CN115737814A - 抗血小板药物及制备方法、抗血小板药物捕获剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗血小板药物，所述抗血小板药物包括血小板抑制分子、连接子和捕获基团；所述捕获基团为点击化学反应的官能团。本发明所述抗血小板药物具有良好的抗血小板活性，可用于多种心脑血管疾病的预防和治疗。当长期服用抗血小板药物的病人发生严重出血并发症或需要进行紧急开创性操作时，所述抗血小板药物中的捕获基团可以被捕获剂快速捕获，进而丧失抗血小板活性，有效降低病人的出血风险。

Description

抗血小板药物及制备方法、抗血小板药物捕获剂
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种抗血小板药物及制备方法、抗血小板药物捕获剂。
背景技术
血栓性疾病是临床十分常见的疾病，是造成人类疾病相关死亡的主要原因之一。抗血小板药物在多种血栓性疾病的临床治疗和预防中都扮演了举足轻重的角色，如急性心肌梗死、急性缺血性脑卒中、不稳定性心绞痛、房颤、外周动脉疾病、动脉粥样硬化以及经皮冠状动脉介入治疗后的二次预防等。临床治疗指南指出，阿司匹林和P2Y12受体抑制剂的联合应用，已经是防治急性冠脉综合征和心肌梗死的首选疗法，也是冠状动脉支架植入后预防用药的首选。因此，抗血小板药物具有相当庞大的适用人群和应用市场。
目前临床针对不同的作用靶点，常用的抗血小板药物主要包括阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、拉米非班、双嘧达莫、西洛他唑、奥扎格雷和沃拉帕沙等。然而长期抗血小板药物的使用，必然会给病人带来严重的自发出血风险，主要包括颅内出血和消化道出血等，并且这种出血风险在停药后数天，依然存在。此外，当病人长期使用抗血小板药物后，需要进行紧急手术、突发创伤及侵入式诊疗操作时，对病人体内的抗血小板药物进行及时逆转至关重要。
目前，临床上尚无有效的抗血小板药物逆转剂获得批准。当需要对其药效进行逆转时，临床上只能采用血小板输注的方式进行，但血小板输注的量要严格控制，以免给病人带来血栓风险。此外，血小板输注不能有效逆转个别药物的抗血小板活性，如：替格瑞洛。开发可以快速清除体内抗血小板药物的新策略，具有十分重要的临床意义和社会价值。
发明内容
有鉴于背景技术中存在的技术问题，本发明提供了一种抗血小板药物，所述抗血小板药物具有良好的抗血小板活性，且在血液中可以被捕获剂快速捕获并失去抗血小板活性。
本发明提供了一种抗血小板药物，所述抗血小板药物包括血小板抑制分子、连接子和捕获基团；所述捕获基团为点击化学反应的官能团。
优选的，所述血小板抑制分子包括阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、拉米非班、双嘧达莫、西洛他唑、奥扎格雷和沃拉帕沙中的一种或者多种。
优选的，所述连接子包括化学分子和/或多肽。
优选的，所述连接子为直链脂肪二酸酐。
优选的，所述点击化学反应包括环张力诱导的叠氮-炔基环加成反应、迈克尔加成反应、铜催化环加成反应、钯催化偶联反应、钌催化烯烃复分解反应、光催化环加成反应、施陶丁格偶联反应、环张力诱导的炔基-硝酮环加成反应、逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应、醛/酮-羟胺缩合反应和半胱氨酸-氰基苯并噻唑缩合反应中的一种或者多种。
优选的，所述抗血小板药物的活性物质包括N3-Ticagrelor、SH-Ticagrelor和SH-Tirofiban中的一种或者多种。
本发明提供了所述抗血小板药物的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述连接子和所述捕获基团连接，得到中间产物；
S2、将所述中间产物和所述血小板抑制分子连接，得到所述抗血小板药物。
本发明还提供了所述抗血小板药物或者所述制备方法制备得到的抗血小板药物在制备具有体内快速清除性能的药物中的应用。
本发明提供了抗血小板药物捕获剂，所述抗血小板药物捕获剂包括能与所述捕获基团反应的点击化学反应对应官能团；所述点击化学反应对应官能团与所述捕获基团结合后，所述抗血小板药物失去抗血小板活性。
优选的，所述抗血小板药物捕获剂包括脂质体、聚合物、金属-有机框架材料、多肽纳米颗粒、DNA纳米颗粒、金纳米颗粒、介孔二氧化硅纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、银纳米颗粒、量子点、氧化铝纳米颗粒和纳米水凝胶中的一种或者多种；所述捕获剂的粒径为1-500nm。
有益效果：
