CN115724859A - 桥环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本公开涉及桥环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的桥环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂的用途和在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

Description

桥环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的桥环类化合物、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂的用途和在制备治疗和预防肿瘤的药物中的用途。

背景技术

蛋白激酶B(PKB,又名AKT)处于细胞中PI3K/AKT/mTOR信号传导的中心地位，它的功能对于细胞生长、存活、分化和代谢有着重要作用。PI3K信号通路参与及调控多个致癌基因和抗癌基因的表达，PI3K/AKT信号通路的过度激活已经被证实与多种癌症的发生有关。

在细胞中，AKT能够被一系列的信号激活，其中包括生长因子。当细胞膜上的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)被生长因子激活后，就会激活下游的PI3K，磷酸化–磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5–biphosphate，PIP2)形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3)。最后将磷脂酰肌醇依赖性激酶1(hosphatidylinositol-dependent kinase 1，PDK1)和AKT征召到细胞膜上，再由PDK1激活AKT。PI3K的变异和PTEN的缺失、变异都会持续激活AKT蛋白，令该通路被持续激活。AKT在细胞内的作用主要是促进细胞增值，引起细胞从良性转化为恶性，推动细胞运动与侵袭，从而引起肿瘤细胞的转移与播散；而且高活性的磷酸化AKT还会抑制细胞凋亡，并且参与化疗耐药的机制，影响临床治疗的效果。在临床统计中，具有高活性的AKT的肿瘤在各个不同肿瘤中的占比均能达到40％或以上。

AKT酶有3个亚型(AKT1,AKT2和AKT3),在各项研究中显示，它们各自在体内有着不同的功能。AKT1激活的信号通路主要调控细胞的增殖和存活，AKT2则参与细胞侵袭和迁移，以及胰岛素调控的血糖代谢通路等功能。AKT3的基因敲除老鼠虽然只显示与胚胎大脑发育相关的功能，但是在临床研究中发现AKT3的表达量在乳腺癌等多种肿瘤中有明显上升。此外在临床前的体外研究中显示，乳腺癌细胞在长期AKT1/2选择性抑制剂MK2206的处理中，会产生耐药性，而AKT3的表达量在该耐药细胞中明显上升。

针对AKT靶点的抑制剂，在临床上已经研究多年。AKT1/2的选择性抑制剂MK2206(Merck)和BAY1125976(Bayer)在临床上因疗效和毒性等原因并没有取得成功。然而近年，AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363(AZ)和GDC0068(Roche)在临床2期取得突破性结果，它们和其他抗癌药物的联用对三阴性乳腺癌，ER+乳腺癌和前列腺癌的治疗产生明显的疗效。目前这两款AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363和GDC0068已经成功的推进3期临床阶段。

2018年的全球癌症统计数字显示，全球有1800万新增癌症病例和960万人的癌症死亡案例，每年癌症发病率均呈上升趋势。其中排名前三的癌症分别是肺癌(11.6％)，女性乳腺癌(11.6％)，前列腺癌(7.1％)。在中国，由于我国人口基数庞大，女性乳腺癌发病例数和死亡例数分别占全球发病和死亡的11.2％和9.2％，在世界范围内位居前列；前列腺癌在美国则属于的高发癌症，预计2022年全球前列腺癌患者会达到1100万，其中美国约300万(28％)。

已经公开的AKT抑制剂的专利申请包括WO2006071819A1、US8377937B2、WO2008075109A1、US2010120801A1、WO2020156437A1、WO2005051304A2、JP2014214138A、WO2013062071A1、WO2017200087A1、WO2009021169A2、WO2011003418A1、WO2015193168A1、WO2014096423A1、WO2009006040A1等。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

V选自-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂OCH₂-、-CH₂SCH₂-、-CH₂S(O)CH₂-、-CH₂S(O)₂CH₂-和-CH₂N(R^a)CH₂-；

