定参照组合物包含在明胶胶囊壳中的100mg伊曲康唑、糖球、羟丙基甲基纤维素、和聚乙二醇(如聚乙二醇20000)。例如，且更特别地，参照剂型可以为市售可得的名为
Figure BDA0003926713520000051
的伊曲康唑胶囊。
贯穿说明书和所附权利要求，指定的化学式或名称将包括其所有立体异构体和旋光异构体以及外消旋体，如果存在这些异构体的话。除非另外指出，所有的手性(对映体和非对映体)以及外消旋形式均在本申请的范围内。还描述本申请化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，且其可以分离为异构体的混合物、或作为分开的异构形式。当前的化合物可以以旋光或外消旋形式分离。旋光形式可以通过外消旋体的拆分或由旋光起始材料合成而进行制备。用于制备本申请化合物以及其中产生的中间产物的所有方法，都认为是本申请的一部分。当制备对映体或非对映体产物时，它们可以通过传统方法分离，例如通过色谱或分级结晶。根据工序条件的不同，以游离(中性)或盐形式获得本申请的终产物。这些终产物的游离形式和盐均在本申请的范围内。如果需要的话，一种形式的化合物可以转化为另一形式。游离的碱或酸可以转化为盐；盐可以转化为游离化合物或另一种盐；本申请的异构化合物的混合物可以分离为个体异构体。本申请的化合物，其游离形式及盐，可以以多种互变异构体形式存在，其中氢原子换位到分子的其他部分，从而分子的原子之间的化学键重新排布。应该理解的是，所有互变异构体形式，在存在的情况下，包括在本申请中。
本文所指的术语“取代”是指，至少一个氢原子用非氢基团取代，只要保持正常的化学价，且取代得到稳定的化合物。当取代基被标注为“任选地取代”时，氢原子可以用非氢基团取代、或者可以不被非氢基团取代。
如本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有特定数量碳原子的分支的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C5烷基”是指具有1-5个碳原子的烷基。示例性的烷基包括，但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、以及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“羟基烷基”，单独的或与其他基团一起，是指HO-R基团，其中R为烷基。术语“羟基-C1-C5烷基”是指HO-R，其中R为C1-C5烷基。实例包括，但不限于，羟甲基、羟乙基和羟丙基。
本文采用词组“药学上可接受的”来指代在可信的医学判断范围内，适合用于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、和/或其他问题或并发症，符合合理的益处/风险比的那些化合物、和组合物。本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母本化合物通过制备其酸或碱盐而进行改造。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性基团如胺的矿物酸或无机酸盐；和酸性基团例如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括母本化合物由例如无毒无机或有机酸形成的常见无毒盐或季铵盐。例如，这些常见的无毒盐包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生而来的那些；以及由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰水杨酸、富马酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等制备而来的盐。“药学上可接受的溶剂化物”是指主体分子(例如，式(I)的化合物)和客体溶剂分子整合到晶格结构中的多成分结晶固体分子加成物。当溶剂为水时，溶剂化物称为水合物。“药学上可接受的载体”是指在领域内普遍接受用于将生物活性剂递送给动物，特别是哺乳动物的介质，包括，即，助剂、赋形剂或载体例如稀释剂、防腐剂、填料、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、混悬剂、甜味剂、矫味剂、香料、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂、和分散剂，取决于给药方式的本质特征和剂型而不同。
本发明的药学上可接受的盐，可以由包含碱性或酸性基团的母本化合物通过常见化学方法而合成。大体而言，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与理想配比量的合适碱或酸在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中，相互作用而制备；大体而言，优选非水性介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表记载于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，22nd Edition，Allen，L.V.Jr.，Ed.；Pharmaceutical Press，London，UK(2012)，其公开内容通过引用的方式在此并入。
术语“前药”是指没有生物学活性的化合物，其在施用后，在人体内代谢为有药学活性的药物。在本申请中，前药经代谢过程而转化为伊曲康唑。
如本文所用的，术语“有效量”是指，例如研究者或临床医师正在寻找的，药物或药物试剂，即本申请的前药化合物，引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的量。此外，术语“治疗有效量”是指，与没有接受这些量的对应受试者相比，任何引起改善的治疗，治愈，预防，或疾病、病症或副作用的减轻，或者疾病或病症发展速率的降低的量。有效量可以在一次或多次给药、应用或剂量中施用，且不意在限制于特定的制剂或给药途径。术语还在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。
“治疗有效量”或“有效量”是指有药学活性的药物例如伊曲康唑，当施用给患者以根据本文所述的给药方案治疗疾病时，足以进行疾病治疗的量。“治疗有效量”将基于疾病及其严重程度，以及待治疗患者的年龄、体重和其他情况而变化。
如果组合物或剂型具有与参照组合物或剂型疗效本质上相似的疗效，则“在治疗上等效于”参照组合物或剂型，例如，治疗等效剂型可以在基本相似的时间段内施用时对特定疾病或病症具有基本相似的疗效。本文所用的，术语“治疗”或“医治”包括任何引起状况、疾病、病症等的改善或改善其症状的效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除。
术语“预防”是指通过例如研究致病原的存在或水平并施用一系列针对于其的措施而防止具体的疾病。
如本文所用的，术语“IPF”或“特发性肺纤维化”包括所有形式的特发性肺纤维化，包括，但不限于，职业的和环境的、自免疫、硬皮病、结节病、药物-和辐射-引起的、遗传性/家族性纤维化。
术语“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，例如非人灵长类、羊、狗、猫、牛、马、鸡、两栖动物和爬行动物，尽管优选哺乳动物，例如非人灵长类、羊、狗、猫、牛和马。
术语化合物的“半衰期”或“T1/2”是指在人体内从最大浓度到半最大浓度所花费的时间。
式(I)的一些示例性前药化合物如下所示。
Figure BDA0003926713520000071
Figure BDA0003926713520000081
Figure BDA0003926713520000091
在实施方式中，式(I)的化合物具有式A的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0003926713520000092
其中X、U、V、和W被略去，R为C1-5烷基，Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、或另一药学上可接受的阴离子。
在另一实施方式中，式(I)化合物具有式B的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0003926713520000093
其中X为-CH2-，W被略去，X、U、V、和R共同形成酯，其中R为C1-5烷基，Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、或另一药学上可接受的阴离子。
在另一实施方式中，式(I)化合物具有式C的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0003926713520000101
其中X为-CH2-，X、U、V、W、和R共同形成碳酸酯，其中R为C1-5烷基或羟基-C1-C5烷基，Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、或另一药学上可接受的阴离子。
在另一实施方式中，式(I)化合物具有式D的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0003926713520000102
其中X为-CH2-，W被略去，U和V共同形成磷酸酯，其中R和R2各自独立地为C1-5烷基或C1-5羟烷基。
本申请还提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的一种或多种式(I)化合物，以及任选地，若需要的话，一种或多种其他上述治疗剂。本申请的化合物可以通过任何合适的方式施用，例如，作为丸剂、胶囊剂(其各自包含缓释或定时释放配方)、片剂、粉剂、颗粒剂、水剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬物、微米混悬物、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂、和乳剂经口施用；舌下施用；颊内施用；肠道外施用，例如通过皮下、静脉内、肌内、或胸骨内注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水性或非水性溶液或混悬液)；经鼻施用，包括例如通过吸入喷雾向鼻膜施用；局部施用，例如以膏剂或软膏剂的形式；或者直肠施用，例如以栓剂的形式。本申请的药物组合物也可以制备为脂质体和纳米颗粒。吸入剂形式的组合物，对于所有形式的肺纤维化而言，例如可以比口服剂型更加有效，副作用更少。可以使用更低的剂量，减少整体副作用负担。
本发明的实施方式可以包括经口、经舌下、经脸颊、肠道外、经输注、经鼻、局部地、或经直肠施用，其中施用涉及一种或多种式(I)化合物的施用，例如式A、B、C或D的化合物的施用。