本发明提供了一种抗血小板药物，所述抗血小板药物包括血小板抑制分子、连接子和捕获基团；所述捕获基团为点击化学反应的官能团。本发明所述抗血小板药物具有良好的抗血小板活性，可用于多种心脑血管疾病的预防和治疗。当长期服用抗血小板药物的病人发生严重出血并发症或需要进行紧急开创性操作时，所述抗血小板药物中的捕获基团可以被捕获剂快速捕获，进而丧失抗血小板活性，有效降低病人的出血风险。
附图说明
为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图进行说明。
图1是本发明实施例1中叠氮修饰替格瑞洛的质谱鉴定图；
图2是本发明实施例2中DBCO-liposome纳米粒的透射电镜图；
图3是本发明实施例3中体外N3-Ticagrelor对血小板的聚集抑制结果图；
图4是本发明实施例4中体内Ticagrelor与N3-Ticagrelor出血时间测定图；
图5是本发明实施例4中体内DBCO-liposome逆转N3-Ticagrelor药效的测定图；
图6是本发明实施例5中巯基修饰替格瑞洛的质谱鉴定图；
图7是本发明实施例6中MAL-liposome纳米粒的透射电镜图；
图8是本发明实施例7中体外SH-Ticagrelor对血小板的聚集抑制结果图；
图9是本发明实施例8中体内Ticagrelor与SH-Ticagrelor出血时间测定图；
图10是本发明实施例8中体内MAL-liposome逆转SH-Ticagrelor药效的测定图；
图11是本发明实施例9中巯基修饰替罗非班的质谱鉴定图；
图12是本发明实施例10中MAL-liposome纳米粒的透射电镜图；
图13是本发明实施例11中体外SH-Tirofiban对血小板的聚集抑制结果图；
图14是本发明实施例12中体内Tirofiban与SH-Tirofiban出血时间测定图；
图15是本发明实施例12中体内MAL-liposome逆转SH-Tirofiban药效的测定图；
图16是本发明所述抗血小板药物的设计原理图；
图17是本发明所述点击化学反应的反应原理图。
具体实施方式
本发明提供了一种抗血小板药物，所述抗血小板药物的设计原理参见图16。
在本发明中，所述抗血小板药物包括血小板抑制分子。本发明对所述血小板抑制分子的类型不作特别限定，具有血小板抑制活性的药物类型即可。在本发明优选的实施方案中，所述血小板抑制分子包括阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、拉米非班、双嘧达莫、西洛他唑、奥扎格雷和沃拉帕沙中的一种或者多种；更优选的，所述血小板抑制分子包括替格瑞洛和/或替罗非班。
在本发明中，所述抗血小板药物包括连接子。所述连接子优选包括化学分子和/或多肽；更优选为直链脂肪二酸酐。所述直链脂肪二酸酐优选包括乙二酸酐、丙二酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐和庚二酸酐中的一种或者多种；更优选包括乙二酸酐和/或丁二酸酐。
在本发明中，所述抗血小板药物包括捕获基团，所述捕获基团为点击化学反应的官能团。本发明对所述点击化学反应的官能团类型不作特别限定。在本发明优选的实施方案中，所述点击化学反应包括环张力诱导的叠氮-炔基环加成反应、迈克尔加成反应、铜催化环加成反应、钯催化偶联反应、钌催化烯烃复分解反应、光催化环加成反应、施陶丁格偶联反应、环张力诱导的炔基-硝酮环加成反应、逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应、醛/酮-羟胺缩合反应和半胱氨酸-氰基苯并噻唑缩合反应中的一种或者多种；更优选包括环张力诱导的叠氮-炔基环加成反应和/或巯基介导的迈克尔加成反应。所述点击化学反应的各类型反应原理参见图17。
在本发明中，所述点击化学反应的官能团优选包括N3、DBCO、SH、MAL、膦酸酯、亚磷酸酯、喹啉、炔烃、炔丙基、β-氢卤代烃、有机锡化合物、硝酮、醛酮、羰基化合物、氰基苯并噻唑、半胱氨酸中的一种或者多种。更优选包括N3、DBCO、SH和MAL中的一种或者多种。
本发明对所述血小板抑制分子、连接子和所述捕获基团的来源不作特别限定，本领域常规市售符合要求的产品，或者自行制备得到的产品均可。本发明所述血小板抑制分子通过连接子与所述捕获基团连接。血小板抑制分子与捕获基团连接后，仍可在活体环境中发挥其原有的抗血小板活性。当长期服用抗血小板药物的病人发生严重出血并发症或需要进行紧急开创性操作时，所述抗血小板药物中的捕获基团可以被捕获剂快速捕获，进而丧失抗血小板活性，有效降低病人的出血风险。
在本发明更优选的具体实施方式中，所述抗血小板药物的活性物质包括N3-Ticagrelor、SH-Ticagrelor和SH-Tirofiban中的一种或者多种；所述N3-Ticagrelor的结构式见式I；所述SH-Ticagrelor的结构式见式II；所述SH-Tirofiban的结构式见式III。