Y为N原子或CR³；

T为CH或N原子；条件是Y为CR³时，T为N原子；

各个R¹相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基；

环A选自5元杂环基、5元环烷基和5元杂芳基；

G¹为CR⁴或N原子；

各个R²相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R³选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-NR⁷R⁸、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基任选被选自氨基、-NR^7aR^8a、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^a选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁴选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁶选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁷、R⁸、R^7a和R^8a相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

n为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2、3、4或5。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(I-1)或通式(I-2)所示的化合物或其可药用的盐：

其中环A、G¹、Y、V、T、R¹、R²、R⁶、n和q如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)或(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中V选自-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-和-CH₂OCH₂-；优选选自-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-；更优选为-CH₂CH₂-。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)或(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中T为N原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)或(I-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为N原子；T为N原子；V为-CH₂CH₂-。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中环A、G¹、Y、R¹、R²、R⁶、n和q如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐：

其中环A、G¹、Y、R¹、R²、R⁶、n和q如通式(II)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为N原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G¹为CH或N原子，优选为N原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁴选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基和C_1-6卤代烷氧基；优选地，R⁴为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^2a和R^2b相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；

R^2c选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；

R¹、R⁶和n如通式(I)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)或(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐：

其中R^2a、R^2b、R^2c、R¹、R⁶和n如通式(III)中所定义。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R¹相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R¹均为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中(R¹)_n为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为0。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R²相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟烷基、羟基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤代烷氧基；优选地，各个R²相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素和C_1-6烷基；更优选地，各个R²相同或不同，各自独立地为甲基或氧代基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R²相同或不同，各自独立地为甲基或氧代基；和/或q为3。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^2a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R^2a为C_1-6烷基；更优选地，R^2a为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^2b选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；优选地，R^2b为C_1-6烷基；更优选地，R^2b为甲基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^2c为氢原子或C_1-6烷基；优选地，R^2c为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^2a为甲基；和/或R^2b为甲基；和/或R^2c为氢原子。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁶选自3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氰基、氨基、羟基和C_1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；

优选地，R⁶为6至10元芳基，所述的6至10元芳基任选被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；

更优选地，R⁶为苯基，所述苯基任选被一个或多个卤素取代；最优选地，R⁶为4-氯苯基。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为2或3，优选为3。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中(R¹)_n为氢原子；R^2a选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R^2b选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；R^2c为氢原子或C_1-6烷基；且R⁶为6至10元芳基，所述的6至10元芳基任选被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代。

在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为0；R^2a为C_1-6烷基；R^2b为C_1-6烷基；R^2c为氢原子；且R⁶为为苯基，所述苯基任选被一个或多个卤素取代。

表A本公开的典型化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

R¹、R²、R⁶、G¹、环A、Y、V、T、n和q如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IA-1)或(IA-2)所示的化合物或其盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

R¹、R²、R⁶、G¹、环A、Y、V、T、n和q如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

环A、G¹、Y、R¹、R²、R⁶、n和q如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIA-1)或(IIA-2)所示的化合物或其盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

环A、G¹、Y、R¹、R²、R⁶、n和q如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

R^2a、R^2b、R^2c、R¹、R⁶和n如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及通式(IIIA-1)或(IIIA-2)所示的化合物或其盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

R^2a、R^2b、R^2c、R¹、R⁶和n如通式(III)中所定义。

本公开的典型中间体化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IA)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(I)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

R¹、R²、R⁶、G¹、环A、Y、V、T、n和q如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I-1)或(I-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IA-1)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(I-1)的化合物或其可药用的盐；或

通式(IA-2)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(I-2)的化合物或其可药用的盐；

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

R¹、R²、R⁶、G¹、环A、Y、V、T、n和q如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I-1)或(I-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(I)的化合物或其可药用的盐经手性拆分，得到通式(I-1)或(I-2)的化合物或其可药用的盐；

其中R¹、R²、R⁶、G¹、环A、Y、V、T、n和q如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIA)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

