CN115721634B - 一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用 - Google Patents

一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用，属于医药配制品技术领域。本发明还提供了盐酸托莫西汀组合物在口服溶液中的应用。所述盐酸托莫西汀组合物通过盐酸托莫西汀与助溶稳定剂结合而制成，其中，助溶稳定剂是2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与具有氨基甲酸酯键的单体经聚合得到的产物。本发明提升了盐酸托莫西汀的水溶性及稳定性，降低了苦味，有助于优化服用顺应性。

Description

一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的 应用
技术领域
本发明涉及医药配制品技术领域，尤其涉及一种盐酸托莫西汀组合物及其制备方法以及在口服溶液中的应用。
背景技术
盐酸托莫西汀属于精神兴奋药，是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。它具有耐受性良好、选择作用性强、可以长期服用且没有成瘾性、副作用少等的优点。盐酸托莫西汀在水中的溶解性较低，属于略溶物质，且其口感苦、适口性差，影响了儿童和青少年的服用顺应性。
中国专利CN112076154A公开了一种盐酸托莫西汀口服液及其制备方法，所述盐酸托莫西汀口服溶液主要是由盐酸托莫西汀、防腐剂、pH调节剂、甜味剂和口感改善剂构成，其中所述口感改善剂是由增稠剂、薄荷类香精、甜橙类香精组成。通过增稠剂、薄荷类香精、甜橙类香精组配形成的口感改善剂能够显著改善盐酸托莫西汀口服液服用过程中的口感。显著降低服用时的苦味和服用后的口腔苦涩感。同时，经试验验证，上述口感改善剂的加入不影响活性药物的药效及药物稳定性，能够保证与原研药质量一致。然而通过改善剂的并未改变盐酸托莫西汀自身的性质，服用后苦味的后劲较强，苦味与甜味并存，使得用药顺应性收到一定影响。
通过有机物对盐酸托莫西汀进行包覆是减少其苦味及提高稳定性的有效手段。中国专利CN106727291A提供了一种盐酸托莫西汀口服溶液及其制备方法，该发明采用β-环糊精结合酒石酸进行掩味处理制备得到口感良好的盐酸托莫西汀口服溶液制剂，所提供的制备方法简单，具有良好口感，未加入大量的甜味剂及香精香料，降低了毒副作用，解决了现有盐酸托莫西汀制剂儿童用药顺应性差等缺点，提高小儿患者的用药依从性，满足儿童临床用药需要。中国专利CN112451476A公开了一种盐酸托莫西汀口服液及其制备方法，该发明同样通过采用包合技术，应用羟丙基-β-环糊精对药物的包合，起到掩盖药物不良味道的作用，同时也提高了药物稳定性，更好地提高患者用药的顺应性。
采用环糊精类型的有机物对盐酸托莫西汀能在一定程度少降低苦味并提高药物的稳定性，但是客观上也降低了药物的溶解性及释放效率；此外环糊精在提高药物平衡溶解度的同时，也会导致药物的跨膜渗透性下降，出现最终药物的透膜转运量有限的技术问题。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的问题是提供一种具有良好水溶性的盐酸托莫西汀组合物以及其在口服溶液中的应用方法，并提升盐酸托莫西汀在口服溶液中的适口性。
本发明以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与具有不同侧链基团的氨基甲酸酯键单体进行聚合，得到一种助溶稳定剂。并将盐酸托莫西汀与助溶稳定剂结合制成固体分散体，得到盐酸托莫西汀组合物。
助溶稳定剂中，具有优异水溶性的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与带有疏水基团的单体发生聚合反应，使得助溶稳定剂具备两亲性。与盐酸托莫西汀结合形成固体分散体后，药物的晶体形态转化为无定形状态，使得药物的溶解度得到提升。
一种盐酸托莫西汀组合物的制备方法，包括如下步骤，以重量份计：
将1.5~2.1份盐酸托莫西汀、6.8~9.5份助溶稳定剂与50~75份无水乙醇混合均匀，该混合物经超声处理后通过旋转蒸发去除无水乙醇，得到盐酸托莫西汀组合物。
优选的，所述超声处理的频率为28~40kHz，功率550~850W，处理时间为15~30min。
优选的，所述助溶稳定剂的制备方法如下：
M1、将丙烯酸-2-异氰酸乙酯、苯乙醇与溶剂混合均匀，随后向该混合物中加入催化剂并在催化下进行亲核加成反应；亲核加成反应结束后经减压蒸馏去除溶剂，得到芳香型氨基甲酸酯键单体，备用；