式I：
Figure BDA0003910416830000061
式II：
Figure BDA0003910416830000062
式III：
Figure BDA0003910416830000071
本发明提供了所述抗血小板药物的制备方法，包括如下步骤：S1、将所述连接子和所述捕获基团连接，得到中间产物；S2、将所述中间产物和所述血小板抑制分子连接，得到所述抗血小板药物。
本发明对步骤S1和步骤S2中所述连接的反应原料用量比例及反应条件不作特别限定，本领域常规的固相合成方法即可。以本发明优选的实施方案为例，当所述血小板药物的活性物质中包括N3-Ticagrelor时，所述N3-Ticagrelor的制备方法优选包括如下步骤：
(1)以固相合成法将氨基酸与连接子在催化剂和碱性试剂条件下于溶剂中反应得到中间产物；
(2)将步骤(1)得到的中间产物在催化剂和碱性试剂条件下与替格瑞洛反应，得到叠氮修饰替格瑞洛(N3-Ticagrelor)偶联物粗品。
(3)经切割、洗涤、干燥、色谱纯化，得到叠氮修饰替格瑞洛(N3-Ticagrelor)。
步骤(1)所述固相合成法优选使用2-氯三苯甲基氯树脂作为溶胀材料；所述氨基酸优选包括色氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、络氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰氨、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸中的一种或者多种；更优选包括赖氨酸。
步骤(1)和步骤(2)所述催化剂优选包括O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑和N，N-二异丙基碳二亚胺。所述连接子、所述O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、所述1-羟基苯并三唑和所述N，N-二异丙基碳二亚胺的质量比优选为(1-2):1:(1-2):(1-2)。
步骤(1)和步骤(2)所述碱性试剂优选包括N，N-二异丙基乙胺。所述碱性试剂与所述1-羟基苯并三唑的质量比优选为(1.5-3):1。
步骤(3)所述切割优选使用切割液将叠氮修饰替格瑞洛从树脂上切割。所述切割液按质量百分比计优选包括94.5％的三氟乙酸、2％的水、2.5％的1，2-乙二硫醇和1％的三异丙基硅烷。
本发明提供的上述制备方法，通过固相合成的方式，先将叠氮修饰的氨基酸与丁二酸发生脱水缩合反应得到中间产物，再将中间产物与替格瑞洛通过酯化反应修饰，得到叠氮修饰替格瑞洛N3-Ticagrelor。所述制备方法操作简单，技术成熟，易于大规模生产。
本发明还提供了所述抗血小板药物或者所述制备方法制备得到的抗血小板药物在制备具有体内快速清除性能的药物中的应用。长期服用抗血小板药物的病人发生严重出血并发症或需要进行紧急开创性操作时，本发明提供的抗血小板药物中的捕获基团可以被捕获剂快速捕获，进而使所述抗血小板药物丧失抗血小板活性，有效降低病人的出血风险。
本发明提供了抗血小板药物捕获剂，所述抗血小板药物捕获剂包括能与所述捕获基团反应的点击化学反应对应官能团；所述点击化学反应对应官能团优选包括N3、DBCO、SH、MAL、膦酸酯、亚磷酸酯、喹啉、炔烃、炔丙基、β-氢卤代烃、有机锡化合物、硝酮、醛酮、羰基化合物、氰基苯并噻唑、半胱氨酸中的一种或者多种。更优选包括N3、DBCO、SH和MAL中的一种或者多种。所述点击化学反应对应官能团与所述捕获基团结合后，抗血小板药物丧失抗血小板活性。
在本发明中，所述抗血小板药物捕获剂优选包括脂质体、聚合物、金属-有机框架材料、多肽纳米颗粒、DNA纳米颗粒、金纳米颗粒、介孔二氧化硅纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、银纳米颗粒、量子点、氧化铝纳米颗粒和纳米水凝胶中的一种或者多种；所述聚合物优选包括聚合物纳米粒子；更优选包括脂质体。在本发明中，所述捕获剂的粒径优选为1-500nm，更优选为50-200nm。
纳米级药物具有优良的药代动力学性质及特有的尺寸效应，具有血液长循环效果。点击化学反应条件温和高效，不受复杂生物体内微环境的影响。本发明借助纳米药物的小尺寸效应，结合点击化学反应的优势，通过对抗血小板药物的化学改造，得到一种具有快速清除功能的抗血小板药物及捕获剂。本发明所述抗血小板药物可用于心血管疾病的预防和治疗，包括但不限于急性心肌梗死、急性缺血性脑卒中、不稳定性心绞痛、房颤、外周动脉疾病、动脉粥样硬化以及经皮冠状动脉介入治疗后的二次预防等。所述抗血小板药物给药方式优选包括静脉注射、口服及皮下注射。本发明所述捕获剂可用于临床紧急逆转病人体内的抗血小板药物活性，快速中和所述抗血小板药物，降低长期服用抗血小板药物的出血风险。