本发明的实施方式可以包括经口、经舌下、经脸颊、肠道外、经输注、经鼻、局部地、或经直肠施用，其中施用涉及一种或多种式(I)化合物的施用，例如式A和B、A和C、A和D、B和C、B和D、或C和D的化合物的施用。
本发明的实施方式可以包括经口、经舌下、经脸颊、肠道外、经输注、经鼻、局部地、或经直肠施用，其中施用涉及一种或多种式(I)化合物的施用，例如式A、B和C；A、B和D；A、C和D；以及B、C和D的化合物的施用。
本发明的实施方式可以包括经口、经舌下、经脸颊、肠道外、经输注、经鼻、局部地、或经直肠施用，其中施用涉及一种或多种式(I)化合物的施用，例如式A、B、C和D的化合物的施用。
本申请的药物组合物的给药方案将，当然地，基于已知因素而变化，例如各特定药物的药效特性、及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、疾病情况、和体重；症状的特点和程度；同时进行的治疗种类；治疗的频次；给药途径、患者的肾和肝功能、以及所需的效果。在一些实施方式中，剂型可以提供10-1400mg的剂量，例如10-1200mg、或10-1000mg、或10-800mg、或10-600mg、或10-500mg、或10-400mg、或10-200mg、或10-100mg、或10-50mg的一种或多种的这些化合物。剂型也可以配制成提供1-20mg每kg体重的日剂量，例如1-19mg、或1-18mg、或1-17mg、或1-16mg、或1-15mg、或1-14mg、或1-13mg、或1-12mg、或1-11mg、或1-10mg、或1-9mg、或1-8mg、或1-7mg、或1-6mg、或1-5mg。
本申请的药物组合物，可以以单次的日剂量进行给药，或者总的日剂量可以以每天两次、三次、或四次的分剂量进行给药。
参考美国专利10,463,740，题为“伊曲康唑组合物和剂型、及其使用方法”，通过引用的方式并入本文。
包含一种或多种式(I)化合物的组合物可以包含治疗有效量的一种或多种式(I)化合物，其递送治疗有效量的伊曲康唑；例如包含一种或多种式(I)化合物的组合物可以包含治疗有效量的递送最多约75mg伊曲康唑的一种或多种式(I)化合物，例如最多约75mg的一种或多种式(I)化合物，或治疗有效量的递送最多约50mg-约65mg伊曲康唑的一种或多种式(I)化合物，例如约50mg-约65mg的一种或多种式(I)化合物。特定的组合物可以包含治疗有效量的递送治疗有效量的约50mg伊曲康唑的一种或多种式(I)化合物，例如约50mg的一种或多种式(I)化合物。其他特定组合物可以包含治疗有效量的递送治疗有效量的约65mg伊曲康唑的一种或多种式(I)化合物，例如约65mg的一种或多种式(I)化合物。
当对进食状态下的受试者施用时，组合物，例如本文所述的任意组合物，特别是递送约50mg伊曲康唑(例如约50mg的一种或多种式(I)化合物)的组合物，可以展现出某些药代动力学参数。例如，当对进食状态的受试者施用时，组合物可以呈现出约440ng hr/ml或更高伊曲康唑的AUC0-t，例如约440ng hr/ml-约740ng hr/ml、约440ng hr/ml-约700ng hr/ml、或约448ng hr/ml-约676ng hr/ml。特别地，当对进食状态受试者施用时，递送约50mg伊曲康唑的组合物(例如约50mg一种或多种式(I)化合物)可以呈现约475-约625ng hr/ml伊曲康唑的AUC0-t。甚至更特别地，当对进食状态受试者施用时，递送约50mg伊曲康唑的组合物(例如约50mg一种或多种式(I)化合物)可以呈现约500-约600ng hr/ml伊曲康唑的AUC0-t。因而，在进食状态下所施用伊曲康唑的AUC0-t(ng hr/ml)与由一种或多种式(I)化合物递送的伊曲康唑质量(mg)的比可以为约8.8以上，例如约8.8-约14.8、约8.8-约14.0、约9.0-约13.6、约9.5-约12.5、或约10.0-约12.0，例如在进食状态下施用的伊曲康唑的AUC0-t(ng hr/ml)与一种或多种式(I)化合物的质量(mg)的比可以为约8.8以上，例如约8.8-约14.8、约8.8-约14.0、约9.0-约13.6、约9.5-约12.5、或约10.0-约12.0。
组合物，包括本文所述的任何剂型，特别是包含递送约50mg伊曲康唑的一种或多种式(I)化合物(例如约50mg的一种或多种式(I)化合物)的组合物，在对禁食状态受试者施用组合物时，还可以具有特定的伊曲康唑AUC0-t。例如，当组合物施用给禁食状态受试者时，伊曲康唑的AUC0-t可以为约350ng hr/ml以上，例如约350-约620ng hr/ml，约355-约550nghr/ml、或约359-约534ng hr/ml。具体地，当对禁食状态受试者进行施用时，伊曲康唑的AUC0-t可以为约375-约515ng hr/ml。甚至更加特别地，当组合物施用给禁食状态的受试者时，伊曲康唑AUC0-t可以为约400-约500ng hr/ml。因而，当向禁食状态受试者施用一种或多种式(I)化合物以递送约50mg伊曲康唑时，伊曲康唑AUC0-t(ng hr/ml)与伊曲康唑质量或一种或多种式(I)化合物的质量(mg)的比可以是约7.0以上，例如约7.0-约12.4、约7.1-约11.0、约7.0-约10.7、约7.5-约10.3、或约8.0-约10.0。
组合物，包括本文所述的任意组合物，特别是包含递送约50mg伊曲康唑的量的一种或多种式(I)化合物(例如约50mg的一种或多种式(I)化合物)的组合物，在组合物施用给进食状态受试者时，可以具有特定的伊曲康唑AUC∞。例如，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给进食状态的受试者时，可以为约575ng hr/ml或更高，例如约590-约750ng hr/ml。特别地，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给进食状态的受试者时，可以为约591-约736ng hr/ml，例如约600-约725ng hr/ml。甚至更加具体地，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给进食状态的受试者时，可以为约625-约700ng hr/ml。因而，当向进食状态受试者施用一种或多种式(I)化合物以递送约50mg伊曲康唑时，伊曲康唑AUC∞(ng hr/ml)与伊曲康唑质量或一种或多种式(I)化合物的质量(mg)的比可以是约11.5以上，例如约11.8-约15、约12-约14.5、或约12.5-约14。
组合物，包括本文所述的任意组合物，特别是包含一种或多种式(I)化合物并递送约50mg伊曲康唑、或包含约50mg一种或多种式(I)化合物的组合物，在组合物施用给禁食状态受试者时，可以具有特定的伊曲康唑AUC∞。例如，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给禁食状态的受试者时，可以为约500ng hr/ml以上，例如约521ng hr/ml-约611ng hr/ml。特别地，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给禁食状态的受试者时，可以为约550ng hr/ml-约600ng hr/ml。因而，当向禁食状态受试者施用组合物时的伊曲康唑AUC∞(ng hr/ml)与伊曲康唑质量或一种或多种式(I)化合物的质量(mg)的比可以是约10以上，例如约10.4-约12.22、或约11.0-约12.0。
组合物，包括本文所述的任意组合物，特别是包含一种或多种式(I)化合物并递送约50mg伊曲康唑的任意剂型的组合物，例如包含约50mg一种或多种式(I)化合物的任意剂型组合物，当施用至进食状态受试者时，可以具有特定的伊曲康唑Cmax。例如，当组合物施用至进食状态的受试者时，伊曲康唑的Cmax可以是约60ng/ml以上，例如约60-约75ng/ml、或约63-约75ng/ml。特别地，当组合物施用至进食状态的受试者时，伊曲康唑的Cmax可以为约65-约70ng/ml。
组合物，包括本文所述的任意组合物，特别是包含一种或多种式(I)化合物并递送约50mg伊曲康唑的任意剂型的组合物，例如包含约50mg一种或多种式(I)化合物的任意剂型组合物，当施用至禁食状态受试者时，可以具有特定的伊曲康唑Cmax。例如，当组合物施用至禁食状态的受试者时，伊曲康唑的Cmax可以是约30ng/ml以上，例如约30ng/ml-约60ng/ml、或约32ng/ml-约55ng/ml。特别地，当组合物施用至禁食状态的受试者时，伊曲康唑的Cmax可以为约37ng/ml-约52ng/ml、或约35ng/ml-约50ng/ml。更加特别地，当组合物施用至禁食状态受试者时，伊曲康唑的Cmax可以是约40ng/ml-约50ng/ml、或约42ng/ml-约50ng/ml。
组合物，包括本文所述的任意组合物，特别是包含一种或多种式(I)化合物并递送约65mg伊曲康唑的任意剂型的组合物，例如包含约65mg一种或多种式(I)化合物的任意剂型组合物，当施用至进食状态受试者时，可以具有特定的伊曲康唑AUC0-t。例如，当组合物施用至进食状态的受试者时，伊曲康唑的AUC0-t可以是约650ng hr/ml以上，例如约650-约1200ng hr/ml、或约671-约1172ng hr/ml。特别地，当组合物施用至进食状态的受试者时，伊曲康唑的AUC0-t可以为约700-约960ng hr/ml。甚至更加特别地，当组合物施用至进食状态受试者时，伊曲康唑的AUC0-t可以是约750-约850ng hr/ml。因而，伊曲康唑在组合物施用至进食状态受试者时的AUC0-t(ng hr/ml)与伊曲康唑或一种或多种式(I)化合物的质量(mg)的比可以是约10.0以上，例如约10.3-约18.0、约10.8-约14.6、或约11.5-约13.0。
组合物，包括本文所述的任意组合物，特别是包含一种或多种式(I)化合物并递送约65mg伊曲康唑的任意剂型的组合物，例如包含约65mg一种或多种式(I)化合物的任意剂型组合物，当施用至禁食状态受试者时，可以具有特定的伊曲康唑AUC0-t。例如，当组合物施用至禁食状态的受试者时，伊曲康唑的AUC0-t可以是约450ng hr/ml以上，例如约450-约900ng hr/ml、约485-约900ng hr/ml、或约500-约885ng hr/ml。特别地，当组合物施用至禁食状态的受试者时，伊曲康唑的AUC0-t可以为约525-约725ng hr/ml。甚至更加特别地，当组合物施用至禁食状态受试者时，伊曲康唑的AUC0-t可以是约600-约700ng hr/ml。因而，伊曲康唑在组合物施用至禁食状态受试者时的AUC0-t(ng hr/ml)与伊曲康唑或一种或多种式(I)化合物的质量(mg)的比可以是约7.5以上，例如约7.5-约13.6、约7.7-约13.6、约801-约11.2、或约9.2-约10.8。