环A、G¹、Y、R¹、R²、R⁶、n和q如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIA-1)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(II-1)的化合物或其可药用的盐；或

通式(IIA-2)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(II-2)的化合物或其可药用的盐；

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

环A、G¹、Y、R¹、R²、R⁶、n和q如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(II)的化合物或其可药用的盐经手性拆分，得到通式(II-1)或(II-2)的化合物或其可药用的盐；

其中环A、G¹、Y、R¹、R²、R⁶、n和q如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIIA)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(III)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

R^2a、R^2b、R^2c、R¹、R⁶和n如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IIIA-1)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(III-1)的化合物或其可药用的盐；或

通式(IIIA-2)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(III-2)的化合物或其可药用的盐；

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

R^2a、R^2b、R^2c、R¹、R⁶和n如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(III)的化合物或其可药用的盐经手性拆分，得到通式(III-1)或(III-2)的化合物或其可药用的盐；

其中R^2a、R^2b、R^2c、R¹、R⁶和n如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于抑制AKT1/2/3(AKT pan)的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由AKT1/2/3(AKT pan)介导的疾病或病症的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途；其中所述的肿瘤优选为癌症。

本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途，所述的疾病或病症选自神经胶质瘤、胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、脑癌、头颈肿瘤、甲状腺肿瘤、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、结直肠癌、腹膜肿瘤、皮肤癌、黑色素瘤、骨癌、肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、输卵管癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和真性红细胞增多症；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤。

本公开还涉及一种抑制AKT1/2/3(AKT pan)的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本公开还涉及一种治疗和/或预防由AKT1/2/3(AKT pan)介导的疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。

本公开还涉及一种治疗和/或预防肿瘤的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物；其中所述的肿瘤优选为癌症。

本公开还涉及一种治疗和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，所述的疾病或病症选自神经胶质瘤、胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、脑癌、头颈肿瘤、甲状腺肿瘤、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、结直肠癌、腹膜肿瘤、皮肤癌、黑色素瘤、骨癌、肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、输卵管癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和真性红细胞增多症；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤。

本公开进一步涉及一种通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物，其用作药物。

本公开还涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂。

本公开还涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作治疗和/或预防由AKT1/2/3(AKT pan)介导的疾病或病症的药物。

本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗肿瘤；其中所述的肿瘤优选为癌症。

本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)、(III)、(III-1)、(III-2)和表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗疾病或病症，所述的疾病或病症选自神经胶质瘤、胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、脑癌、头颈肿瘤、甲状腺肿瘤、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、结直肠癌、腹膜肿瘤、皮肤癌、黑色素瘤、骨癌、肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、输卵管癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和真性红细胞增多症；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤。

本公开所述的由AKT1/2/3(AKT pan)介导的疾病或病症优选选自神经胶质瘤、胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、脑癌、头颈肿瘤、甲状腺肿瘤、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、结直肠癌、腹膜肿瘤、皮肤癌、黑色素瘤、骨癌、肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、输卵管癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和真性红细胞增多症；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤。

可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。

作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。

本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、疾病的严重性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

发明的详细说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。

术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基，更优选含有2至6个碳原子的烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。

术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的炔基，更优选含有2至6个碳原子的炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，优选包含3至8个碳原子(例如3、4、5、6、7和8个)，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基或多螺环烷基(如双螺环烷基)，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括

等；优选为

环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基)，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14)元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。

杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

等。

杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。

上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。

术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基。

术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团。非限制性实施例包含三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。所述羟基保护基优选为对硝基苯甲酰基。

术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。

术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。

术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。

术语“环烷基烷基”指环烷基-烷基-，其中环烷基和烷基如上所定义。

术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。

术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“羟基”指-OH。

术语“巯基”指-SH。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。

术语“羰基”指C＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。

本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。

本公开所述化合物的化学结构中，键

表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键

可以为

或

或者同时包含

和

两种构型。

本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇互变异构、亚胺-烯胺互变异构、内酰胺-内酰亚胺互变异构等。如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：