本发明具有重要的临床应用前景。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。本发明所述血小板抑制分子、连接子和捕获基团不限于申请文件中列举的种类，任何类似于本发明涉及思路的药物设计均属于本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所使用的实验方法均为常规方法；所用的材料、试剂等均可从商业途径得到。
实施例1采用固相合成的方法合成N3-Ticagrelor
固相合成的方法合成N3-Ticagrelor，包括以下步骤：
(1)树脂溶胀：称取浓度为0.3mmol/g的2-氯三苯甲基氯树脂(2-ChlorotritylChloride Resin树脂)，将树脂放入EP管中，加二氯甲烷(DCM)洗涤2次，抽干。
(2)加入叠氮修饰的赖氨基酸：向EP管中加入N3-Ala-OH，依次加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA)和少量DCM溶解，振荡。为了封头，可直接加甲醇反应，最后用DCM和二甲基甲酰胺(DMF)依次清洗6遍。
(3)脱保护：加20％哌啶DMF溶液反应20min。
(4)检测：通过沙芯抽滤掉哌啶溶液，取出树脂后用乙醇洗三次，加入苯酚溶液、茚三酮，KCN各一滴，变深蓝色为阳性反应。
(5)洗涤：使用DMF(10mL/g)洗涤两次，再用甲醇(10mL/g)洗涤两次，后用DMF(10mL/g)洗涤两次。
(6)脱水缩合反应：称取丁二酸酐0.05g，1-羟基苯并三唑(DIEA)0.08g，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)0.04g，N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)0.04g，1-羟基苯并三唑(HOBT)0.04g，均用尽量少DMF溶解，加入反应管进行反应，反应30min。
(7)洗涤：用DMF(10mL/g)洗涤两次，甲醇(10mL/g)洗涤两次，DMF(10mL/g)抽滤洗涤6次。
(8)连接替格瑞洛：称取0.2g替格瑞洛，DIEA 0.08g，HBTU 0.04g，DIC 0.04g，HOBT0.04g，均用尽量少DMF溶解，加入步骤(7)反应管，反应40min。
(9)使用DMF(10mL/g)洗涤两次，甲醇(10mL/g)洗涤两次，DMF(10mL/g)两次抽滤洗涤6次。
(10)将步骤(9)处理后树脂用甲醇(10mL/g)洗涤三次。
(11)从树脂上切割产物：切割液(10/g)：三氟乙酸94.5％；水2％；1，2乙二硫醇2.5％；三异丙基硅烷1％。树脂和切割液比例按照10mL/g，将步骤(10)树脂装入离心管中，切割反应恒温震荡120min。
(12)吹干洗涤：将步骤(11)中裂解液用氮气吹干，用乙醚层析出来，再用乙醚洗六次，最后常温干燥。即得到叠氮修饰替格瑞洛的粗品。
(13)取粗品叠氮修饰替格瑞洛进行色谱纯化，色谱条件为：流动相是水和乙腈，时间40min，梯度洗脱，先将高效液相色谱(HPLC)用起始梯度平衡5min然后进样，起始梯度水95％，乙腈5％，结束比例水5％，乙腈95％，确定目标产物出峰位置。
(14)制备：将溶解好的样品，做进样准备。制备HPLC平衡10min，起始梯度水95％，乙腈5％，结束梯度水25％，乙腈75％，梯度时间40min。收集从检测器出来的样品，最后将纯化后的溶液冻干，得到叠氮修饰替格瑞洛，将粉末状的叠氮修饰替格瑞洛，密封包装，-20℃保存。
叠氮修饰替格瑞洛的质谱鉴定图见图1。使用德国Brucker公司的MALDI TOF仪器检测N3-Ticagrelor的分子量776，其理论分子量为776，表明成功合成N3-Ticagrelor。
实施例2DBCO-liposome纳米粒的合成
(1)将16mg卵磷脂，1mg DSPE-PEG，0.5mg DSPE-PEG-DBCO，4mg胆固醇溶解于10mL二氯甲烷当中，转移至圆底烧瓶。
(2)将圆底烧瓶在条件为温度37℃，缓慢旋蒸，除去二氯甲烷直至成分散良好的薄膜。
(3)5mL PBS加入圆底烧瓶，45℃水化20min。
(4)收集步骤(3)的溶液，离心转速为13000rpm，20min，室温即可，离心后再用1ml去离子水重悬。
(5)再使用400、200、100nm的挤出器膜挤出，得到DBCO-liposome纳米粒悬液，