组合物，包括本文所述的任意组合物，特别是包含一种或多种式(I)化合物并递送约65mg伊曲康唑的任意剂型组合物，例如包含约65mg一种或多种式(I)化合物的任意剂型组合物，在施用给进食状态受试者时，可以具有特定的伊曲康唑AUC∞。例如，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给进食状态的受试者时，可以为约800ng hr/ml以上，例如约811ng hr/ml-约1,400ng hr/ml。特别地，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给进食状态的受试者时，可以为约850ng hr/ml-约1,200ng hr/ml。甚至更加具体地，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给进食状态的受试者时，可以为约900ng hr/ml-约1,000ng hr/ml、或约850-约950ng hr/ml。因而，当向进食状态受试者施用化合物时的伊曲康唑AUC∞(ng hr/ml)与伊曲康唑或一种或多种式(I)化合物的质量(mg)的比可以是约12.3以上，例如约12.3-约21.5、约12.5-约21.5、约13.1-约18.5、约13.9-约15.4、或约13.1-约14.6。
组合物，包括本文所述的任意组合物，特别是包含一种或多种式(I)化合物并递送约65mg伊曲康唑的任意剂型组合物，例如包含约65mg一种或多种式(I)化合物的任意剂型组合物，在施用给禁食状态受试者时，可以具有特定的伊曲康唑AUC∞。例如，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给禁食状态的受试者时，可以为约600ng hr/ml以上，例如约610ng hr/ml-约1,050ng hr/ml。特别地，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给禁食状态的受试者时，可以为约640ng hr/ml-约900ng hr/ml。甚至更加具体地，伊曲康唑的AUC∞，当组合物施用给禁食状态的受试者时，可以为约675ng hr/ml-约750ng hr/ml、或约625-约800ng hr/ml。因而，当向禁食状态受试者施用组合物时，伊曲康唑AUC∞(ng hr/ml)与伊曲康唑或一种或多种式(I)化合物的质量(mg)的比可以是约9.2以上，例如约9.2-约16.2、约9.4-约16.2、约9.8-约13.8、约10.4-约12.3、或约9.6-约11.5。
组合物，包括本文所述的任意组合物，特别是包含一种或多种式(I)化合物并递送约65mg伊曲康唑的任意剂型组合物，例如包含约65mg一种或多种式(I)化合物的任意剂型组合物，可以具有特定的伊曲康唑Cmax。在施用给进食状态受试者时，可以具有约65ng/ml以上的伊曲康唑Cmax，例如约85ng/ml-约100ng/ml。特别地，当组合物施用给进食状态的受试者时，伊曲康唑Cmax可以为约70ng/ml-约80ng/ml。因而，当向进食状态受试者施用组合物时，伊曲康唑Cmax(ng/ml)与伊曲康唑或一种或多种式(I)化合物的质量(mg)的比可以是约1.00以上，例如约1.00-约1.54、约1.31-约1.54、或约1.08-约1.23。
组合物，包括本文所述的任意组合物，特别是包含一种或多种式(I)化合物并递送约65mg伊曲康唑的任意剂型组合物，例如包含约65mg一种或多种式(I)化合物的任意剂型化合物，当施用给禁食状态受试者时可以具有特定的约35ng/ml以上的伊曲康唑Cmax，例如约35ng/ml-约70ng/ml。特别地，在组合物施用给禁食状态受试者时，伊曲康唑Cmax可以为约40ng/ml-约65ng/ml。因而，当组合物向禁食状态受试者施用时，伊曲康唑Cmax(ng/ml)与伊曲康唑或一种或多种式(I)化合物的质量(mg)的比可以是约0.54以上，例如约0.54-约1.08、或约0.62-约1.00。
包含一种或多种式(I)化合物的当前组合物也可以包含一种或多种赋形剂。赋形剂可以包括蜡、聚合物、粘合剂、填料、崩解剂、助流剂等中的一种或多种。聚合物可以包括任何要学上可接受的聚合物，例如一种或多种亲水聚合物；一种或多种非凝胶聚合物；一种或多种抗酸聚合物和肠溶聚合物；一种或多种渗透聚合物；一种或多种成膜非水溶性聚合物；一种或多种成膜水溶性聚合物；或其组合。蜡可以包括蜂蜡、鲸蜡、羊毛脂、巴西棕榈蜡、小竹树蜡、小冠巴西棕蜡、甘蔗蜡、阿根廷波尼西亚灌木蜡(retamo wax)、荷荷芭油、表皮蜡、石蜡油、蒙旦蜡、由裂解聚乙烯而生产的蜡、微晶蜡、矿脂等中的一种或多种。
粘合剂可以包括糖类(例如蔗糖、乳糖、甘露糖、海藻糖、果糖、淀粉、纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等中的任意一种或多种。
崩解剂可以包括交联聚维酮、交联羟甲纤维素(例如交联羟甲纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基乙基纤维素)、淀粉、预糊化淀粉、海藻酸钠、和羧甲淀粉钠(例如羧甲淀粉钠)中的一种或多种。
填料可以包括纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、碳酸钙等中的一种或多种。
聚合物可以包括任何药学上可接受的聚合物。聚合物可以以多种形式与活性化合物(例如，一种或多种式(I)化合物)以及一种或多种其他赋形剂配制在一起。例如，当前的组合物可以配置成基质系统、渗透递送系统、或多颗粒系统。如本文所用的，术语“基质”是指均质的固体混合物，由均匀分布其中的成分构成。在一个实施方式中，基质系统是本文所述的固体溶液或固体分散液。
在实施方式中，用于一种或多种式(I)化合物的递送系统可以是渗透递送系统，其中组合物包含布置于拉拽层与渗透推挤层上方的释放速率控制膜，其中拉拽层包含一种或多种式(I)化合物，且释放速率控制膜具有紧邻拉层的孔。拉拽层还任选地包含释放速率控制聚合物、和/或药学上可接受的赋形剂。释放速率控制膜是包围拉拽层和渗透推挤层的半渗透壁。这个壁对于流体通过而言是渗透性的，且具有能够使得一种或多种式(I)化合物从壁的内部穿越到外部的孔。当暴露于生物流体或其他流体时，半渗透壁使得流体可以经壁渗透，引起渗透推挤层的膨胀，并从而使渗透推挤层经孔推动拉拽层。一种或多种式(I)化合物的释放速率，由壁的渗透性以及跨壁渗透压梯度而决定。在一个实施方式中，渗透推挤层包含渗透聚合物。在实施方式中，推挤层还包含渗透剂，又称为有渗透活性的溶质。渗透剂可以是在外部流体中表现出跨半渗透壁的渗透压梯度的任何化合物，无机的或有机的，
可以用在本发明实施中以递送一种或多种式(I)化合物的多颗粒递送系统及其制备的某些实例具体记载于Lu，Int.J.Pharm.，1994，112，pages 117-124，其内容通过引用的方式全部并入本文。在实施方式中，组合物包含一种或多种颗粒，各颗粒包含：含有一种或多种式(I)化合物的活性核；和布置在核上方的释放速率控制聚合物。在另一实施方式中，组合物包含一种或多种颗粒，且各颗粒包含惰性核、布置在惰性核上方的含有一种或多种式(I)化合物的活性层、以及布置在活性层上方的释放速率控制聚合物。在另一实施方式中，组合物包含惰性核、以及布置在惰性核上方的涂布物，其中涂布物包含一种或多种式(I)化合物。活性核、惰性核、活性层、涂布物、或由布置在活性层上方的释放速率控制聚合物形成的涂布物中的任意种，还可以任选地包含药学上可接受的赋形剂。在多颗粒递送系统的实施方式中，释放速率控制聚合物包含成膜非水溶性聚合物、以及成膜水溶性聚合物。非水溶性聚合物与水溶性聚合物之间的比可以根据既定的药物释放模式而进行调整。
“亲水聚合物”是指对水有强亲和力并趋向于溶于水、与水混合、或用水润湿的聚合物。亲水聚合物的实例包括，但不限于，聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、聚丙烯酸、麦芽糖糊精、糊化淀粉、瓜尔胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、壳聚糖、槐豆胶、淀粉酶、任何其他水膨胀性聚合物、及其组合。
“非凝胶聚合物”是指当暴露于水性介质时仅轻微膨胀或不膨胀形成凝胶的聚合物。示例性的非凝胶聚合物包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(例如，粉末：pH 6.2，可由EastmanChemical Co.以C-A-P购买到；分散剂：pH6.0，可从FMC BioPolymer以
Figure BDA0003926713520000161
CPD购买到)、醋酸琥珀酸纤维素(例如，LF：pH 5.5；MF：pH6.0；HF：pH6.8；LG：pH 5.5；MG：pH 6.0；HG：6.8，F级为水性分散剂，且G级来自于Shin-Etsu的商品名为
Figure BDA0003926713520000162
的溶剂)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)(例如HP-50级：pH 5.0；HP-55级：pH 5.5，可购自Shin-Etsu)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚醋酸乙烯酞酸酯(例如水性分散剂：pH 5.0；粉末：pH 5.0，可购自Colorcon，水性分散剂的商品名为
Figure BDA0003926713520000163
，粉末的商品名为
Figure BDA0003926713520000164
肠溶)、邻苯二甲酸羟乙基纤维素、顺丁烯二酸醋酸纤维素、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，A类：pH 6.0；B类：pH 7.0，均可购自Degussa/Evonik，A类商品名为
Figure BDA0003926713520000165
L 100，B类为
Figure BDA0003926713520000166
S 100)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(可以商品名
Figure BDA0003926713520000167
L购得，例如L100-55)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(可以商品名
Figure BDA0003926713520000168
FS-30D购得，以用于pH 7.0以上的递送)等，或包含上述中至少一种的组合。甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、和/或甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物即为Handbook ofPharmaceutical Excipients，2006，the Fifth Edition，edited by Raymond CRowe，PaulJ.Sheskey，and Sian C Owen，pages 553 to 560中记载的聚甲基丙烯酸酯，其内容通过引用的方式全部并入。
Figure BDA0003926713520000169
是Evonik Industries的商标。多种