所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。

本公开的化合物包括本公开其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为²H(氘，D)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，优选氘。

本公开包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。

相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替代，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。

当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IA)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(I)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^w为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；

R¹、R²、R⁶、G¹、环A、Y、V、T、n和q如通式(I)中所定义。

方案二

本公开通式(I-1)或(I-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IA-1)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(I-1)的化合物或其可药用的盐；或

通式(IA-2)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(I-2)的化合物或其可药用的盐；

其中：

R^w为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；

R¹、R²、R⁶、G¹、环A、Y、V、T、n和q如通式(I)中所定义。

方案三

本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIA)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^w为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；

环A、G¹、Y、R¹、R²、R⁶、n和q如通式(II)中所定义。

方案四

本公开通式(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIA-1)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(II-1)的化合物或其可药用的盐；或

通式(IIA-2)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(II-2)的化合物或其可药用的盐；

其中：

R^w为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；

环A、G¹、Y、R¹、R²、R⁶、n和q如通式(II)中所定义。

方案五

本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(III)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^w为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；

R^2a、R^2b、R^2c、R¹、R⁶和n如通式(III)中所定义。

方案六

本公开通式(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA-1)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(III-1)的化合物或其可药用的盐；或

通式(IIIA-2)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(III-2)的化合物或其可药用的盐；

其中：

R^w为氨基保护基；优选为叔丁氧羰基；

R^2a、R^2b、R^2c、R¹、R⁶和n如通式(III)中所定义。

以上合成方案中提供酸性的条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、盐酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、甲酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me₃SiCl和三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)；优选为盐酸，或氯化氢的1,4-二氧六环溶液。

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

其中Boc为叔丁氧羰基。

实施例1

4-((1R,5S)-8-((S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮1

第一步

(1R,5S)-3-(5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1c

将(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1b(10g，47.11mmol，药明康德新药开发有限公司)，4-氯-5,5-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-酮1a(9.309g，47.11mmol，药石科技)，N,N-二异丙基乙胺(18.264g，141.32mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，120℃搅拌过夜。冷至室温，减压浓缩，用柱层析色谱法以洗脱剂体系石油醚/乙酸乙酯体系纯化得到标题化合物1c(7.7g)，产率：43.77％。

MS m/z(ESI):374.1[M+1]。

第二步

4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮1d

将化合物1c(150mg，0.4mmol)溶解于氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，10mL)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物1d(110mg)，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):274.1[M+1]。

第三步

((S)-2-(4-氯苯基)-3-((1R,5S)-3-(5,5-二甲基-6-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯1e

将化合物1d(110mg，402μmol)，(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(120.6mg，402μmol,毕得医药科技有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(89.9mg,382μmol)，三乙胺(122.2mg，1.208mmol)，搅拌反应过夜。反应液加乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗，减压浓缩得到粗品标题化合物1e(223mg)，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):556.1[M+1]。

第四步

4-((1R,5S)-8-((S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮1

将粗品化合物1e(223mg，402μmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)，室温搅拌下滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，6mL)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，制备纯化(仪器型号:Waters-2545色谱柱:SharpSil-T，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物1(58mg)，产率：31.7％。

MS m/z(ESI):455.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.19(d,1H),7.41-7.34(m,5H),4.83-4.80(m,1H),4.55-4.41(m,2H),4.34-4.27(m,2H),4.10-4.01(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.11-2.05(m,1H),2.03-2.00(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.51-1.50(m,2H),1.41(s,2H),1.32(s,2H)。