M2、将丙烯酸-2-异氰酸乙酯、2-甲基-1-丙醇与溶剂混合均匀，随后向该混合物中加入催化剂并在催化下进行加成反应；加成反应结束后经减压蒸馏去除溶剂，得到烷基型氨基甲酸酯键单体，备用；
M3、将上述芳香型氨基甲酸酯键单体、上述烷基型氨基甲酸酯键单体与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱按比例混合均匀，得到聚合反应物；随后取所述聚合反应物与甲醇混合均匀，加入催化剂并在无氧条件下进行聚合反应；聚合反应结束后将产物倒入冷乙醚中进行沉淀，过滤收集滤饼，滤饼经乙醚洗涤、干燥，得到助溶稳定剂。
具体的，所述助溶稳定剂的制备方法如下，以重量份计：
M1、将18.3~25.7份丙烯酸-2-异氰酸乙酯、17.5~24.4份苯乙醇与175~225份甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.15~0.25份二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行亲核加成反应；亲核加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到芳香型氨基甲酸酯键单体，备用；
M2、将18.3~25.7份丙烯酸-2-异氰酸乙酯、10.6~14.8份2-甲基-1-丙醇与150~200份甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.10~0.20份二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行加成反应；加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到烷基型氨基甲酸酯键单体，备用；
M3、将上述芳香型氨基甲酸酯键单体、上述烷基型氨基甲酸酯键单体与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱按比例混合均匀，得到聚合反应物；随后取13.2~18.5份所述聚合反应物与25~35份甲醇混合均匀，加入0.02~0.05份偶氮二异丁腈并在无氧条件下进行聚合反应；聚合反应结束后将产物倒入60~100份0~4℃的乙醚中进行沉淀，过滤收集滤饼，滤饼经乙醚洗涤、干燥，得到助溶稳定剂。
优选的，步骤M1中所述亲核加成反应的反应温度为55~70℃，反应时间为3~8h。
优选的，步骤M2中所述加成反应的反应温度为50~65℃，反应时间为4~8h。
优选的，步骤M3中所述聚合反应物中，芳香型氨基甲酸酯键单体、烷基型氨基甲酸酯键单体、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的质量比为（3.2~4.5）：1：（6.2~7.4）。
优选的，步骤M3中所述聚合反应的温度为60~75℃，反应时间为4~10h。
无定形状态的药物具有比结晶态更高的能级，因此盐酸托莫西汀组合物能够在快速溶于在水分散体系。在应用于制备固态的片剂、胶囊剂或液态的口服剂时，药物快速溶出在体液或溶剂中形成的过饱和溶液可能会出现药物结晶析出的现象。疏水的芳香环基团数量增加，疏水结构诱导的疏水性越强，与药物分子的相互作用越强，针对这一技术问题，过饱和态下的稳定性也越强；因此，本发明通过控制助溶稳定剂中的芳香环基团的比例提升了过饱和态下的稳定性，防止药物结晶的析出。
高分子有机物的高粘度会影响药物分子的扩散与释放，相比于现有技术中采用环糊精包覆盐酸托莫西汀，本发明中，盐酸托莫西汀在极性溶剂的溶解度更高，因此与助溶稳定剂结合时，受到助溶稳定剂聚合物内非极性疏水基团的影响，盐酸托莫西汀难以扩散至内部区域，最终保留在相对较外的区域，利于在水分散环境下的扩散与释放。
本发明公开了上述盐酸托莫西汀组合物在制备盐酸托莫西汀口服溶液中的应用。
一种盐酸托莫西汀口服溶液的制备方法，包括如下步骤：
取预定量的盐酸托莫西汀组合物溶于水，控制溶解后盐酸托莫西汀的浓度为3.5~6.0mg/mL；随后加入甜味剂、pH调节剂、防腐剂，控制甜味剂浓度为80~120mg/mL，pH调节剂浓度为2.5~15.0mg/mL，防腐剂浓度为0.1~0.4mg/mL；混合至各组分完全溶解，得到盐酸托莫西汀口服溶液。
优选的，所述pH调节剂为磷酸二氢钠、柠檬酸钠中的一种或两种。
优选的，所述防腐剂为苯甲酸钠、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯钠中的任意一种。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明配方中部分原料的介绍及作用如下：
盐酸托莫西汀：精神兴奋药，一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。它具有耐受性良好、选择作用性强、可以长期服用且没有成瘾性、副作用少等的优点。
2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱：有机物，分子式是C11H22NO6P，具有良好的水溶性与膜透过性，可用于提高材料的生物相容性，血液相容性，组织相容性。
本发明的有益效果：
与现有技术相比，本发明以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与具有不同侧链基团的氨基甲酸酯键单体进行聚合，得到一种助溶稳定剂。并将盐酸托莫西汀与助溶稳定剂结合制成固体分散体，得到盐酸托莫西汀组合物。相比于将盐酸托莫西汀与环糊精结合，本发明的晶体形态为无定形状态，药物的溶解度得到提升。
相比于现有技术，本发明通过控制助溶稳定剂中的芳香环基团的比例提升了过饱和态下的稳定性，防止药物结晶的析出；由于受到助溶稳定剂聚合物内非极性疏水基团的影响，盐酸托莫西汀难以扩散至内部区域，最终保留在相对较外的区域，利于在水分散环境下的扩散与释放。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明对照例及实施例中部分原材料参数如下：
盐酸托莫西汀，CAS号：82248-59-7，上海泽涵生物医药科技有限公司提供；
2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，CAS号：67881-98-5，上海源叶生物科技有限公司提供；
丙烯酸-2-异氰酸乙酯，CAS号：13641-96-8，上海源叶生物科技有限公司提供。
实施例1
一种盐酸托莫西汀口服溶液，采用如下方法制备而成：
取预定量的盐酸托莫西汀组合物溶于去离子水，控制溶解后盐酸托莫西汀的浓度为4.5mg/mL；随后加入三氯蔗糖、柠檬酸钠、羟苯乙酯钠，控制三氯蔗糖浓度为80.0mg/mL，柠檬酸钠浓度为6.0mg/mL，羟苯乙酯钠浓度为0.2mg/mL；混合至各组分完全溶解，得到盐酸托莫西汀口服溶液。
所述盐酸托莫西汀组合物的制备方法如下：
将1.5kg盐酸托莫西汀、6.8kg助溶稳定剂与50kg无水乙醇混合均匀，该混合物经超声处理后通过旋转蒸发去除无水乙醇，超声处理的频率为40kHz，功率850W，处理时间为15min，得到盐酸托莫西汀组合物。
所述助溶稳定剂的制备方法如下：
M1、将18.3kg丙烯酸-2-异氰酸乙酯、17.5kg苯乙醇与175kg甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.15kg二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行亲核加成反应，亲核加成反应的反应温度为60℃，反应时间为5h；亲核加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到芳香型氨基甲酸酯键单体，备用；
M2、将上述芳香型氨基甲酸酯键单体与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱按质量比为3.8：7.1混合均匀，得到聚合反应物；随后取13.2kg所述聚合反应物与25kg甲醇混合均匀，加入0.02kg偶氮二异丁腈并在无氧条件下进行聚合反应，聚合反应的温度为65℃，反应时间为6h；聚合反应结束后将产物倒入60kg 0℃的乙醚中进行沉淀，过滤收集滤饼，滤饼经乙醚洗涤、干燥，得到助溶稳定剂。
实施例2
一种盐酸托莫西汀口服溶液，采用如下方法制备而成：
取预定量的盐酸托莫西汀组合物溶于去离子水，控制溶解后盐酸托莫西汀的浓度为4.5mg/mL；随后加入三氯蔗糖、柠檬酸钠、羟苯乙酯钠，控制三氯蔗糖浓度为80.0mg/mL，柠檬酸钠浓度为6.0mg/mL，羟苯乙酯钠浓度为0.2mg/mL；混合至各组分完全溶解，得到盐酸托莫西汀口服溶液。
所述盐酸托莫西汀组合物的制备方法如下：
将1.5kg盐酸托莫西汀、6.8kg助溶稳定剂与50kg无水乙醇混合均匀，该混合物经超声处理后通过旋转蒸发去除无水乙醇，超声处理的频率为40kHz，功率850W，处理时间为15min，得到盐酸托莫西汀组合物。
所述助溶稳定剂的制备方法如下：
M1、将18.3kg丙烯酸-2-异氰酸乙酯、10.6kg 2-甲基-1-丙醇与150kg甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.1kg二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行加成反应，加成反应的反应温度为65℃，反应时间为6h；加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到烷基型氨基甲酸酯键单体，备用；
M2、将上述烷基型氨基甲酸酯键单体与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱按质量比为1：7.1混合均匀，得到聚合反应物；随后取13.2kg所述聚合反应物与25kg甲醇混合均匀，加入0.02kg偶氮二异丁腈并在无氧条件下进行聚合反应，聚合反应的温度为65℃，反应时间为6h；聚合反应结束后将产物倒入60kg 0℃的乙醚中进行沉淀，过滤收集滤饼，滤饼经乙醚洗涤、干燥，得到助溶稳定剂。
实施例3
一种盐酸托莫西汀口服溶液，采用如下方法制备而成：
取预定量的盐酸托莫西汀组合物溶于去离子水，控制溶解后盐酸托莫西汀的浓度为4.5mg/mL；随后加入三氯蔗糖、柠檬酸钠、羟苯乙酯钠，控制三氯蔗糖浓度为80.0mg/mL，柠檬酸钠浓度为6.0mg/mL，羟苯乙酯钠浓度为0.2mg/mL；混合至各组分完全溶解，得到盐酸托莫西汀口服溶液。
所述盐酸托莫西汀组合物的制备方法如下：
将1.5kg盐酸托莫西汀、6.8kg助溶稳定剂与50kg无水乙醇混合均匀，该混合物经超声处理后通过旋转蒸发去除无水乙醇，超声处理的频率为40kHz，功率850W，处理时间为15min，得到盐酸托莫西汀组合物。
所述助溶稳定剂的制备方法如下：
M1、将18.3kg丙烯酸-2-异氰酸乙酯、17.5kg苯乙醇与175kg甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.15kg二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行亲核加成反应，亲核加成反应的反应温度为60℃，反应时间为5h；亲核加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到芳香型氨基甲酸酯键单体，备用；
M2、将18.3kg丙烯酸-2-异氰酸乙酯、10.6kg 2-甲基-1-丙醇与150kg甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.1kg二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行加成反应，加成反应的反应温度为65℃，反应时间为6h；加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到烷基型氨基甲酸酯键单体，备用；
M3、将上述芳香型氨基甲酸酯键单体、上述烷基型氨基甲酸酯键单体与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱按质量比为3.8：1：7.1混合均匀，得到聚合反应物；随后取13.2kg所述聚合反应物与25kg甲醇混合均匀，加入0.02kg偶氮二异丁腈并在无氧条件下进行聚合反应，聚合反应的温度为65℃，反应时间为6h；聚合反应结束后将产物倒入60kg 0℃的乙醚中进行沉淀，过滤收集滤饼，滤饼经乙醚洗涤、干燥，得到助溶稳定剂。
对照例1
一种盐酸托莫西汀口服溶液，采用如下方法制备而成：
取预定量的盐酸托莫西汀溶于去离子水，控制溶解后盐酸托莫西汀的浓度为4.5mg/mL；随后加入三氯蔗糖、柠檬酸钠、羟苯乙酯钠，控制三氯蔗糖浓度为80.0mg/mL，柠檬酸钠浓度为6.0mg/mL，羟苯乙酯钠浓度为0.2mg/mL；混合至各组分完全溶解，得到盐酸托莫西汀口服溶液。
测试例1
本发明实施例中制备的助溶稳定剂的体外细胞毒性试验参照国家标准GB/T16886.5-2017《医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验》中的具体方法与步骤进行。浸提条件为a）条件，试验方法为直接接触试验，试验细胞系为美国菌种保藏中心CCL1（NCTC clone 929）。定性评价：用显微镜检查细胞，必要时采用细胞化学染色，评价诸如一般形态、空泡形成、脱落、细胞溶解和胞膜完整性等方面的改变。在试验报告中应描述性地或以数字记录正常形态的变化。表1为浸提液细胞毒性形态学定性分级。助溶稳定剂的体外细胞毒性试验结果见表2。
表1：浸提液细胞毒性形态学定性分级。
级别 反应程度 全部培养细胞观察
0 无 胞浆内有离散颗粒，无细胞溶解，无细胞增殖下降情况
1 轻微 不超过20%的细胞呈圆缩、疏松贴壁、无胞浆内颗粒或显示形态学方面的改变；偶见细胞溶解；仅观察到轻微的细胞生长抑制现象
2 轻度 不超过50%的细胞呈圆缩、无胞浆内颗粒，无大范围细胞溶解；可观察到不超过50%的细胞生长抑制现象
3 中度 不超过70%的细胞层包含圆缩细胞或溶解细胞；细胞层未完全破坏，但可观察到超过50%的细胞生长抑制现象
4 重度 细胞层几乎完全或完全破坏
表2：助溶稳定剂的体外细胞毒性试验结果
名称 反应程度
实施例1 无
实施例2 无
实施例3 无
通过上述测试结果可以看出，本发明各实施例制备的助溶稳定剂未表现出体外细胞毒性。出现这种结果的原因可能在于，助溶稳定剂的基体为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱，可用作无毒的包载材料，可以提高材料的生物相容性，血液相容性，组织相容性。
测试例2
对本发明各实施例及对照例中盐酸托莫西汀组合物或盐酸托莫西汀的溶解度进行考察。试验方法为：精密称取过量的盐酸托莫西汀组合物或盐酸托莫西汀，于25℃下加入100mL的去离子水中，超声使其充分溶解，用0.45μm的微孔滤膜将不溶颗粒过滤，取上清液备用；采用高效液相色谱分析测定盐酸托莫西汀的溶解度，色谱柱：依利特HypersilTM BDSC8液相色谱柱（5μm，250×4.6mm），流动相：正丙醇：A溶液[用280g/L的NaOH溶液将2.9g/L磷酸溶液的pH值调节至2.5，再加入5.9g辛烷磺酸钠]（27:73），柱温：40℃，检测波长：215nm，流速：1mL/min，进样量：10μL。溶解度测试结果见表3。
表3：水中溶解度测试结果
名称 溶解度（mg/mL） 溶解度描述
实施例1 38.97 溶解
实施例2 40.12 溶解
实施例3 44.76 溶解
对照例1 26.49 略溶
通过表3中的测试结果可以看出，将盐酸托莫西汀与助溶稳定剂结合得到的组合物能够增加盐酸托莫西汀的溶解度，使其由略溶转变为溶解。出现这种结果的原因可能在于，助溶稳定剂中，具有优异水溶性的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与带有疏水基团的单体发生聚合反应，使得助溶稳定剂具备两亲性。与盐酸托莫西汀结合形成固体分散体后，药物的晶体形态转化为无定形状态，使得药物的溶解度得到提升。无定形状态的药物具有比结晶态更高的能级，因此盐酸托莫西汀组合物能够在快速溶于在水分散体系。在应用于制备固态的片剂、胶囊剂或液态的口服剂时，药物快速溶出在体液或溶剂中形成的过饱和溶液可能会出现药物结晶析出的现象。疏水的芳香环基团数量增加，疏水结构诱导的疏水性越强，与药物分子的相互作用越强，针对这一技术问题，过饱和态下的稳定性也越强；因此，本发明通过控制助溶稳定剂中的芳香环基团的比例提升了过饱和态下的稳定性，防止药物结晶的析出。高分子有机物的高粘度会影响药物分子的扩散与释放，本发明中盐酸托莫西汀在极性溶剂的溶解度更高，因此与助溶稳定剂结合时，受到助溶稳定剂聚合物内非极性疏水基团的影响，盐酸托莫西汀难以扩散至内部区域，最终保留在相对较外的区域，利于在水分散环境下的扩散与释放。

Claims (10)

1.一种盐酸托莫西汀组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，以重量份计：将1.5～2.1份盐酸托莫西汀、6.8～9.5份助溶稳定剂与50～75份无水乙醇混合均匀，该混合物经超声处理后通过旋转蒸发去除无水乙醇，得到盐酸托莫西汀组合物；所述助溶稳定剂是2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱与具有氨基甲酸酯键的单体经聚合得到的产物；
所述助溶稳定剂的制备方法如下，以重量份计：
M1、将18.3～25.7份丙烯酸-2-异氰酸乙酯、17.5～24.4份苯乙醇与175～225份甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.15～0.25份二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行亲核加成反应；亲核加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到芳香型氨基甲酸酯键单体，备用；