(6)离心收集制备的纳米脂质体，离心转速为13000rpm，20min，室温即可。
DBCO-liposome纳米粒的透射电镜图见图2。使用生物透射电镜观察其形貌，标尺：200nm。从图中可看出其呈现典型的脂质体双分子层结构，平均粒径大约150nm左右。
实施例3血小板聚集实验
BALB/c小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司购买)麻醉，眼后静脉丛取血，以体积比1:9加入抗凝剂(85mM柠檬酸钠，85mM柠檬酸，111mM右旋葡萄糖，pH 4.5)。配制血小板提取液Tyrode’s buffer：138mM氯化钠，2.9mM氯化钾，12mM碳酸氢钠，0.36mM磷酸二氢钠，5.5mM葡萄糖，1mM氯化钙，1mM氯化镁，0.2％ BSA，pH 7.4。0.5ml Tyrode’s buffer加到上述小鼠抗凝全血中，180g离心10分钟，取上清，得到富血小板血浆(PRP)，3000g离心10min，得到贫血小板血浆(PPP)，用于后续实验。测试开始前，将所有PRP、PPP、N3-Ticagrelor溶液与DBCO-liposome悬液经血小板聚集仪的预热孔道加热至37℃。向测试孔内加入200μL PPP用于设定血小板100％聚集基线，加入200μL的PRP，取10μL 50μM二磷酸腺苷(ADP)加入PRP中，同时加入N3-Ticagrelor溶液与DBCO-liposome悬液，利用血小板聚集仪(LG-PABER-I)记录血小板最大聚集率。
结果如图3所示。从实验结果可看出，在体外相同浓度条件下，N3-Ticagrelor对血小板聚集抑制与Ticagrelor药效相差不大，且浓度越大对血小板聚集抑制越大。表明叠氮修饰的替格瑞洛能发挥与替格瑞洛一样的药效；可以用于心脑血管疾病的预防和治疗。
实施例4尾尖出血时间测定
静脉注射100ul的替格瑞洛或N3-Ticagrelor或N3-Ticagrelor+DBCO-liposome溶液(Ticagrelor与N3-Ticagrelor浓度均为20mg/mL)到BALB/c小鼠体内。用灭菌手术剪将小鼠尾尖迅速剪去约0.5cm，并立即将新形成的尾尖伤口浸没在预热至37℃的10mL生理盐水中。尾尖出血时间的记录，应为从小鼠剪尾开始计时，浸没在生理盐水中后能看到连续的血线，血线中止且30秒内不再重复出血，即为结束出血时间。
结果如图4和图5所示。从图4实验结果可看出，在Ticagrelor与N3-Ticagrelor浓度均为20mg/mL时，静脉注射到BALB/c小鼠体内，在260s左右停止出血。从图5实验结果可看出，在Ticagrelor与N3-Ticagrelor浓度均为20mg/mL时，Ticagrelor组、N3-Ticagrelor组、Ticagrelor+DBCO-liposome组小鼠尾尖停止出血时间为260s左右，N3-Ticagrelor+DBCO-liposome组在90s左右使小鼠尾尖不在出血，说明在体内使用DBCO-liposome逆转了N3-Ticagrelor的药效。
实施例5采用固相合成的方法合成SH-Ticagrelor
固相合成的方法合成N3-Ticagrelor，包括以下步骤：
(1)树脂溶胀：称取浓度为0.3mmol/g的2-氯三苯甲基氯树脂(2-ChlorotritylChloride Resin树脂)，将树脂放入EP管中，加二氯甲烷(DCM)洗涤2次，抽干。
(2)加入半胱氨酸(Cys)：向EP管中加入Cys，依次加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA)和少量DCM溶解，振荡。然后直接加甲醇反应，目的是封头，最后用二甲基甲酰胺(DMF)和DCM交替清洗6遍。
(3)脱保护：加20％哌啶DMF溶液反应20min。
(4)检测：通过沙芯抽滤掉哌啶溶液，取出树脂后用乙醇洗三次，加入苯酚溶液、茚三酮，KCN各一滴，变深蓝色为阳性反应。
(5)洗涤：使用DMF(10mL/g)洗涤两次，再用甲醇(10mL/g)洗涤两次，后用DMF(10mL/g)洗涤两次。
(6)连接接替格瑞洛称：取0.2g替格瑞洛，HBTU 0.04g，DIEA 0.08g，HOBT 0.04g，DIC 0.04g，均用尽量少DMF溶解，加入步骤(5)反应管，反应40min。
(7)使用DMF(10mL/g)洗涤两次，甲醇(10mL/g)洗涤两次，DMF(10mL/g)抽滤洗涤6次。
(8)将步骤(7)处理后树脂用甲醇(10mL/g)洗涤三次。
(9)从树脂上切割产物：切割液(10/g)：三氟乙酸94.5％；水2％；1，2乙二硫醇2.5％；三异丙基硅烷1％。树脂和切割液比例按照10mL/g，将步骤(8)树脂装入离心管中，切割反应恒温震荡120min。