测试例：

生物学评价

测试例1、本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶学实验评价

以下方法用来测定本公开化合物在体外对AKT1/AKT2/AKT3激酶活性的抑制作用。实验方法简述如下：

AKT1(Invitrogen，P2999)、AKT2(Invitrogen，PV3184)和AKT3(Invitrogen，PV3185)的酶活性使用KinEASE-STK S3 kit(Cisbio，62ST3PEC)测定。首先用DMSO将待测化合物从500μM开始进行3倍梯度稀释，共11个浓度点。将kit中的5×缓冲液稀释成1×缓冲液，并加入DTT(Sigma，43816-10ML)和MgCl₂，使缓冲液中含1mM DTT和5mM MgCl₂。用1×缓冲液将化合物稀释20倍待用。用1×缓冲液稀释AKT1/AKT2/AKT3激酶得到酶溶液。用1×缓冲液稀释ATP(Invitrogen，PV3227)和kit中的S3-biotin得到底物ATP混合物溶液待用。在384孔板(Corning，4513)中每孔加入2μL酶溶液和4μL化合物溶液，室温孵育30分钟，再加入4μLATP和S3-biotin混合物溶液，室温孵育90分钟。AKT1酶反应的条件为，酶终浓度为2nM，ATP终浓度为10μM，S3-biotin终浓度为2μM。AKT2酶反应的条件为，酶终浓度为5nM，ATP终浓度为10μM，S3-biotin终浓度为2μM。AKT3酶反应的条件为，酶终浓度为0.4nM，ATP终浓度为45μM，S3-biotin终浓度为2μM。使用kit中的detection buffer稀释S3-cryptate和Streptavidin-XL665配制成detection溶液。孵育后，每孔加入10μL detection溶液，S3-cryptate终浓度为stock稀释200倍，Streptavidin-XL665的终浓度为125nM。室温孵育60分钟，使用多功能微孔板检测仪(BMG Labtech，PHERAstar FS)的HTRF模块读取337nm激发，650nm和620nm发射的信号值，读数的比值乘以10000得到ratio值，用Graphpad Prism软件根据化合物的浓度和ratio值绘制量效曲线，并计算化合物抑制活性的IC₅₀值。

实验数据

本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶的抑制活性可通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见表1。

表1本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶抑制的IC₅₀值

结论：本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶均具有很好的抑制作用。

测试例2、本发明化合物对人肝微粒体CYP2C9双氯芬酸代谢位点的酶活性的抑制作用

本发明化合物对人肝微粒体CYP2C9双氯芬酸代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：

一、实验材料及仪器

1.磷酸缓冲液(20×PBS，购买自生工),

2.NADPH(ACROS，A2646-71-1),

3.人肝微粒体(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.9050002,Donor,35)

4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),

5.ZORBAX Extend-C18,3×50mm,3.5μm(美国安捷伦公司)，

6.CYP探针底物(双氯芬酸,SIGMA,Cat No.D6899-10G)和阳性对照抑制剂(磺胺苯吡唑，SIGMA,Cat No.526-08-9)。

二、实验步骤

配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制7.5mM的MgCl₂和5mM的NADPH溶液，然后用该7.5mM的MgCl₂配制0.25mg/ml的微粒体溶液，用DMSO将浓度为30mM的储备液稀释成浓度为30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸缓冲液(PBS)，将上述系列溶液I稀释200倍得到系列待测溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至20μM浓度的双氯芬酸工作液。

分别取配制在7.5mM MgCl₂中的0.25mg/mL的微粒体溶液40μL，再分别取15μM的双氯芬酸工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的磺胺苯吡唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后每个孔中加入20μL NADPH，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μL含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟，然后3700rpm离心10分钟。取100μL的上清液与80μL的超纯水混匀，转移至LC-MS/MS分析。

数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP2C9双氯芬酸代谢位点的IC₅₀值见表2。

表2本发明化合物对人肝微粒体CYP2C9双氯芬酸代谢位点的IC₅₀值。

实施例编号	IC<sub>50</sub>(μM)
		1	>30

结论：本发明化合物对人肝微粒体CYP2C9双氯芬酸代谢位点抑制作用弱，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP2C9双氯芬酸代谢位点的代谢性药物相互作用。