Figure BDA00039267135200001610
产品，包括上述的那些，的规格可以在制造商的产品手册中或在对应
Figure BDA00039267135200001611
产品的网站上找到，其内容通过引用的方式全部并入。
渗透聚合物通常为亲水聚合物，并与水以及水性生物流体相互作用，膨胀或扩展，以经孔推出药物组合物。渗透聚合物展现出在水中膨胀、并在聚合物结构中保留大量吸收水的能力。渗透聚合物可以膨胀或扩张到很高的程度。渗透聚合物可以是非交联的、或交联的。可膨胀的亲水聚合物可以轻微交联，例如由共价或离子键形成的交联。渗透聚合物可以为植物、动物或合成来源的。适用于当前目的的亲水聚合物包括，但不限于，分子量为30,000-5,000,000的聚甲基丙烯酸羟烷基酯；分子量为10,000-360,000的聚乙烯吡咯烷酮；阴离子和阳离子水凝胶；聚电解质复合物，具有低醋酸酯残余，用乙二醛、甲醛、或戊二醛交联，且聚合度为200-30,000的聚乙烯醇；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；通过良好分散的顺丁烯二酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的共聚物的分散体而还原的非水溶性可水膨胀的共聚物，其中共聚物中每摩尔顺丁烯二酸酐与0.00001-约0.5摩尔聚不饱和交联剂交联；N-乙烯内酰胺的水可膨胀聚合物等。其他渗透聚合物包括水凝胶聚合物，例如卡波胶
Figure BDA0003926713520000171
(用聚亚烷基聚醚交联的丙烯酸类聚合物)及其钠盐；通常具有450,000-4,000,000分子量的酸性羧基聚合物及其金属盐；PolyoxTM；分子量为100,000-7,500,000的聚氧乙烯聚合物。
成膜非水溶聚合物的实例包括，但不限于，乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素(低、中、或高分子量)、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、三乙酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷酯)、聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚氧化乙烯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(乙烯异丁醚)、聚(醋酸乙烯酯)、聚氯乙烯、或聚氨酯，或任何其他非水溶聚合物、或其混合物。
成膜水溶性聚合物的实例包括，但不限于，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和聚乙二醇、
Figure BDA0003926713520000172
、
Figure BDA0003926713520000173
、
Figure BDA0003926713520000174
、或其混合物。
在一个实施方式中，本发明提供含有配置在或配置进基质系统的一种或多种式(I)化合物的组合物。包含一种或多种式(I)化合物的的组合物可以包括固溶体或固体分散剂，例如，在药学上可接受载体中的一种或多种式(I)化合物的固体分散剂。药学上可接受的载体可以是聚合物。示例性的聚合物包括耐酸聚合物和肠溶聚合物，尽管也可以使用其他聚合物。耐酸聚合物可以包括在任何pH的水中不溶的聚合物、以及在酸性pH水中不溶的聚合物，例如肠溶聚合物。示例性的耐酸聚合物包括苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯(例如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)、褐藻酸酯、聚丙烯酸甲酯均聚物和共聚物、卡波姆、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、对苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸甲基纤维素、间苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、
Figure BDA0003926713520000175
聚合物(聚(甲基)丙烯酸盐、聚(甲基)丙烯酸酯、和聚(甲基)丙烯酰胺中的一种或多种的共聚物)等。特别的示例性耐酸聚合物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
示例性的肠溶聚合物包括邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；褐藻酸酯；卡波姆；羧甲基纤维素；甲基丙烯酸共聚物；虫胶；邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲淀粉盐；聚克立林；邻苯二甲酸醋酸纤维素；邻苯二甲酸醋酸甲基纤维素；邻苯二甲酸醋酸羟丙基纤维素；对苯二甲酸醋酸纤维素；间苯二甲酸醋酸纤维素；和偏苯三酸醋酸纤维素中的一种或多种。特别的肠溶聚合物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，其可由Shin-Etsu Chemical Industry Co Ltd以HP-50、HP-55和HP-55S的商品名购得。
含有一种或多种式(I)化合物的组合物可以包含固溶体或固体分散物，例如在药学上可接受载体中的一种或多种式(I)化合物的固体分散体。药学上可接受的载体可以是聚合物，例如耐酸聚合物或肠溶聚合物，特别是本文所讨论的耐酸聚合物、或本文所讨论的肠溶聚合物，例如，更加具体地，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，其可由Shin-EtsuChemical Industry Co Ltd以HP-50、HP-55和HP-55S的商品名购得。
固溶体或固体分散物可以用本领域已知的方法，例如US专利6,881,745中所公开的方法而制得，US专利在此通过引用的方式全部并入并用于所有目的。例如，固溶体或固体分散物可以通过将药学上可接受的载体和一种或多种式(I)化合物溶解或分散在合适的溶剂中并除去溶剂而制备得到。合适的溶剂可以是，例如，二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、丙-2-醇、醋酸乙酯、丙酮、水及其混合物中的一种或多种。特别的溶剂为二氯甲烷。
除去溶剂可以通过蒸发、喷雾干燥、冻干等完成。除去溶剂也可以通过使一种或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体从溶液中共沉淀或共结晶，之后进行过滤、倾析、离心等中的一种或多种而完成。
形成固溶体或固体分散物的其他方法包括共碾磨、熔融挤出、冻干、旋转蒸发、和其他溶剂移除方法。
当一种或多种式(I)化合物为固体分散物的形式时，固体分散物可以以足量存在，以提供治疗有效量的一种或多种式(I)化合物(其递送治疗有效量的伊曲康唑)。治疗有效量的一种或多种式(I)化合物，在盐、溶剂化物、酯等的情况下，以一种或多种式(I)化合物的游离化合物的量进行测量，可以是递送最高约100mg伊曲康唑的一种或多种式(I)化合物的量(例如最高约100mg的一种或多种式(I)化合物)，例如，递送最高约70mg的一种或多种式(I)化合物的量。对于单剂型而言，经一种或多种式(I)化合物的量而递送的伊曲康唑的示例性量包括，递送约48mg-约68mg伊曲康唑，例如约50mg-约65mg伊曲康唑，例如约50mg-约65mg伊曲康唑，例如约50mg或约65mg伊曲康唑的一种或多种式(I)化合物的量(例如，约48-68mg，例如约50mg-约65mg伊曲康唑，例如约50mg-约65mg伊曲康唑，例如，约50mg或约65mg的一种或多种式(I)化合物)。
基于一种或多种式(I)化合物的重量，在固溶体或固体分散物中的一种或多种式(I)化合物与药学上可接受的载体(例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)的重量比可以为约3∶1-约1∶20，例如约3∶1-约1∶5、约1∶1-约1∶3、或约1∶1.5。因此，药学上可接受的载体，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，可以以约15mg-约1,360mg存在，例如约15mg-约340mg、约48-约204mg、或特别是约72-约102mg，例如约75mg或约97.5mg。
包含一种或多种式(I)化合物的固体分散物的组合物，还可以包含一种或多种额外的药学上可接受的赋性剂。当存在时，一种或多种额外的药学上可接受的赋性剂可以在固溶体或分散物中，或在固溶体或分散物外，例如与固溶体或分散物混合或混杂。一种或多种额外的药学上可接受的赋性剂可以包括一种或多种崩解剂、一种或多种稀释剂、一种或多种填料、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂、一种或多种润滑剂、一种或多种表面活性剂、及其混合物。
示例性崩解剂包括交联聚维酮、交联羟甲纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基乙基纤维素)、淀粉、预胶化淀粉、褐藻酸钠、和羧甲基淀粉(例如羧甲淀粉钠)中的一种或多种。崩解剂通常存在于固溶体或固体分散物的外面，且固溶体与固体分散物的重量比可以为约1∶1-约1∶10，例如约2∶1-约6∶1、约4∶1-约5∶1，例如约4.2∶1，尽管这不是必须的，除非另外指出。例如，当剂型为片剂时，剂型可以包含约1重量％-约25重量％的崩解剂。
示例性着色剂包括二氧化钛和食品染料中的一种或多种。
示例性矫味剂包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、香草精(例如香草酊)、柑橘油(例如柠檬、橘子、酸橙和葡萄柚油中的一种或多种)、以及水果精油(例如苹果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝和杏子中的一种或多种的精油)中的一种或多种。
示例性的润滑剂包括氢化植物油、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、胶体二氧化硅、和滑石中的一种或多种。在一些例子中，润滑剂为硬脂酸镁。在其他例子中，润滑剂为胶体二氧化硅。在另外其他实施例中，润滑剂为硬脂酸镁和胶体二氧化硅的混合物。
示例性的助流剂包括二氧化硅和滑石中的一种或多种。
示例性的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖(例如甘露醇、乳糖和纤维素中的一种或多种)、聚乙二醇、树胶(例如黄原胶和瓜儿胶中的一种或多种)、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