(10)吹干洗涤：将步(9)中裂解液用氮气吹干，用乙醚层析出来，再用乙醚洗六次，最后常温干燥。即得到巯基修饰替格瑞洛的粗品。
(11)取粗品巯基修饰的替格瑞洛进行色谱纯化，色谱条件为：流动相是水和乙腈，时间40min，梯度洗脱，先将高效液相色谱(HPLC)用起始梯度平衡5min然后进样，起始梯度水95％，乙腈5％，结束比例水5％，乙腈95％，确定目标产物出峰位置。
(12)制备：将溶解好的样品，做进样准备。制备HPLC平衡10min，起始梯度水95％，乙腈5％，结束梯度水25％，乙腈75％，梯度时间40min。收集从检测器出来的样品，最后将纯化后的溶液冻干，既得到巯基修饰的替格瑞洛，将粉末状的巯基修饰的替格瑞洛，密封包装，-20℃保存。
巯基修饰替格瑞洛的质谱鉴定图见图6。使用德国Brucker公司MALDI TOF仪器检测SH-Ticagrelor的分子量625.8，其理论分子量为625.8，表明成功合成SH-Ticagrelor。
实施例6MAL-liposome纳米粒的合成
(1)将16mg卵磷脂，1mg DSPE-PEG，0.5mg DSPE-PEG-MAL，4mg胆固醇溶解于10mL二氯甲烷当中，转移至圆底烧瓶。
(2)将圆底烧瓶在条件为温度37℃，缓慢旋蒸，除去二氯甲烷直至成分散良好的薄膜。
(3)5mL PBS加入圆底烧瓶，45℃水化20分钟。
(4)收集步骤(3)的溶液，离心转速为13000rpm，20min，室温即可，离心后再用1ml去离子水重悬。
(5)再使用400、200、100nm的挤出器膜挤出，得到MAL-liposome纳米粒悬液，
(6)离心收集制备的纳米脂质体，离心转速为13000rpm，20min，室温即可。
MAL-liposome纳米粒的透射电镜图见图7。使用生物透射电镜观察其形貌，标尺：200nm。从图中可看出其呈现典型的脂质体双分子层结构，平均粒径大约150nm左右。
实施例7血小板聚集实验
BALB/c小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司购买)麻醉，眼后静脉丛取血，以体积比1:9加入抗凝剂(85mM柠檬酸钠，85mM柠檬酸，111mM右旋葡萄糖，pH 4.5)。配制血小板提取液Tyrode’s buffer：138mM氯化钠，2.9mM氯化钾，12mM碳酸氢钠，0.36mM磷酸二氢钠，5.5mM葡萄糖，1mM氯化钙，1mM氯化镁，0.2％ BSA，pH 7.4。0.5ml Tyrode’s buffer加到上述小鼠抗凝全血中，180g离心10分钟，取上清，得到富血小板血浆(PRP)，3000g离心10min，得到贫血小板血浆(PPP)，用于后续实验。测试开始前，将所有PRP、PPP、SH-Ticagrelor溶液与MAL-liposome悬液经血小板聚集仪的预热孔道加热至37℃。向测试孔内加入200μL PPP用于设定血小板100％聚集基线，加入200μL的PRP，取10μL 50μM二磷酸腺苷(ADP)加入PRP中，同时加入SH-Ticagrelor溶液与MAL-liposome悬液，利用血小板聚集仪(LG-PABER-I)记录血小板最大聚集率。
结果如图8所示。从实验结果可看出，在体外相同浓度条件下，SH-Ticagrelor对血小板聚集抑制与Ticagrelor药效相差不大，且浓度越大对血小板聚集抑制越大。表明巯基修饰的替格瑞洛能发挥与替格瑞洛一样的药效。
实施例8尾尖出血时间测定
静脉注射100ul的替格瑞洛或SH-Ticagrelor或SH-Ticagrelor+MAL-liposome溶液(Ticagrelor与SH-Ticagrelor浓度均为20mg/mL)到BALB/c小鼠体内。用灭菌手术剪将小鼠尾尖迅速剪去约0.5mm，并立即将新形成的尾尖伤口浸没在预热至37℃的10mL生理盐水中。尾尖出血时间的记录，应为从小鼠剪尾开始计时，浸没在生理盐水中后能看到连续的血线，血线中止且30秒内不再重复出血，即为结束出血时间。
结果如图9和图10所示。从图9实验结果可看出，在Ticagrelor与SH-Ticagrelor浓度均为20mg/mL时，静脉注射到BALB/c小鼠体内，在258s左右停止出血。从图10实验结果可看出，在Ticagrelor与SH-Ticagrelor浓度均为20mg/mL时，Ticagrelor组、SH-Ticagrelor组、Ticagrelor+MAL-liposome组小鼠尾尖停止出血时间为242s左右，SH-Ticagrelor+MAL-liposome组在92s左右使小鼠尾尖不在出血，说明在体内使MAL-liposome逆转了SH-Ticagrelor药效。
实施例9采用固相合成的方法合成SH-Tirofiban
固相合成的方法合成SH-Tirofiban，包括以下步骤：