测试例3、本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6右美沙芬代谢位点的酶活性的抑制作用

本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6右美沙芬代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：

一、实验材料及仪器

1.磷酸缓冲液(20×PBS，购买自生工),

2.NADPH(ACROS，A2646-71-1),

3.人肝微粒体(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.9050002,Donor,35)

4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),

5.ZORBAX Extend-C18,3×50mm,3.5μm(美国安捷伦公司)，

6.CYP探针底物(右美沙芬,Sigma，Cat No.D9684-5G)和阳性对照抑制剂(奎尼丁,SIGMA,Q0750-5G)。

二、实验步骤

配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制7.5mM的MgCl₂和5mM的NADPH溶液，然后用该7.5mM的MgCl₂配制0.25mg/ml的微粒体溶液，用DMSO将浓度为30mM的储备液稀释成浓度为30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸缓冲液(PBS)，将上述系列溶液I稀释200倍得到系列待测溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至20μM浓度的右美沙芬工作液。

分别取配制在7.5mM MgCl₂中的0.25mg/mL的微粒体溶液40μL，再分别取15μM的右美沙芬工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的奎尼丁代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后每个孔中加入20μL NADPH，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μL含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟，然后3700rpm离心10分钟。取100μL的上清液与80μL的超纯水混匀，转移至LC-MS/MS分析。

数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP2D6右美沙芬代谢位点的IC₅₀值见表3。

表3本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6右美沙芬代谢位点的IC₅₀值。

实施例编号	IC<sub>50</sub>(μM)
		1	>30

结论：本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6右美沙芬代谢位点抑制作用弱，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP2D6右美沙芬代谢位点的代谢性药物相互作用。

Claims (18)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

V选自-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂OCH₂-、-CH₂SCH₂-、-CH₂S(O)CH₂-、-CH₂S(O)₂CH₂-和-CH₂N(R^a)CH₂-；

Y为N原子或CR³；

T为CH或N原子；条件是Y为CR³时，T为N原子；

各个R¹相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基；

环A选自5元杂环基、5元环烷基和5元杂芳基；

G¹为CR⁴或N原子；

各个R²相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R³选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-NR⁷R⁸、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基任选被选自氨基、-NR^7aR^8a、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R^a选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁴选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁶选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁷、R⁸、R^7a和R^8a相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

n为0、1、2、3或4；且

q为0、1、2、3、4或5。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中V选自-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-。

3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

环A、G¹、Y、R¹、R²、R⁶、n和q如权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为N原子。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G¹为CH或N原子，优选为N原子。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

R^2a和R^2b相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；

R^2c选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；

R¹、R⁶和n如权利要求1中所定义。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R¹均为氢原子。

8.根据权利要求6或7所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R^2a为甲基；和/或R^2b为甲基；和/或R^2c为氢原子。

9.根据权利要求1至5和7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R²相同或不同，各自独立地为甲基或氧代基；和/或q为3。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R⁶为苯基，所述苯基任选被一个或多个卤素取代。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为以下化合物：

12.一种通式(IA)所示的化合物或其盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

R¹、R²、R⁶、G¹、环A、Y、V、T、n和q如权利要求1中所定义。

13.根据权利要求12所述的化合物或其盐，其为以下化合物：

14.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

通式(IA)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(I)的化合物或其可药用的盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基；

R¹、R²、R⁶、G¹、环A、Y、V、T、n和q如权利要求1中所定义。

15.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

16.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于抑制AKT1/2/3(AKT pan)的药物中的用途。

17.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途；其中所述的肿瘤优选为癌症。

18.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，所述的疾病或病症选自神经胶质瘤、胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、脑癌、头颈肿瘤、甲状腺肿瘤、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、结直肠癌、腹膜肿瘤、皮肤癌、黑色素瘤、骨癌、肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、输卵管癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和真性红细胞增多症；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤。