CN115721721B - 一种药物共载纳米制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种药物共载纳米制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种利用两亲性药物复合物包载疏水性药物的药物共载纳米制剂。本发明采用水飞蓟宾碱性复合物作为类表面活性剂（如水飞蓟宾葡甲胺复合物或水飞蓟宾氨基葡萄糖复合物），包载疏水性药物，可显著增加疏水性药物在水中的溶解度，制得纳米尺寸的药物微粒，且水飞蓟宾碱性复合物本身具有药理活性，可发挥协同作用。制备工艺简单，适宜于工业生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明具体涉及利用水飞蓟宾碱性复合物的类表面活性剂特性制备疏水性药物的纳米微粒及其制备方法与应用，属于医药技术领域。
背景技术
随着组合化学和高通量技术的快速发展，涌现出大量具有高活性的先导化合物或候选药物。受脂溶性高、靶向效率低、毒副作用大等因素的限制，高达75%的先导化合物或候选药物尽管具有较高的药理活性，但是难以应用于临床疾病的治疗。利用药物制剂学手段，如pH调节、成盐、使用潜溶剂或混合溶剂、制备成环糊精包合物、加入表面活性剂、微粒化给药（< 1000 nm）等，可以很好地增加疏水性药物的溶解度，提高药物的靶向效率，降低毒副作用。表面活性剂作为药用辅料中重要的一类赋形剂，其特有的两亲性结构可产生较强的界面活性，用于构建疏水性药物纳米微粒。然而，可静脉注射用表面活性剂种类较少，这极大地限制了可静脉给药的纳米制剂的发展。
水飞蓟宾（SLB）为奶蓟草的次级代谢产物，可消除Kupffer细胞产生的自由基，选择性抑制Kupffer细胞产生白三烯，抑制I型胶原蛋白mRNA的表达，具有肝脏保护等药理活性（J. Schumann, J. Prockl, A.K. Kiemer, A.M. Vollmar, R. Bang, G. Tiegs,Silibinin protects mice from T cell-dependent liver injury, J Hepatol 39(3)(2003) 333-40.）。该化合物对于正常细胞的毒副作用小，安全性较高，并且该化合物在一定给药浓度时可阻断药物的细胞外排，降低细胞的耐药作用，有助于维持或者增强药物的药理活性（Tvrdy V., Pourova J., Jirkovsky E., Kren V., Valentova K., MladenkaP., Systematic review of pharmacokinetics and potential pharmacokineticinteractions of flavonolignans from silymarin, Med Res Rev (2021).）。受溶解度低的影响，SLB难以直接用于肝脏疾病的治疗，如急慢性肝炎、肝纤维化等。临床上使用的西利宾胺，是水飞蓟宾与葡甲胺形成的复合物（SLB-M），具有较好的水溶性和抗肝纤维化活性。但给药后，药物的靶向效率低、生物利用度较小、半衰期短等因素极大地降低了抗肝纤维化的治疗效果（C. Trautwein, S.L. Friedman, D. Schuppan, M. Pinzani, Hepaticfibrosis: Concept to treatment, J Hepatol 62(1 Suppl) (2015) S15-24.）。
本发明人在实验探索过程中创造性地提供了一种药物共载纳米制剂，发明人利用水飞蓟宾碱性复合物的类表面活性剂的结构特点，利用分子间的作用力将其同疏水性药物自组装形成纳米微粒（图1）。该递药策略使用的类表面活性剂安全性较高，可适用于多种疏水性药物的纳米微粒递药系统的构建，具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的之一，提供一种粒径30~ 200 nm的水飞蓟宾碱性复合物-疏水性药物共载纳米制剂，所述药物共载纳米制剂包含水飞蓟宾碱性复合物和疏水性药物。