(1)树脂溶胀：称取浓度为0.3mmol/g的2-氯三苯甲基氯树脂(2-ChlorotritylChloride Resin树脂)，将树脂放入EP管中，加二氯甲烷(DCM)洗涤2次，抽干。
(2)加入半胱氨酸(Cys)：向EP管中加入Cys，依次加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA)和少量DCM溶解，振荡。然后直接加甲醇反应，为了封头，可直接加甲醇反应，最后用DCM和二甲基甲酰胺(DMF)依次清洗6遍。
(3)脱保护：加20％哌啶DMF溶液反应20min。
(4)检测：通过沙芯抽滤掉哌啶溶液，取出树脂后用乙醇洗三次，加入苯酚溶液、茚三酮，KCN各一滴，变深蓝色为阳性反应。
(5)洗涤：使用DMF(10mL/g)洗涤两次，再用甲醇(10mL/g)洗涤两次，后用DMF(10mL/g)洗涤两次。
(6)连接接替罗非班(Tirofiban)：称取0.2g Tirofiban，HBTU 0.04g，DIEA0.08g，HOBT 0.04g，DIC 0.04g，均用尽量少DMF溶解，加入步骤(5)反应管，反应40min。
(7)使用DMF(10mL/g)洗涤两次，甲醇(10mL/g)洗涤两次，DMF(10mL/g)抽滤洗涤6次。
(8)将步骤(7)处理后树脂用甲醇(10mL/g)洗涤三次。
(9)从树脂上切割产物：切割液(10/g)：三氟乙酸94.5％；水2％；1，2乙二硫醇2.5％；三异丙基硅烷1％。树脂和切割液比例按照10mL/g，将步骤(8)树脂装入离心管中，切割反应恒温震荡120min。
(10)吹干洗涤：将步(9)中裂解液用氮气吹干，用乙醚层析出来，再用乙醚洗六次，最后常温干燥。即得到叠氮巯基修饰Tirofiban的粗品。
(11)取粗品巯基修饰Tirofiban进行色谱纯化，色谱条件为：流动相是水和乙腈，时间40min，梯度洗脱，先将高效液相色谱(HPLC)用起始梯度平衡5min然后进样，起始梯度水95％，乙腈5％，结束比例水5％，乙腈95％，确定目标产物出峰位置。
(12)制备：将溶解好的样品，做进样准备。制备HPLC平衡10min，起始梯度水95％，乙腈5％，结束梯度水25％，乙腈75％，梯度时间40min。收集从检测器出来的样品，最后将纯化后的溶液冻干，既得到巯基修饰Tirofiban，将粉末状的巯基修饰Tirofiban，密封包装，-20℃保存。
巯基修饰替罗非班的质谱鉴定图见图11。使用德国Brucker公司MALDI TOF仪器检测SH-Tirofiban的分子量543.8，其理论分子量为543.8，表明成功合成SH-Tirofiban。
实施例10MAL-liposome纳米粒的合成
(1)将16mg卵磷脂，1mg DSPE-PEG，0.5mg DSPE-PEG-MAL，4mg胆固醇溶解于10mL二氯甲烷当中，转移至圆底烧瓶。
(2)将圆底烧瓶在条件为温度37℃，缓慢旋蒸，除去二氯甲烷直至成分散良好的薄膜。
(3)5mL PBS加入圆底烧瓶，45℃水化20分钟。
(4)收集步骤(3)的溶液，离心转速为13000rpm，20min，室温即可，离心后再用1ml去离子水重悬。
(5)再使用400、200、100nm的挤出器膜挤出，得到MAL-liposome纳米粒悬液，
(6)离心收集制备的纳米脂质体，离心转速为13000rpm，20min，室温即可。
MAL-liposome纳米粒的透射电镜图见图12。使用生物透射电镜观察其形貌，标尺：200nm。从图中可看出其呈现典型的脂质体双分子层结构，平均粒径大约140nm左右。
实施例11血小板聚集实验
BALB/c小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司购买)麻醉，眼后静脉丛取血，以体积比1:9加入抗凝剂(85mM柠檬酸钠，85mM柠檬酸，111mM右旋葡萄糖，pH 4.5)。配制血小板提取液Tyrode’sbuffer：138mM氯化钠，2.9mM氯化钾，12mM碳酸氢钠，0.36mM磷酸二氢钠，5.5mM葡萄糖，1mM氯化钙，1mM氯化镁，0.2％ BSA，pH 7.4。0.5ml Tyrode’s buffer加到上述小鼠抗凝全血中，180g离心10分钟，取上清，得到富血小板血浆(PRP)，3000g离心10min，得到贫血小板血浆(PPP)，用于后续实验。测试开始前，将所有PRP、PPP、SH-Tirofiban溶液与MAL-liposome悬液经血小板聚集仪的预热孔道加热至37℃。向测试孔内加入200μL PPP用于设定血小板100％聚集基线，加入200μL的PRP，取10μL 50μM二磷酸腺苷(ADP)加入PRP中，同时加入SH-Tirofiban溶液与MAL-liposome悬液，利用血小板聚集仪(LG-PABER-I)，记录血小板最大聚集率。