示例性的稀释剂包括乳糖(例如一水合乳糖、喷雾干燥的一水合乳糖和无水乳糖中的一种或多种)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉、和磷酸钙(例如二水合磷酸氢钙)中的一种或多种。
示例性的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、聚乙二醇和聚山梨酯80中的一种或多种。
组合物可以例如为一种或多种剂型的形式，例如粉剂、香囊剂、片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、植入剂、薄片剂、霜剂、软膏剂、糖浆剂、胶体剂、混悬剂等中的一种或多种。当剂型为胶囊剂时，胶囊壳体可以是硬的胶囊壳，例如明胶壳，包含一种或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体的固溶体或固体分散物。胶囊壳也可以包含一种或多种上述额外的药学上可接受的赋性剂，尽管不是必须的，除非另外指出。胶囊壳可以是足以容纳胶囊内容物的尺寸。
示例性的胶囊可以填充有固体分散物，该固体分散物包含递送约50mg伊曲康唑的量的一种或多种式(I)化合物，例如约50mg一种或多种式(I)化合物(基于一种或多种游离的式(I)化合物的重量)，以及约75mg邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，和作为非分散物一部分的额外药物赋性剂的约30mg羟基乙酸淀粉钠、约1mg-约2mg的胶体二氧化硅、和约1mg-约2mg硬脂酸镁。另一个示例性胶囊可以包含递送约65mg伊曲康唑的量的一种或多种式(I)化合物，例如约65mg的一种或多种式(I)化合物(基于一种或多种游离的式(I)化合物的重量)，约97.5mg邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，以及，作为非分散物一部分的额外药物赋性剂的约39mg羟基乙酸淀粉钠、约1.3mg-约2.6mg胶体二氧化硅、和约1.3mg-约2.6mg硬脂酸镁。
当剂型为片剂时，片剂可以包含一种或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体的固溶体或固体分散物，从而一种或多种式(I)的化合物为片剂的约1重量％-约80重量％，例如约5重量％-约60重量％。
片剂还可以包含一种或多种润滑剂，例如一种或多种以上讨论的润滑剂。一种或多种润滑剂可以以片剂的约0.25重量％-约10重量％存在。
片剂还可以包含一种或多种崩解剂，例如一种或多种以上讨论的崩解剂。一种或多种崩解剂可以以片剂的约1重量％-约25重量％存在。
片剂还可以包含一种或多种助流剂，例如一种或多种以上讨论的助流剂。一种或多种助流剂可以以片剂的约0.2重量％-约1重量％存在。
片剂还可以包含一种或多种表面活性剂，例如一种或多种以上讨论的表面活性剂。一种或多种表面活性剂可以以片剂的约0.2重量％-约5重量％存在。
当剂型为胶囊剂时，胶囊剂可以包含治疗有效量的一种或多种式(I)化合物，例如以本文讨论的量，或从本文的公开内容中可得到的。胶囊剂的剩余部分可以填充有额外的药物赋性剂，例如本文讨论的那些。
组合物可以具体地配置为在禁食状态下施用。术语“在禁食状态”和“在禁食条件下”在本文中可交替地使用。类似地，术语“在进食状态下”和“在进食条件下”在本文中交替使用。组合物还可以在进食或禁食状态下施用。例如，剂型可以具有减少的食物效应。减少的食物效应可以是在禁食条件下伊曲康唑AUC0-t与进食条件下伊曲康唑AUC0-t的低于约35％的差异，例如在禁食条件下伊曲康唑AUC0-t与进食条件下伊曲康唑AUC0-t的低于约33％、约30％、约27％、约25％、约23％、或约20％的差异。在另一个实例中，包含一种或多种式(I)化合物的组合物展现出，在禁食条件下的伊曲康唑吸收情况基本类似于在进食条件下商品名
Figure BDA0003926713520000201
(参考剂型)的伊曲康唑参照剂型的吸收情况。具体地，基本相似度是指生物等同性。
不愿受理论的束缚，相信在耐酸的药学上可接受的载体中的一种或多种式(I)化合物的固体分散物的使用可以防止一种或多种式(I)化合物在胃酸中溶解得太快并接下来在下胃肠道的更高pH环境中析出，从而增加一种或多种式(I)化合物以及最终的伊曲康唑的生物可得性的一致性。
组合物可以具体配置为，伊曲康唑AUC在同一受试者中具有减轻的受试者内剂量-剂量变异性。减轻的受试者内变异性可以是相对于伊曲康唑的
Figure BDA0003926713520000211
剂型而言。例如，本发明的包含一种或多种式(I)化合物的组合物剂型可以与参照剂型相比具有降低的伊曲康唑AUC0-t、Cmax和/或伊曲康唑Tmax变异度，例如对于伊曲康唑AUC0-t的进食条件下的受试者内变异系数可以为约35％或更低。作为另一个实例，伊曲康唑AUC0-∞的禁食条件下的受试者内变异系数可以为约35％或更低。
包含一种或多种式(I)化合物的本发明组合物的具体参数可以根据市售可得的
Figure BDA0003926713520000212
(“参照组合物”)进行定义。例如，当本发明的组合物在进食状态下施用时，其可以具有一个或多个在治疗学上与进食状态下施用的参照组合物类似的药物动力学参数。这样的治疗相似度可以在常规体内药物动力学研究中通过比较两种组合物的一个或多个药物动力学参数来进行确定。组合物的药物动力学参数可以使用重复或非重复设计在单次或多次剂量研究中进行测定。例如，用于当前口服固体组合物和用于参照组合物的药物动力学参数可以使用两阶段两顺序交叉设计在单个剂量药物动力学研究中测定。或者，也可以使用四阶段重复设计交叉研究。施用当前组合物和参照组合物的单个剂量，随时间测定伊曲康唑的血液或血清伊曲康唑水平。在统计学上评估表征一种或多种式(I)化合物吸收速率和程度的药物动力学参数。从时间0到最后可定量浓度的测定时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)和到无穷时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)、Cmax、和Tmax可以根据标准技术确定。使用变量分析(ANOVA)在对数转换数据(例如，AUC0-t、AUC0-∞、或Cmax数据)上进行药物动力学数据的统计学分析。在一个实施方式中，如果两个组合物或两个方法的对数转化后AUC0-∞、AUC0-t、和/或Cmax的几何平均比的80％-95％(例如，包括90％)置信区间(CI)限值为约0.70-约1.43、或约0.75-约1.33、或约0.80-约1.25，则两个组合物(例如，本申请组合物和参照组合物)或方法(例如，进食相比于禁食条件的给药)在治疗上是相似的。
此外或者另外地，本发明的包含一种或多种式(I)化合物的组合物可以在治疗上等同于参照组合物(例如，市售可得的
Figure BDA0003926713520000213
)。例如，本发明组合物在与参照组合物(例如，市售可得的
Figure BDA0003926713520000214
)大致相同的时间段内的施用可以产生基本相似的治疗结果。
包含一种或多种式(I)化合物的本发明组合物可以在生物学上等效于参照组合物。例如，本发明的组合物在组合物伊曲康唑的对数转化后AUC0-∞、AUC0-t、和/或Cmax的几何平均比的90％置信区间(CI)限值为参照组合物(例如，市售可得的
Figure BDA0003926713520000215
)的约0.80-约1.25。作为另一个实例，包含一种或多种式(I)化合物的本发明组合物，其对数转化后AUC0-∞和AUC0-t的几何平均比的90％CI限值为参照组合物(例如，市售可得的
Figure BDA0003926713520000216
)的约0.80-约1.25。
组合物中一种或多种式(I)化合物的量可以是递送伊曲康唑量等同于参照组合物(例如，市售可得的
Figure BDA0003926713520000222
)中伊曲康唑的量或为其约50wt％-约95wt％，例如约50wt％-约90wt％、或约50wt％-约85wt％、或约50wt％-约80wt％、或约50wt％-约75wt％、或约50wt％-约70wt％、或约50wt％-约65wt％的量。
包含一种或多种式(I)化合物的本发明组合物可以具有为参照组合物(例如，市售可得的
Figure BDA0003926713520000223
)的约0.70-约1.43的伊曲康唑AUC0-t。本发明组合物可以具有为参照组合物(例如，市售可得的
Figure BDA0003926713520000224
)的约0.75-约1.33的伊曲康唑AUC0-t。组合物可以相对于参照组合物(例如，市售可得的
Figure BDA0003926713520000225
)具有进食情况下高于约150％的伊曲康唑相对生物可得性(Frel)，例如相对于参照组合物(例如，市售可得的
Figure BDA0003926713520000226
)在进食情况下高于约160％、约165％、约170％、约175％、或约180％，例如约180％的伊曲康唑相对生物可得性(Frel)。
尽管本发明及其有利之处已经做了具体描述，应当理解的是，可以在不脱离由所附权利要求限定的本发明精神和宗旨的情况下做出多种变化、替换和改动。
本发明将在以下仅以说明目的给出而不意在以任何方式限制本发明的实施例中进一步阐述。
实施例
合成10个示例性的式(I)化合物，并测试其在血液中的稳定性。
实施例1.化合物1的合成
Figure BDA0003926713520000221
对搅拌中的伊曲康唑(1.50g，2.126mmol，1.00eq.)的乙腈溶液(20mL)，加入碘代甲烷(0.61g，4.298mmol，2.02eq.)。将反应物于70℃加热16h。LCMS表明形成了所需的MS。将反应物冷却至室温，过滤，并浓缩滤液，得到粗产物，其经硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50/1-20/1)纯化，得到碘化盐。将碘化盐溶于100mL乙腈，然后添加30g Cl-离子交换树脂。混合物于15℃搅拌16h。ELSD和TLC表明存在Cl-，而没有I-。过滤混合物，浓缩滤液，得到残余物，其经闪式色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)再次纯化，得到120mg(7.5％)白色固体化合物1(氯化盐)。
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝719.40；RT＝1.278min
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.20(s，1H)，9.13(s，1H)，8.34(s，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，6.84(d，J＝9.2Hz，2H)，5.05(m，2H)，4.42(m，1H)，4.11(m，1H)，3.94(m，2H)，3.82(m，1H)，3.78(s，3H)，3.71(m，1H)，3.33(m，4H)，3.19(m，4H)，1.69(m，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例2.化合物2的合成