本发明的目的之一，提供一种制备水飞蓟宾碱性复合物-疏水性药物共载纳米制剂的方法。
本发明提供的药物共载纳米制剂，其特征在于该纳米制剂由两亲性水飞蓟宾碱性复合物和疏水性药物组成。所述纳米制剂的粒径为30~ 200 nm。
其中，水飞蓟宾碱性复合物发挥类表面活性剂的作用。所述类表面活性剂特性是指：水飞蓟宾碱性复合物具有亲水端（如碱性盐或者碱性氨基酸部分）和疏水端（水飞蓟宾部分），这种两亲性的结构特征使得水飞蓟宾碱性复合物具有表面活性剂的特性，可用于疏水性药物的增溶。并且水飞蓟宾碱性复合物细胞毒性较小，安全性较高，其本身具有抗炎、抗氧化等药理活性，可与疏水性药物产生协同作用，进一步提高制剂的药理活性。
本发明提供的药物共载纳米制剂，其特征在于该纳米制剂包含类表面活性剂、疏水性药物。
优选地，为了提高该纳米制剂的稳定性，该纳米制剂还可包含稳定剂。
其中，所述的类表面活性剂为水飞蓟宾碱性复合物中的一种或多种混合。包括但不仅限于水飞蓟宾葡甲胺复合物、水飞蓟宾氨基葡萄糖复合物、水飞蓟宾精氨酸复合物、水飞蓟宾赖氨酸复合物和水飞蓟宾组氨酸复合物中的至少一种，优选为水飞蓟宾葡甲胺复合物、水飞蓟宾氨基葡萄糖复合物。
此外，所述的类表面活性剂还可选自以水飞蓟宾为先导化合物，经过化学结构修饰制备的水飞蓟宾衍生物，包括但不仅限于水飞蓟宾酯类衍生物、水飞蓟宾糖苷化衍生物、水飞蓟宾金属配合物、羟基化水飞蓟宾等。
其中，所述的疏水性药物选自水飞蓟宾、白藜芦醇、姜黄素、蒽环类抗肿瘤抗生素、二萜类生物碱和喜树碱类化学治疗药物等疏水性化合物。
所述蒽环类抗肿瘤抗生素选自阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、戊柔比星、米托蒽醌中的一种或几种。
所述二萜类生物碱选自紫杉醇、紫衫醚、丹参酮、异丹参酮、美丽红豆杉素A、美丽红豆杉素B、卡巴他赛中的一种或几种。
所述喜树碱类化学治疗药物选自7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、贝洛替康中的一种或几种。
其中，所述稳定剂选自海藻糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS-15、吐温、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、普朗尼克或者人血清白蛋白中的一种或几种混合，优选为人血清白蛋白。稳定剂同所述疏水性药物的质量比为（3: 4）~（100:1），添加稳定剂优选质量比为（10: 1）~（30: 1）。
本发明的目的之一，提供了一种类表面活性剂和疏水性药物自发组装成纳米制剂的方法，包括如下步骤：
（1）将水飞蓟宾碱性复合物、疏水性药物溶解在有机溶剂中，得到澄清溶液；
（2）搅拌下将上述有机溶液滴加至水中；
（3）去除步骤（2）中的有机溶剂，得到药物共载纳米制剂。
本发明所述的类表面活性剂和疏水性药物自发组装成纳米制剂的方法，还可以通过以下步骤制备，包括如下步骤：
（1）将水飞蓟宾碱性复合物、疏水性药物溶解在有机溶剂中，得到澄清溶液；
（2）将稳定剂溶解在水中，分散均匀；
（3）搅拌下将步骤（1）所得有机溶液滴加至步骤（2）中的水溶液；
（4）去除步骤（3）中的有机溶剂，得到药物共载纳米制剂。
本发明所述的类表面活性剂和疏水性药物自发组装成纳米制剂的方法，还可以通过薄膜分散法以下步骤制备，包括如下步骤：
（1）将水飞蓟宾碱性复合物、疏水性药物溶解在有机溶剂中，得到澄清溶液；
（2）经旋转蒸发去除有机溶剂得到透明薄膜；