结果如图13所示。从实验结果可看出，在体外相同浓度条件下，SH-Tirofiban对血小板聚集抑制与Tirofiban药效相差不大，且浓度越大对血小板聚集抑制越大。表明巯基修饰替罗非班能发挥与替罗非班一样的药效。
实施例12尾尖出血时间测定
静脉注射100ul的Tirofiban或SH-Tirofiban或SH-Tirofiban+MAL-liposome溶液(Tirofiban与SH-Tirofiban浓度均为20mg/mL)到BALB/c小鼠体内。用灭菌手术剪将小鼠尾尖迅速剪去约0.5mm，并立即将新形成的尾尖伤口浸没在预热至37℃的10mL生理盐水中。尾尖出血时间的记录，应为从小鼠剪尾开始计时，浸没在生理盐水中后能看到连续的血线，血线中止且30秒内不再重复出血，即为结束出血时间。
结果如图14和图15所示。从图14实验结果可看出，在Tirofiban与SH-Tirofiban浓度均为20mg/mL时，静脉注射到BALB/c小鼠体内，在230s左右停止出血。从图15实验结果可看出，在Tirofiban与SH-Tirofiban浓度均为20mg/mL时，Tirofiban组、SH-Tirofiban组、Tirofiban+MAL-liposome组小鼠尾尖停止出血时间为239s左右，SH-Tirofiban+MAL-liposome组在65s左右使小鼠尾尖不在出血，说明在体内使MAL-liposome逆转了SH-Tirofiban药效。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.抗血小板药物，其特征在于，所述抗血小板药物包括血小板抑制分子、连接子和捕获基团；所述捕获基团为点击化学反应的官能团。
2.根据权利要求1所述抗血小板药物，其特征在于，所述血小板抑制分子包括阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、拉米非班、双嘧达莫、西洛他唑、奥扎格雷和沃拉帕沙中的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述抗血小板药物，其特征在于，所述连接子包括化学分子和/或多肽。
4.根据权利要求3所述抗血小板药物，其特征在于，所述连接子为直链脂肪二酸酐。
5.根据权利要求1所述抗血小板药物，其特征在于，所述点击化学反应包括环张力诱导的叠氮-炔基环加成反应、迈克尔加成反应、铜催化环加成反应、钯催化偶联反应、钌催化烯烃复分解反应、光催化环加成反应、施陶丁格偶联反应、环张力诱导的炔基-硝酮环加成反应、逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应、醛/酮-羟胺缩合反应和半胱氨酸-氰基苯并噻唑缩合反应中的一种或者多种。
6.根据权利要求1-5任意一项所述抗血小板药物，其特征在于，所述抗血小板药物的活性物质包括N3-Ticagrelor、SH-Ticagrelor和SH-Tirofiban中的一种或者多种。
7.权利要求1-6任意一项所述抗血小板药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将所述连接子和所述捕获基团连接，得到中间产物；
S2、将所述中间产物和所述血小板抑制分子连接，得到所述抗血小板药物。
8.权利要求1-6任意一项所述抗血小板药物或者权利要求7所述制备方法制备得到的抗血小板药物在制备具有体内快速清除性能的药物中的应用。
9.抗血小板药物捕获剂，其特征在于，所述抗血小板药物捕获剂包括能与权利要求1-6任意一项所述捕获基团反应的点击化学反应对应官能团；所述点击化学反应对应官能团与所述捕获基团结合后，所述抗血小板药物失去抗血小板活性。
10.根据权利要求9所述抗血小板药物捕获剂，其特征在于，所述抗血小板药物捕获剂包括脂质体、聚合物、金属-有机框架材料、多肽纳米颗粒、DNA纳米颗粒、金纳米颗粒、介孔二氧化硅纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、银纳米颗粒、量子点、氧化铝纳米颗粒和纳米水凝胶中的一种或者多种；所述捕获剂的粒径为1-500nm。
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WO2024087673A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 中国科学院大学 抗血小板药物及制备方法、抗血小板药物捕获剂

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