Figure BDA0003926713520000231
对搅拌中的伊曲康唑(1.50g，2.126mmol，1.00eq.)的乙腈溶液(20mL)，加入碘代乙烷(0.66g，4.232mmol，1.99eq.)。将反应物于70℃加热16h。LCMS表明形成了所需的MS。将反应物冷却至室温，过滤，并浓缩滤液，得到粗产物，其经硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)纯化，得到碘化盐。将碘化盐溶于100mL乙腈，然后添加30g Cl-离子交换树脂。混合物于15℃搅拌16h。ELSD和TLC表明存在Cl-，而没有I-。过滤混合物，浓缩滤液，得到残余物，其经闪式色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)再次纯化，得到150mg(9.2％)白色固体化合物2(氯化盐)。
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝733.40；RT＝1.385min。
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.28(s，1H)，9.24(s，1H)，8.34(s，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，5.04(m，2H)，4.42(m，1H)，4.19-4.15(m，3H)，3.94(m，2H)，3.82(m，1H)，3.70(m，1H)，3.33(m，4H)，3.19(m，4H)，1.69(m，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例3.化合物3的合成
Figure BDA0003926713520000232
对搅拌中的伊曲康唑(1.0g，1.42mmol，1.0eq.)的乙腈溶液(15mL)，加入碘化钠(425mg，2.83mmol，2.0eq.)和乙酸氯甲酯(308mg，2.83mmol，2.0eq.)。将反应物于90℃加热2h。LCMS表明已消耗大部分伊曲康唑，并形成了所需的MS。将反应物冷却至室温。将混合物过滤，并浓缩滤液，得到粗产物，其经闪式色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)纯化，得到碘化盐(300mg)。LCMS表明纯度为约96％。将碘化盐溶于100mL乙腈，然后添加30g Cl-离子交换树脂。混合物于15℃搅拌16h。LCMS表明纯度降至约91％。ELSD表明存在Cl-，而没有I-。之后过滤混合物，浓缩滤液，得到残余物，其冻干得到140mg(11.0％)的微粉红固体化合物3(氯化盐)。
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝777.40；RT＝1.272min。
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.46(s，1H)，9.38(s，1H)，8.34(s，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝9.3Hz，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，6.10(m，2H)，5.10(s，2H)，4.40(m，1H)，4.12(m，1H)，3.94(m，2H)，3.78(m，2H)，3.32(m，4H，hidden in H2O peak)，3.19(m，4H)，2.06(s，3H)，1.69(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例4.化合物4的合成
Figure BDA0003926713520000241
对搅拌中的伊曲康唑(1.0g，1.42mmol，1.0eq.)的乙腈溶液(15mL)，加入碘化钠(425mg，2.83mmol，2.0eq.)和2-甲基丙酸氯甲酯(387mg，2.83mmol，2.0eq.)。将反应物于90℃加热2h。LCMS表明已消耗大部分伊曲康唑，并形成了所需的MS。将反应物冷却至室温。将混合物过滤，并浓缩滤液，得到残余物，其经硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50/1-20/1)纯化，得到300mg粗产物。其经闪式色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)进一步纯化，得到碘化盐(220mg)。LCMS表明纯度高于95％。将碘化盐溶于100mL乙腈，然后添加30g Cl-离子交换树脂。混合物于15℃搅拌16h。ELSD表明存在Cl-，而没有I-。过滤混合物，浓缩滤液，得到残余物，其冻干得到156.6mg(12.1％)的白色固体化合物4(氯化盐)。
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝805.55；RT＝1.477min
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.51(s，1H)，9.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，6.15(s，2H)，5.12(s，2H)，4.40(m，1H)，4.12(m，1H)，3.96(m，2H)，3.79(m，2H)，3.34(m，4H)，3.19(m，4H)，2.57(m，1H)，1.70(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)，1.08(dd，J1＝6.9Hz，J2＝0.9Hz，6H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5.化合物5的合成
Figure BDA0003926713520000251
对搅拌中的伊曲康唑(706mg，1.0mmol，1.0eq.)的乙腈溶液(20mL)，加入碘化钠(300mg，2.0mmol，2.0eq.)和2，2-二甲基丙酸氯甲酯(301mg，2.0mmol，2.0eq.)。将反应物于90℃加热2h。LCMS表明已消耗大部分伊曲康唑，并形成了约80％的所需化合物。将反应混合物过滤，浓缩滤液，得到残余物，其经制备型HPLC(ACN/H2O/0.1％HCOOH)纯化。向制备溶液中添加过量的氯化钠。分离有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，并浓缩得到200mg为甲酸盐的粗产品。将盐溶于100mL乙腈，然后添加30g Cl-离子交换树脂。混合物于15℃搅拌16h。ELSD表明存在Cl-。过滤混合物，浓缩得到残余物，其冻干得到111.8mg(12.8％)的白色固体化合物5(氯化盐)。NMR表明没有HCOO-。
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝819.40；RT＝2.213min
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.52(s，1H)，9.43(s，1H)，8.35(s，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.3Hz，2H)，6.16(s，2H)，5.13(s，2H)，4.39(m，1H)，4.12(m，1H)，3.96(m，2H)，3.78(m，2H)，3.34(m，4H，hidden in H2O peak)，3.19(m，4H)，1.69(m，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(s，9H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例6.化合物6的合成
对搅拌中的伊曲康唑(1.0g，1.42mmol，1.0eq.)的乙腈溶液(20mL)，加入碘化钠(318.6mg，2.13mmol，1.5eq.)和氯甲基乙基碳酸酯(393mg，2.83mmol，2.0eq.)。将反应物于90℃加热2h。LCMS表明已消耗大部分伊曲康唑，并形成了所需的MS。将反应冷却至室温，过滤，浓缩滤液得到残余物，其经硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)纯化，得到200mg碘化盐。LCMS表明纯度高于90％。将200mg碘化盐溶于100mL乙腈，之后添加30g Cl-离子交换树脂。混合物于15℃搅拌16h。ELSD表明存在Cl-而没有I-。过滤混合物，浓缩滤液，得到残余物，其冻干得到105.7mg(8.4％)的白色固体化合物6(氯化盐)。
Figure BDA0003926713520000261
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝807.40；RT＝1.313min.
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.51(s，1H)，9.42(s，1H)，8.34(s，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，6.84(d，J＝9.2Hz，2H)，6.15(m，2H)，5.11(s，2H)，4.39(m，1H)，4.15(m，1H)，3.95(m，2H)，3.79(m，2H)，3.34(m，4H)，3.19(m，4H)，1.70(m，2H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例7.化合物7的合成
Figure BDA0003926713520000262
对搅拌中的伊曲康唑(1.0g，1.42mmol，1.0eq.)的乙腈溶液(20mL)，加入碘化钠(318.6mg，2.13mmol，1.5eq.)和氯甲基丙基碳酸酯(432mg，2.83mmol，2.0eq.)。将反应物于90℃加热2h。LCMS表明已消耗大部分伊曲康唑，并形成了所需的MS。将反应冷却至室温，过滤，浓缩滤液得到残余物，其经硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)纯化，得到200mg碘化盐。LCMS表明纯度高于90％。将碘化盐溶于100mL乙腈，之后添加30g Cl-离子交换树脂。混合物于15℃搅拌16h。ELSD表明存在Cl-而没有I-。过滤混合物，浓缩滤液，得到残余物，其冻干得到104.1mg(8.4％)的白色固体化合物7(Cl-盐)。
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝812.50；RT＝1.367min.