（3）步骤（2）所得透明薄膜经注射用溶剂复溶得到药物共载纳米制剂；
本发明中，步骤（1）所述的水飞蓟宾碱性复合物中的一种或多种混合。包括但不仅限于水飞蓟宾葡甲胺复合物、水飞蓟宾氨基葡萄糖复合物、水飞蓟宾精氨酸复合物、水飞蓟宾赖氨酸复合物和水飞蓟宾组氨酸复合物中的至少一种，优选为水飞蓟宾葡甲胺复合物、水飞蓟宾氨基葡萄糖复合物。此外，还可选自以水飞蓟宾为先导化合物，经过化学结构修饰制备的水飞蓟宾衍生物，包括但不仅限于水飞蓟宾酯类衍生物、水飞蓟宾糖苷化衍生物、水飞蓟宾金属配合物、羟基化水飞蓟宾等。
步骤（1）所述的疏水性药物选自水飞蓟宾、白藜芦醇、姜黄素、蒽环类抗肿瘤抗生素、二萜类生物碱和喜树碱类化学治疗药物等疏水性化合物。
所述蒽环类抗肿瘤抗生素选自阿霉素、吡柔比星、柔红霉素、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、戊柔比星、米托蒽醌中的一种或几种。
所述二萜类生物碱选自紫杉醇、紫衫醚、丹参酮、异丹参酮、美丽红豆杉素A、美丽红豆杉素B、卡巴他赛中的一种或几种。
所述喜树碱类化学治疗药物选自7-乙基-10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、贝洛替康中的一种或几种。
步骤（1）所述疏水性药物优选水飞蓟宾、米托蒽醌、异丹参酮、美丽红豆杉素B、7-乙基-10-羟基喜树碱中的一种或几种，其中所述水飞蓟宾碱性复合物同疏水性药物的质量比为（1：10）~（10:1）（w/w），优选地，质量比为（1:6）~（6:1）（w/w）。
步骤（1）所述的有机溶剂包括但不仅限于甲醇、乙醇、乙腈、和二甲基亚砜中的一种或其混合，优选为二甲基亚砜；有机溶剂同疏水药物的体积/质量比为（1:50）~（10: 1）（mL/mg），优选地，体积/质量比为（1: 40）~（2: 1）（mL/mg）。在薄膜分散法制备过程中，上述步骤（1）所述的有机溶剂还可选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种或多种。
所述稳定剂包括但不仅限于海藻糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS-15、吐温、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、普朗尼克或者人血清白蛋白中的一种或几种混合，优选为人血清白蛋白；稳定剂同所述疏水性药物的质量比为（3:4）~（100: 1），优选地，质量比为（1: 1）~（80: 1）。
可选地，所使用的稳定剂也可在制剂复溶时加入。
所述的有机溶剂去除方式，包括但不仅限于旋转蒸发法和冷冻干燥法，优选冷冻干燥法。
所述的药物共载纳米制剂可应用于制备治疗肝纤维化、肝硬化、肝癌、结直肠癌、转移性结直肠癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、扁桃腺癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、慢性骨髓细胞白血病、淋巴癌、皮肤癌的药物。
发明益处
（1）本发明提供的药物共载纳米制剂，可包载疏水性药物制得纳米微粒制剂，且制备工艺简单，对制备仪器要求较低，适宜于工业生产，具有广阔的应用前景。
（2）本发明提供的药物共载纳米制剂，使用的水飞蓟宾碱性复合物作为类表面活性剂，毒副作用小，安全性较高，可有效降低制剂的毒副反应。且使用的水飞蓟宾碱性复合物本身具有药理活性，可发挥协同作用，进一步提高药物制剂的药理作用。
（3）本发明提供的药物共载纳米制剂的制备方法，操作简单，仪器设备要求较低，利用水飞蓟宾碱性复合物的两亲性，对疏水性药物进行增溶包载。纳米微粒表面为水飞蓟宾碱性复合物的亲水端，可在微粒表面形成可以有效避免单核巨噬系统识别的水化层，有利于提高药物的体内滞留时间。且制备的纳米微粒尺寸为30~200 nm，具有天然的肝脏和肿瘤部位的被动靶向效应，可提高药物的靶向性，降低毒副作用。
（4）本发明提供的水飞蓟宾/水飞蓟宾碱性复合物纳米制剂（CS）具有较低的细胞毒性，安全性较高，该纳米制剂具有显著的体内外抗肝纤维化药理活性，具有较高的临床应用潜力。
附图说明
以下，结合附图详细阐述本发明的实施方案，其中：
图1：疏水性药物/水飞蓟宾碱性复合物纳米制剂示意图。
图2：CS纳米制剂表征图。（A）CS纳米制剂溶液。（B）CS纳米制剂溶液透射电镜分析图。（C）CS纳米制剂溶液的粒径分布图。（D）CS纳米制剂溶液的Zeta电位分布图。
图3：SLB-M游离药物和CS制剂的细胞生长抑制图。
图4：SLB-M游离药物和CS制剂在健康小鼠体内不同时间点的脏器分布图。
图5：SLB-M游离药物和CS制剂在CCl4诱导肝纤维化病理模型小鼠体内不同时间点的脏器分布图。
图6：游离DiD和CS-DiD制剂在纤维化肝脏中的分布图。以CD44抗体（A）和细胞外基质I型胶原蛋白抗体（B）标记显示纤维化肝脏。
图7：SLB-M游离药物和CS制剂在CCl4诱导肝纤维化病理模型小鼠体内的抗肝纤维化药效学实验。（A）为CCl4诱导肝纤维化和抗肝纤维化体内药效给药方案。（B）为第10、12周各给药组小鼠的肝脏解剖外观图。（C）为第10、12周各给药组小鼠的肝脏免疫组化统计结果。（D）为第10、12周各给药组小鼠的血清ALT和AST水平统计结果。
图8：SLB-M游离药物和CS制剂在CCl4诱导肝纤维化病理模型小鼠体内的抗肝纤维化药效学实验第10、12周各给药组小鼠的肝脏免疫荧光染色统计结果。以α-SMA抗体（A）和I型胶原蛋白抗体（B）分别表征各实验组肝脏纤维化程度。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1
称取100 mg水飞蓟宾葡甲胺复合物（SLB-M）和20 mg SLB，溶解于600 μL二甲基亚砜中，将二甲基亚砜含药溶液滴加至600 mg 蔗糖的20 mL纯化水中得到淡蓝色乳光澄明溶液。经冷冻干燥制得药物共载冻干制品。临用前，称取聚乙烯吡咯烷酮（PVP）15 mg，溶在注射用水中，冻干制剂经PVP水溶液复溶，振摇分散即得。
实施例2
称取60 mg PVP溶解在60 mL纯化水中，获得PVP水溶液；称取10 mg水飞蓟宾氨基葡萄糖复合物和60 mg 白藜芦醇，溶解于120 mL甲醇溶液中，将其加入PVP水溶液中。经减压旋转蒸发去除有机溶剂，即得药物共载纳米制剂溶液。
上述有机溶剂还可选用乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或多种。其余操作同上。可制得粒径30-200 nm的制剂溶液（如表2所示）。
实施例3
称取50 mg水飞蓟宾精氨酸复合物，50 mg 姜黄素，500 mg Solutol HS-15分散于50 mL乙醇中，经旋转蒸发除去有机溶剂获得黄色透明薄膜。经注射用葡萄糖溶液复溶，振摇分散即得。
实施例4
称取100 mg 水飞蓟宾赖氨酸复合物和20 mg疏水性药物阿霉素，溶解于600 μL二甲基亚砜中，获得二甲基亚砜含药溶液；称取人血清白蛋白400 mg，溶解在20 mL纯化水中，获得白蛋白水溶液。将二甲基亚砜含药溶液滴加至白蛋白水溶液中得到红色澄明溶液。经冷冻干燥制得药物共载冻干制品。临用前，冻干制剂经注射用水溶液复溶，振摇分散即得。
上述疏水性药物选用柔红霉素、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、戊柔比星、吡柔比星、米托蒽醌、紫杉醇、紫衫醚、丹参酮、异丹参酮、美丽红豆杉素A、美丽红豆杉素B、卡巴他赛、SN38、伊立替康、拓扑替康、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、贝洛替康等疏水性化合物，可制得粒径30-200 nm的药物共载纳米制剂（如表3所示）。