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.52(s，1H)，9.42(s，1H)，8.34(s，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，6.84(d，J＝9.2Hz，2H)，6.15(m，2H)，5.11(s，2H)，4.39(m，1H)，4.15-4.06(m，3H)，3.95(m，2H)，3.78(m，2H)，3.32(m，4H)，3.19(m，4H)，1.72-1.58(m，4H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例8.化合物8的合成
Figure BDA0003926713520000271
对搅拌中的伊曲康唑(1.0g，1.42mmol，1.0eq.)的乙腈溶液(20mL)，加入碘化钠(425mg，2.83mmol，2.0eq.)和氯甲基异丙基碳酸酯(432mg，2.83mmol，2.0eq.)。将反应物于90℃加热2h。LCMS表明已消耗大部分伊曲康唑，并形成了所需的MS。将反应冷却至室温，过滤，浓缩滤液得到残余物，其经硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)纯化，得到200mg碘化盐。LCMS表明纯度高于90％。将碘化盐溶于100mL乙腈，之后添加30g Cl-离子交换树脂。混合物于15℃搅拌16h。ELSD表明存在Cl-而没有I-。过滤混合物，浓缩滤液，得到残余物，其冻干得到127.1mg(8.4％)的白色固体化合物8(氯化盐)。
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝821.40；RT＝1.586min.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.50(s，1H)，9.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.11(d，J＝9.3Hz，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(d，J＝9.3Hz，2H)，6.15(s，2H)，5.11(s，2H)，4.80(m，1H)，4.40(m，1H)，4.12(m，1H)，3.96(m，2H)，3.78(m，2H)，3.34(m，4H)，3.19(m，4H)，1.68(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(dd，J1＝6.3Hz，J2＝2.1Hz，6H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例9.化合物9的合成
对搅拌中的伊曲康唑(2.15g，3.05mmol，1.0eq.)的乙腈溶液(50mL)，加入碘化钠(0.69g，4.60mmol，1.5eq.)和氯甲基3-羟丙基碳酸酯(1.03g，6.09mmol，2.0eq.)。将反应物于90℃加热2h。LCMS表明已消耗大部分伊曲康唑，并形成了所需的MS。将反应冷却至室温，过滤，浓缩滤液得到残余物，其经硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)纯化，得到200mg碘化盐。LCMS表明纯度高于90％。将碘化盐溶于100mL ACN，之后添加30g Cl-离子交换树脂。混合物于15℃搅拌16h。ELSD表明存在Cl-而没有I-。过滤混合物，浓缩滤液，得到残余物，其再次经硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)纯化，并冻干得到100.4mg(3.5％)的白色固体化合物9(氯化盐)。
Figure BDA0003926713520000281
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝837.40；RT＝4.194min.
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.51(s，1H)，9.41(s，1H)，8.34(s，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝9.2Hz，2H)，6.15(m，2H)，5.11(s，2H)，4.61(brs，1H)，4.40(m，1H)，4.21(t，J＝6.4Hz，2H)，4.12(m，1H)，3.96(m，2H)，3.79(m，2H)，3.44(m，2H)，3.33(m，4H)，3.19(m，4H)，1.77-1.64(m，4H)，1.28(m，3H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
上面使用的氯甲基3-羟丙基碳酸酯合成如下。
Figure BDA0003926713520000282
在N2氛下，向搅拌中的1，3-丙二醇(3.8g，49.94mmol，1.0eq.)的DCM溶液(50mL)，加入TEA(12.63g，124.82mmol，2.50eq.)。于5℃缓慢加入氯甲酸氯甲酯(6.44g，49.94mmol，1.00eq.)。在该温度下搅拌反应体系3h。TLC表明形成了新的点。之后加入50mL饱和NaHCO3溶液和50mL DCM。分离有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩得到3.3g黄色油状的粗氯甲基3-羟丙基碳酸酯(39.20％)。
实施例10.化合物10的合成
对搅拌中的伊曲康唑(580mg，0.82mmol，1eq.)的乙腈溶液(15mL)，加入碘化钠(184.8mg，1.23mmol，1.5eq.)和氯甲基二乙基磷酸酯(333.00mg，1.644mmol，2.0eq.)。将反应物于90℃加热2h。LCMS表明已消耗大部分伊曲康唑，并形成了所需的MS。将反应冷却至室温，过滤，浓缩滤液得到残余物，其经硅胶色谱(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50-20/1)纯化，得到碘化盐(280mg)，且LCMS表明纯度高于90％。将碘化盐(200mg)溶于100mL ACN，之后添加30g Cl-离子交换树脂。混合物于15℃搅拌16h。ELSD和TLC表明存在Cl-而没有I-。过滤混合物，浓缩滤液，得到残余物，其冻干得到107.5mg(13.5％)的白色固体化合物10(氯化盐)。
Figure BDA0003926713520000291
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝873.05；RT＝3.848min.
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.58(s，1H)，9.49(s，1H)，8.34(s，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.10(m，2H)，5.16(s，2H)，4.40(m，1H)，4.15-4.05(m，5H)，3.95(m，2H)，3.79(m，2H)，3.33(m，4H)，3.19(m，4H)，1.69(m，2H)，1.30-1.23(m，9H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
氯甲基二乙基磷酸酯合成如下。
Figure BDA0003926713520000292
向二乙氧基次瞵酸(5.0g，32.45mmol，1.0eq.)的H2O(200mL)溶液，加入NaHCO3(10.90g，129.784mmol，4.00当量)、Bu4NHSO4(1.10g，3.245mmol，0.1eq.)和DCM(20mL)。之后于0℃缓慢加入氯甲基氯磺酸酯(6.42g，38.91mmol，1.20eq.)。于15℃搅拌反应体系16h。分离有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩得到残余物，其经硅胶色谱(洗脱液：PE/EA-5/1)纯化，得到氯甲基二乙基磷酸酯(335mg，5.10％)。
LC-MS：(ESI，m/z)：[M]+＝203.10
实施例10.血液中的化合物稳定测试
储备液的制备
在DMSO中制备一(1)mM测试化合物工作液。在乙腈中制备一(1)mM普鲁本辛工作液，其中普鲁本辛用作该测试的阳性对照。
将十(10)μL的各测试化合物溶液和对照化合物溶液分别加入到96深孔板中，并向各孔加入40μL乙腈∶水(V∶V＝1∶1)，将1mM测试化合物溶液稀释为200μM工作液。
向孵育板的各孔中加入398uL的小鼠血液(CD-1雄性小鼠血液，Pharmaron，Lot#PH-ADME-Mouse-20180329)或人血液(Pharmaron，Lot#PH-ADME-Human-20180329)，之后将孵育板于37℃预热15分钟。在预孵育后，将2μL上述制备的200μM工作液加入到预热的398μL血液中，达到1μM的终浓度。DMSO的终浓度为0.1％，乙腈的终浓度为0.2％。在检测中设两个重复。
将孵育板孵育在37℃水浴中，50rpm振动，在0、10、30、60、90、120、和180分钟时从孵育板的各孔取50μL试样。
通过添加50μL纯水来停止反应。将板于1,000rpm涡旋30秒，之后添加300μL含内部标准品(100nM阿普唑仑、200nM咖啡因、100nM甲苯磺丁脲)的冷乙腈。
所有样本涡旋10分钟，之后于14,000rpm离心15分钟，沉淀蛋白。将100μL各上清液转移到新板，并根据LC-MS信号反应和峰形用超纯水稀释。
样本经LC-MS/MS进行分析。
色谱条件：
LC系统：ACQUITY
Figure BDA0003926713520000301
I-Class
MS分析：Waters
Figure BDA0003926713520000302
TQ-D，ESI界面
柱温：40℃
注射体积：3μL
柱：Waters XSelect HSS T3 C18，2.5μm，2.1×50mm柱
移动相：0.1％甲酸的水溶液(A)和0.1％甲酸的乙腈溶液(B)MS参数：
离子源：涡轮喷射
离子化模型：ESI
扫描类型：MRM
锥气体：150L/h
脱溶剂气体：1000L/h
脱溶剂温度：500℃
毛细管电压：3.00KV
使用Microsoft Excel进行所有计算。由提取的离子色谱确定峰面积比，通过以下等式计算各时间点的剩余化合物百分比：
剩余百分比tmin(％)＝峰面积比tmin/峰面积比0min×100，其中峰面积比tmin是指在t min时对照和测试化合物的峰面积比；而峰面积比0min是指在0时间点时对照和测试化合物的峰面积比。由斜率值确定体外半衰期(体外t1/2)：体外T1/2＝-(0.693/k)。
结果总结于以下表1和表2中。式(I)的所有示例性化合物均适用为伊曲康唑前药。在示例性化合物中，化合物3在小鼠和人血液中更加稳定。前药化合物在血液中的稳定性对于化合物在例如临床前研究、和/或临床研究、和/或监管机构批复药物产品中展现效力是较为重要的。
表1.示例性化合物在小鼠血液中的稳定性
Figure BDA0003926713520000311
BLOD：低于检测限
表2.示例性化合物在人血液中的稳定性
Figure BDA0003926713520000312
BLOD：低于检测限
实施例11.伊曲康唑在血液中的释放
在上述血液稳定性检测中，通过LC-MS/MS来监测与伊曲康唑前药的代谢同时发生且作为伊曲康唑前药代谢的结果的伊曲康唑的释放。
化合物3的结果示于表3和图1A-1B。
数据表明，一旦本申请的前药化合物进入小鼠或人的血流中，在化合物代谢的同时，伊曲康唑缓慢释放。
表3.小鼠和人血液中化合物3和所释放的伊曲康唑的浓度
Figure BDA0003926713520000321