实施例5
称取100 mg 水飞蓟宾组氨酸复合物和20 mg SLB，溶解于600 μL二甲基亚砜中，获得二甲基亚砜含药溶液；将其滴加至20 mL纯化水中得到淡蓝色乳光澄明溶液。经冷冻干燥制得药物共载冻干制品。临用前，冻干制剂经注射用葡萄糖溶液复溶，振摇分散即得。
实施例6
称取90 mg水飞蓟宾葡甲胺复合物，15 mg 柔红霉素，溶解于375 μL二甲基亚砜中，获得二甲基亚砜含药溶液；将其滴加至15 mL纯化水中得到红色澄明溶液，经冷冻干燥制得药物共载冻干制剂。临用前，经注射用水复溶，振摇分散即得。
实施例7
称取20 mg水飞蓟宾氨基葡萄糖复合物，20 mg 伊立替康，溶解于600μL二甲基亚砜中，获得二甲基亚砜含药溶液；将其滴加至20 mL纯化水中得到淡蓝色乳光的澄明溶液，经冷冻干燥制得药物共载冻干制剂。临用前，经注射用葡萄糖溶液复溶，振摇分散即得。
实施例8
按照实施例1制备包载有DiD的药物共载纳米制剂。具体地：称取蔗糖 600 mg，溶解在水溶液中；称量SLB-M 4 mg，SLB 20 mg，适量DiD粉末，加入600 μL体积二甲基亚砜溶解，得到复合物溶液。将含药二甲基亚砜溶液滴加至蔗糖水溶液中，混匀，经冷冻干燥制得DiD修饰的纳米制剂冻干制品。临用前，按照实施例1准备PVP水溶液复溶，振摇分散即得。
试验例1
取实施例1水飞蓟宾葡甲胺复合物/水飞蓟宾药物共载制剂（CS）溶液进行制剂表征，利用动态光散射测定药物共载纳米制剂的粒径及微粒表面电荷；运用透射电镜进行制剂的微观形态的观察并记录其微观形态。实验结果如表1和图2所示。
同时将水飞蓟宾葡甲胺复合物替换为水飞蓟宾氨基葡萄糖复合物、水飞蓟宾精氨酸复合物、水飞蓟宾赖氨酸复合物、水飞蓟宾组氨酸复合物按照实施例1的制备步骤，制备共载疏水性药物水飞蓟宾的纳米制剂，并测定不同水飞蓟宾碱性复合物制得药物制剂的粒径，结果见表1所示。
同时，使用实施例2的制备方法，仅是将实施例2中的溶剂甲醇替换为等量的下表2中的溶剂，制备获得相应的药物共载制剂溶液进行制剂粒径表征。
将实施例4以及按照实施例4的制备步骤，将疏水性药物阿霉素替换为水飞蓟宾、白藜芦醇、姜黄素、紫杉醇、吡柔比星、米托蒽醌、异丹参酮、美丽红豆杉素B、SN38等疏水性化合物制备获得的药物共载纳米制剂，利用动态光散射测定相应药物制剂的粒径，结果见表3所示。
将实施例4以及按照实施例4的制备步骤，将稳定剂人血清白蛋白（Alb）替换为PVP、海藻糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、吐温、十二烷基硫酸钠（SDS）、聚乙二醇（PEG）、普朗尼克制备获得的药物共载纳米制剂，利用动态光散射测定相应药物制剂的粒径，结果见表4所示。
取实施例2经不同有机溶剂分散制备的白藜芦醇药物共载纳米制剂（RS），运用葡聚糖凝胶柱法考察制备的RS药物制剂药物包封率，结果见表5所示。
取实施例1、3、6和7制得的药物共载纳米制剂，运用葡聚糖凝胶柱法考察制备的制剂中药物的包封率，结果见表6所示。
实施例1制得的CS纳米制剂呈淡蓝色乳光澄明溶液，其平均粒径为37.9 nm，PDI为0.233 ± 0.038，Zeta电位为-17.6 ± 1.1 mV，透射电镜下观察到制剂微粒成粒径为20~40 nm的类球形或椭圆形微粒，制剂的平均药物包封率为85.60 %。由表1-4可知水飞蓟宾碱性复合物作为类表面活性剂包载疏水性药物，可得到粒径小于200 nm的制剂微粒。如表5，6所示，由水飞蓟宾碱性复合物作为类表面活性剂构建药物共载纳米制剂，疏水性药物的包封率均在70%以上。
试验例2
取水飞蓟宾葡甲胺复合物（SLB-M）和实施例1制备的CS制剂探究药物的细胞毒性。
具体地，取对数生长期HepG2、LO2、RAW264.7和LX-2细胞，按 5 × 103 个/孔的细胞浓度将细
胞接种在96孔板中培育 12 h，待细胞完全贴壁弃去培养液后，分别加入不同浓度的SLB-M、
CS和空白辅料培养基，其中药物浓度梯度按SLB计为1.0、2.5、5、10、25 和50 µg/mL，同时按
照CS组对应稳定剂的用量进行空白辅料浓度梯度设置。给药后将细胞置于 37 °C 孵箱中
继续培育 48 h，弃去培养基，每孔加入100 µL MTT溶液（0.5 µg/mL，PBS），于 37 °C 孵箱
中继续孵育 4 h。小心移出溶液，每孔加入 100 µL 二甲基亚砜，置于 37 °C 摇床振摇 30
min。于 570 nm 处测定对应的吸光度A，记为Atest；同时以不含药物的培养基处理HepG2、
LO2、RAW264.7和LX-2细胞作为对照组，记为Acontrol；以不含细胞的空白溶剂作为空白对照组，
记为Ablank。实验组每一个浓度均设置 5 个复孔，细胞活力按以下公式进行统计：统计结果如图3所示。
实验结果显示，制备的CS药物共载纳米制剂对正常细胞、癌细胞和活化的肝星状细胞的细胞毒性均较小，给药剂量高达50 µg/mL时，细胞存活率依然高于50%。
试验例3
取水飞蓟宾葡甲胺复合物（SLB-M）和实施例1制备的CS制剂进行药物在健康小鼠的体内分布考察。具体地，取健康昆明小鼠30只，随机分为SLB-M溶液组（SLB-M）和CS组，每组15只，尾静脉注射给药，给药剂量按SLB计，8 mg/kg。分别于给药后 30 min、1 h和2 h处死各5只小鼠，解剖分离小鼠的主要脏器，包括心、肝、脾、肺和肾。脏器经生理盐水洗净，用滤纸吸干表面水分后，称重，置于匀浆管中，加入2倍生理盐水和适量陶瓷匀浆珠，经全自动匀浆机研磨制备匀浆液。取 100 μL组织匀浆液，加入400 μL甲醇，涡旋5 min，13500 rpm离心15 min，上清液经 0.22 μm 有机系滤头过滤，续滤液用于HPLC进样分析检测。SLB体外分析色谱条件如下：C18反相色谱柱（250 mm × 4.5 mm，5 μm，Scienhome）；流动相为乙腈 :水相（磷酸调节pH至4.5）= 45 : 55（V/V）；流速1.0 mL/min；柱温30 oC；检测波长288 nm；进样量20 µL。实验结果如图4所示。
药物经尾静脉注射进入小鼠体内，主要分布在肝，肺和肾脏。心脏和脾脏的SLB分布较少，未达到检测限；游离药物进入体内后，仅少量游离药物分布在肝脏，30 min在肝脏的蓄积浓度约为44 ng/g；制剂组（CS）进入体内，主要在肝脏蓄积，1 h肝脏中SLB含量最高为282 ng/g，后快速代谢排出体外。CS较SLB-M溶液组，在健康小鼠的肝脏部位的蓄积有明显增强。
试验例4
取水飞蓟宾葡甲胺复合物（SLB-M）和实施例1制备的CS制剂进行药物在肝纤维化模型小鼠的体内分布考察。具体地：取健康昆明小鼠（5~6周），腹腔注射20% CCl4（大豆油稀释），腹腔注射剂量为2 mL/kg，每周注射2次，到注射第8周，随机选取小鼠三只，解剖并分离肝脏，观察肝脏的外侧颜色呈浅红色，有明显颗粒感，肝脏内侧纹路异常增粗，肝脏质感较为坚实、僵硬，并对肝脏进行H&E染色和Masson染色。建立CCl4诱导肝纤维化动物模型。
取肝纤维化模型小鼠30只，随机分为SLB-M溶液组和CS组，每组15只，尾静脉注射给药，给药剂量按SLB计，8 mg/kg。分别于给药后 30 min、1 h和2 h各处死5只小鼠，解剖分离小鼠的主要脏器，包括心、肝、脾、肺和肾。脏器经生理盐水洗净，用滤纸吸干表面水分后，称重，置于匀浆管中，加入2倍生理盐水和适量陶瓷匀浆珠，经全自动匀浆机研磨制备匀浆液。取 100 μL组织匀浆液按试验3所述操作进行处理，经HPLC检测定量分析。实验结果见图5。