实施例12.经静脉和经口施用化合物3后小鼠中伊曲康唑释放的药代动力学研究
将化合物3，以0.2mg/ml或0.5mg/ml的终浓度，溶于DMSO∶PEG400∶水(1∶4∶5，v/v/v)中。将0.2mg/ml溶液用于经静脉给药，0.5mg/ml溶液用于经口给药。
三只雄性C57BL/6小鼠经静脉以1.0mg/kg的剂量施用化合物3，并在给药后2min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、和24h取血样。
三只雄性C57BL/6小鼠经口以5.0mg/kg剂量施用化合物3，并在施用后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、和24h取血样。
在测试过程中没有观察到小鼠有异常临床症状。并且由于盐的因素，在PK参数计算中校正剂量水平。
将血样进行LC-MS/MS分析，来监测母本化合物和伊曲康唑的血浆浓度。
HPLC：
仪器：Prominence(Degasser DGU-20A5R(C)，序列号L20705310737 IX；液相色谱LC-30AD序列号L20555306326 AE和L20555306328 AE；通信总线模块CBM-20A，序列号L20235326202 CD，自动采样器SIL-30AC，序列号L20565303024 AE；支架更换器II：L20585300741 SS
柱：Waters XSELECT HSS T3 2.5μm2.1×50mm
流动相：5％乙腈的水溶液(0.1％甲酸)(A)和95％乙腈的水溶液(0.1％甲酸)(B)
梯度：流速0.6mL/min
Figure BDA0003926713520000322
注射量：10μL
MS：
AB Sciex Triple Quad 5500 LC/MS/MS仪器(序列号BB212611510)
定量：内部标准品法
在经静脉施用化合物3后的血浆伊曲康唑浓度和药代动力学参数总结在表4和表5中。
表4.经静脉施用化合物3后的血浆伊曲康唑浓度
IV剂量 0.860mg/kg
Figure BDA0003926713520000331
BLOD：低于检测限
表5.经静脉施用化合物3后的伊曲康唑药代动力学特征
Figure BDA0003926713520000332
在经口施用化合物3后的血浆伊曲康唑浓度和药代动力学参数总结在表6和表7中。
化合物3的小鼠PK研究结果显示出，在经静脉施用0.860mpk(毫克每千克体重)后，伊曲康唑以约1500h*ng/mL的平均AUC(曲线下面积)释放，平均T1/2为1.5小时。
化合物3的小鼠PK研究结果显示出，在经口施用4.30mpk后，伊曲康唑以约1000h*ng/mL的平均AUC释放，平均T1/2为3.3小时。Cmax在施用后约1小时达到，且在约300ng/mL的水平。
表6.经口施用化合物3后的血浆伊曲康唑浓度
PO剂量 4.30mg/kg
Figure BDA0003926713520000341
BLOD：低于检测限
表7.经口施用化合物3后的伊曲康唑药代动力学特征
Figure BDA0003926713520000342
实施例13.经静脉和经口施用化合物6后小鼠中伊曲康唑释放的药代动力学研究
化合物6，以0.2mg/ml或0.5mg/ml的终浓度，溶于DMSO：PEG400：水(1：4：5，v/v/v)。0.2mg/ml溶液用于经静脉给药，0.5mg/ml溶液用于经口给药。
三只雄性C57BL/6小鼠经静脉以1.0mg/kg的剂量施用化合物6，并在给药后2min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、和24h取血样。
三只雄性C57BL/6小鼠经口以5.0mg/kg剂量施用化合物6，并在施用后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、和24h取血样。
在测试过程中没有观察到小鼠有异常临床症状。并且由于盐的因素，在PK参数计算中校正剂量水平。
将血样进行LC-MS/MS分析，来监测母本化合物和伊曲康唑的血浆浓度。
HPLC：
仪器：Prominence(Degasser DGU-20A5R(C)，序列号L20705310737 IX；液相色谱LC-30AD序列号L20555306326 AE和L20555306328 AE；通信总线模块CBM-20A，序列号L20235326202 CD，自动采样器SIL-30AC，序列号L20565303024 AE；支架更换器II：L20585300741 SS)
柱：Waters XSELECT HSS T3 2.5μm 2.1×50mm
流动相：5％乙腈的水溶液(0.1％甲酸)(A)和95％乙腈的水溶液(0.1％甲酸)(B)
梯度：流速0.6mL/min
Figure BDA0003926713520000351
注射量：5μL
MS：
AB Sciex Triple Quad 5500 LC/MS/MS仪器(序列号BB212611510)
定量：内部标准品法
在经静脉施用化合物6后的血浆伊曲康唑浓度和药代动力学参数总结在表8和表9中。
在经口施用化合物6后的血浆伊曲康唑浓度和药代动力学参数总结在表10和表11中。
表8.经静脉施用化合物6后的血浆伊曲康唑浓度
IV剂量 0.822mg/kg
Figure BDA0003926713520000352
BLOD：低于检测限
表9.经静脉施用化合物6后的伊曲康唑药代动力学特征
Figure BDA0003926713520000361
表10.经口施用化合物6后的血浆伊曲康唑浓度
PO剂量 4.11mg/kg
Figure BDA0003926713520000362
BLOD：低于检测限
表11.经口施用化合物6后的伊曲康唑药代动力学特征
Figure BDA0003926713520000363
化合物6的小鼠PK研究结果显示出，在经静脉施用0.822mpk后，伊曲康唑以约350h*ng/mL的平均AUC(曲线下面积)释放，平均T1/2为1.7小时。
化合物6的小鼠PK研究结果显示出，在经口施用4.11mpk后，伊曲康唑以约400h*ng/mL的平均AUC释放，平均T1/2为2.7小时。Cmax在施用后约1小时达到，且在约120ng/mL的水平。
该数据表明，本发明的化合物，在(经静脉、经口)给药时，在血液中递送对应量的伊曲康唑。
***
已经在本发明的优选实施方式中进行了详细描述，应当理解的是，由上述段落限定的本发明不限于在以上描述中列出的具体细节，因为可以在不脱离本发明的精神和宗旨的情况下做出其很多明显的变动。

Claims (23)

1.一种由式(I)表示的伊曲康唑前药化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure FDA0003926713510000011
其中X被略去，或表示任选地由C1-C5烷基取代的-CH2-，
U被略去，或表示-O-、-S-、-NH-、或-N(R1)-，
V被略去，或表示-CO-、-SO-、-SO2-、或
Figure FDA0003926713510000012
W被略去，或表示-O-、-S-、-NH-、或-N(R3)-，
R表示H、C1-C5烷基、或羟基C1-C5烷基，
R1、R2和R3独立地表示C1-C5烷基、或羟基C1-C5烷基，
Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、PO3 -、SO4 -、HCO2 -、CH3COO-、或CH4H2O4 2-。
2.根据权利要求1所述的伊曲康唑前药化合物，其中X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W被略去，R为烷基或羟烷基，且Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、PO3 -、SO4 -、HCO2 -、CH3COO-、或CH4H2O4 2-。
3.根据权利要求2所述的伊曲康唑前药化合物，其中R为-CH3，Z-为Cl-。
4.根据权利要求2所述的伊曲康唑前药化合物，其中R为-CH(CH3)CH3，Z-为Cl-。
5.根据权利要求2所述的伊曲康唑前药化合物，其中R为-C(CH3)3，Z-为Cl-。
6.根据权利要求1所述的伊曲康唑前药化合物，其中X为-CH2-，U为-O-，V为-CO-，W为-O-，R为烷基或羟烷基，Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、PO3 -、SO4 -、HCO2 -、CH3COO-、或CH4H2O4 2-。
7.根据权利要求6所述的伊曲康唑前药化合物，其中R为-CH2CH3，Z-为Cl-。
8.根据权利要求6所述的伊曲康唑前药化合物，其中R为-CH2CH2CH3，Z-为Cl-。
9.根据权利要求6所述的伊曲康唑前药化合物，其中R为-CH(CH3)2，Z-为Cl-。
10.根据权利要求6所述的伊曲康唑前药化合物，其中R为-CH2CH2CH2OH，Z-为Cl-。
11.根据权利要求1所述的伊曲康唑前药化合物，其中X、U、V和W被略去，R为烷基或羟烷基。
12.根据权利要求11所述的伊曲康唑前药化合物，其中R为-CH3，Z-为Cl-。
13.根据权利要求11所述的伊曲康唑前药化合物，其中R为-CH2CH3，Z-为Cl-。
14.根据权利要求1所述的伊曲康唑前药化合物，其中X为-CH2-，U为-O-，V为
Figure FDA0003926713510000021
W被略去，R和R2独立地为烷基或羟烷基，Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、PO3 -、SO4 -、HCO2 -、CH3COO-、或CH4H2O4 2-。
15.根据权利要求14所述的伊曲康唑前药化合物，其中R2为-CH2CH3，W被略去，R为-CH2CH3，Z-为Cl-。
16.一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I)化合物、以及药学上可接受的载体。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中药物组合物是吸入剂型。
18.一种用于治疗和/或预防肺纤维化、肾纤维化、或肝纤维化的方法，包括对有需要的受试者施用权利要求16所述的药物组合物。
19.根据权利要求19所述的方法，其中肺纤维化为特发性肺纤维化。
20.根据权利要求1所述的伊曲康唑前药化合物，其中该化合物具有式A的结构，
Figure FDA0003926713510000031
其中X、U、V、和W被略去，R为C1-5烷基，Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、或另一药学上可接受的阴离子。
21.根据权利要求1所述的伊曲康唑前药化合物，其中该化合物具有式B的结构，
Figure FDA0003926713510000032
其中X为-CH2-，W被略去，X、U、V、和R共同形成酯，其中R为C1-5烷基，Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、或另一药学上可接受的阴离子。
22.根据权利要求1所述的伊曲康唑前药化合物，其中该化合物具有式C的结构，
Figure FDA0003926713510000033
其中X为-CH2-，X、U、V、W、和R共同形成碳酸酯，其中R为C1-5烷基或羟基-C1-C5烷基，Z-表示F-、Cl-、Br-、I-、或另一药学上可接受的阴离子。
23.根据权利要求1所述的伊曲康唑前药化合物，其中该化合物具有式D的结构，
Figure FDA0003926713510000041
其中X为-CH2-，W被略去，U和V共同形成磷酸酯，其中R和R2各自独立地为C1-5烷基或C1-5羟烷基。
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