如图所示，药物在病理模型小鼠体内的分布行为同健康模型一样，主要分布在肝脏，肺和肾脏；游离药物进入小鼠体内，主要分布在肺和肾脏，静脉给药后30 min，游离药物在肺和肾脏的浓度高达1.28和1.48 μg/g。而在 30 min时游离药物在肝脏的浓度仅为153ng/g。SLB纳米制剂（CS）进入体内，在肝脏的分布较游离药物组有明显增加，给药后30 min肝脏的药物浓度300 ng/g，为游离药物组的药物浓度2倍。
试验例5
取实施例8制备的DiD包载的制剂（CS-DiD）和DiD溶液考察药物在肝脏病变部位的分布情况。具体地：取10只肝纤维化模型小鼠随机分为2组，每组5只，尾静脉注射DiD溶液，DiD-CS，给药剂量按DiD计为10 μg/kg，给药30 min后解剖小鼠，分离出肝脏。切取小块肝脏，包埋，进行冰冻切片（8 μm）。经CD44和I型胶原免疫荧光染色（Alexa Fluor® 488，绿色荧光）和DiD（红色荧光）进行共定位考察药物在肝脏病变部位的蓄积考察，实验结果见图6所示。
肝星状细胞(HSCs)在健康状态处于静息状态，当机体受外界因素的影响，发生肝脏病变，如肝纤维化、肝硬化、肝癌等病理变化，静息状态的HSCs处于活化状态，表现在细胞CD44受体高度表达和细胞外基质富集（如I型胶原蛋白）。如图6所示，游离药物（DiD）在肝脏的摄取较少， CS相比溶液组而言，肝脏的单核巨噬系统对其高度识别。因此，荧光共定位结果显示，CS摄取增加，表明将SLB包载成药物共载纳米制剂可以提高药物的靶向性。
试验例6
取CCl4诱导肝纤维化病理模型小鼠30只，于造模第8周将小鼠随机分为3组，依次为生理盐水组，SLB-M溶液组和CS组（实施例1），每组10只；腹腔注射CCl4的同时，尾静脉注射给药，给药剂量按SLB计，8 mg/kg，每周给药2次，记录小鼠体重，共给药4周。于第10周和12周随机解剖5只小鼠，收集血清，进行血清生化因子的检测；观察肝脏外观性状，并进行病理切片评价肝纤维化程度。实验结果如图7,8 所示。
体重记录结果显示， CCl4持续腹腔注射可诱导肝纤维化程度加剧，生理盐水组的小鼠病情恶化，体重增长缓慢，后维持体重在34 ~ 40 g之间。SLB-M溶液组的体重同生理盐水组体重无明显差异，表明SLB-M溶液对肝纤维化逆转治疗效果有限。随着第8周开始给予尾静脉注射给药，CS组的体重开始增加，表明给予制剂治疗后，小鼠的肝纤维化有所好转，CS具有明显的抗肝纤维化效果，可显著提高小鼠的生活质量。从解剖分离肝脏外观对比看出，正常肝脏呈深红色、表面有光泽感、肝脏质地柔软；而病理模型组和SLB-M溶液组肝脏颜色变呈黄棕色，表面有许多颗粒，内侧纤维纹理异常明显、粗大，肝脏质地较硬，到后期肝脏明显缩小。给予SLB-M溶液未能起到明显肝纤维化逆转的效果。SLB制剂组的肝脏表面光滑、颜色鲜亮，没有出现明显病变，其外观与正常组相似。生化指标检测结果显示，第10周CS组血清中ALT和AST水平较SLB-M游离药物组和生理盐水组有明显降低，提示CS组小鼠肝脏功能正处于恢复状态；第12周CS组血清中ALT和AST水平较原药组和生理盐水组有明显降低，数据结果提示CS组维持着较好的肝纤维化逆转。肝脏病理切片经HE和Masson染色结果显示CS组肝纤维化逆转效果较为明显，相比生理组和原药组而言，肝纤维化程度明显减轻，胶原纤维增生明显减小，被破坏的肝小叶大部分逆转恢复，未观测到假小叶。第12周HE和Masson染色结果表明，生理组和SLB-M游离药物组纤维化明显，肝小叶几乎完全破坏，形成明显的大方形和小圆形各占50%的假小叶。假小叶沿增生纤维分布，肝细胞重度脂肪病变并伴有大量炎细胞浸润，形成凋亡小体；相比而言，在持续的CCl4诱导下CS组肝纤维化程度较弱，充分表明CS有着较为出色的抗肝纤维化能力，具有较大的临床应用潜能。α-SMA免疫荧光染色和I型胶原免疫荧光染色提示病理模型组和SLB溶液组的α-SMA和I型胶原表达异常增多，绿色荧光信号较强；经过CS治疗的小鼠肝脏的α-SMA和I型胶原表达显著减少，接近健康小鼠的肝脏α-SMA和I型胶原的荧光信号。终上所述，基于SLB碱性复合物类表面活性剂构建疏水性药物的药物共载纳米制剂具有肝脏被动靶向效应，具有优异的抗肝纤维化治疗效果。
Claims (12)
1.一种药物共载纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂包含两亲性水飞蓟宾碱性复合物、疏水性药物，所述的两亲性水飞蓟宾碱性复合物选自水飞蓟宾葡甲胺复合物、水飞蓟宾氨基葡萄糖复合物、水飞蓟宾精氨酸复合物、水飞蓟宾组氨酸复合物、水飞蓟宾赖氨酸复合物中的一种或几种；所述的两亲性水飞蓟宾碱性复合物同疏水性药物的质量比为(1：10)～(10:1)；所述制剂为利用水飞蓟宾碱性复合物的类表面活性剂的结构特点，利用分子间的作用力将水飞蓟宾碱性复合物同疏水性药物自组装形成纳米微粒。
2.根据权利要求1所述的药物共载纳米制剂，其特征在于，还包含稳定剂，所述稳定剂选自海藻糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、Solutol HS-15、吐温、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、普朗尼克或者人血清白蛋白中的一种或几种混合，所述稳定剂同所述疏水性药物的质量比为(3:4)～(100:1)。
3.根据权利要求1所述的药物共载纳米制剂，其特征在于，所述的两亲性水飞蓟宾碱性复合物同疏水性药物的质量比为(1:6)～(6:1)。
4.根据权利要求2所述的药物共载纳米制剂，其特征在于，所述稳定剂为人血清白蛋白。
5.根据权利要求2所述的药物共载纳米制剂，其特征在于，所述稳定剂同所述疏水性药物的质量比为(1:1)～(80:1)。
6.根据权利要求1所述的药物共载纳米制剂，其特征在于，所述的药物共载纳米制剂粒径为30～200nm。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物共载纳米制剂，其特征在于，所述疏水性药物选自水飞蓟宾、白藜芦醇、姜黄素、蒽环类抗肿瘤抗生素、二萜类生物碱和喜树碱类化学治疗药物中的一种或多种。
8.根据权利要求1-6任一项所述的药物共载纳米制剂，其特征在于，所述疏水性药物选自水飞蓟宾、米托蒽醌、异丹参酮、美丽红豆杉素B、7-乙基-10-羟基喜树碱中的一种或几种。
9.一种权利要求1-8任一项所述的药物共载纳米制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将水飞蓟宾碱性复合物、疏水性药物溶解在有机溶剂中，得到的澄清溶液为含药有机溶液；
(2)将步骤(1)所得含药有机溶液滴加至水中；
(3)去除步骤(2)中的有机溶剂，得到药物共载纳米制剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机溶剂去除方式选自旋转蒸发法和冷冻干燥法。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机溶剂去除方式为冷冻干燥法。
12.权利要求1-8任一项所述的药物共载纳米制剂在制备治疗肝纤维化药物中的应用。
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| 共载盐酸阿霉素和水飞蓟宾口服肝靶向脂质体机制评价;黎迎等;《中国新药杂志》;第28卷(第07期);第837-843页 * |
| 提高水飞蓟宾口服生物利用度的研究进展;陆瑾等;《华西药学杂志》;第25卷(第05期);第612-614页 * |
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