M2、将18.3～25.7份丙烯酸-2-异氰酸乙酯、10.6～14.8份2-甲基-1-丙醇与150～200份甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.10～0.20份二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行加成反应；加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到烷基型氨基甲酸酯键单体，备用；
M3、将上述芳香型氨基甲酸酯键单体、上述烷基型氨基甲酸酯键单体与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱按比例混合均匀，得到聚合反应物；随后取13.2～18.5份所述聚合反应物与25～35份甲醇混合均匀，加入0.02～0.05份偶氮二异丁腈并在无氧条件下进行聚合反应；聚合反应结束后将产物倒入60～100份0～4℃的乙醚中进行沉淀，过滤收集滤饼，滤饼经乙醚洗涤、干燥，得到助溶稳定剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀组合物的制备方法，其特征在于：步骤M1中所述亲核加成反应的反应温度为55～70℃，反应时间为3～8h。
3.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀组合物的制备方法，其特征在于：步骤M2中所述加成反应的反应温度为50～65℃，反应时间为4～8h。
4.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀组合物的制备方法，其特征在于：步骤M3中所述聚合反应物中，芳香型氨基甲酸酯键单体、烷基型氨基甲酸酯键单体、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的质量比为(3.2～4.5)：1：(6.2～7.4)。
5.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀组合物的制备方法，其特征在于：步骤M3中所述聚合反应的温度为60～75℃，反应时间为4～10h。
6.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀组合物的制备方法，其特征在于：采用如下方法制备而成：
取预定量的盐酸托莫西汀组合物溶于去离子水，控制溶解后盐酸托莫西汀的浓度为4.5mg/mL；随后加入三氯蔗糖、柠檬酸钠、羟苯乙酯钠，控制三氯蔗糖浓度为80.0mg/mL，柠檬酸钠浓度为6.0mg/mL，羟苯乙酯钠浓度为0.2mg/mL；混合至各组分完全溶解，得到盐酸托莫西汀口服溶液；
所述盐酸托莫西汀组合物的制备方法如下：
将1.5kg盐酸托莫西汀、6.8kg助溶稳定剂与50kg无水乙醇混合均匀，该混合物经超声处理后通过旋转蒸发去除无水乙醇，超声处理的频率为40kHz，功率850W，处理时间为15min，得到盐酸托莫西汀组合物；
所述助溶稳定剂的制备方法如下：
M1、将18.3kg丙烯酸-2-异氰酸乙酯、17.5kg苯乙醇与175kg甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.15kg二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行亲核加成反应，亲核加成反应的反应温度为60℃，反应时间为5h；亲核加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到芳香型氨基甲酸酯键单体，备用；
M2、将18.3kg丙烯酸-2-异氰酸乙酯、10.6kg2-甲基-1-丙醇与150kg甲苯混合均匀，随后向该混合物中加入0.1kg二月桂酸二丁基锡并在其催化下进行加成反应，加成反应的反应温度为65℃，反应时间为6h；加成反应结束后经减压蒸馏去除甲苯，得到烷基型氨基甲酸酯键单体，备用；
M3、将上述芳香型氨基甲酸酯键单体、上述烷基型氨基甲酸酯键单体与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱按质量比为3.8：1：7.1混合均匀，得到聚合反应物；随后取13.2kg所述聚合反应物与25kg甲醇混合均匀，加入0.02kg偶氮二异丁腈并在无氧条件下进行聚合反应，聚合反应的温度为65℃，反应时间为6h；聚合反应结束后将产物倒入60kg0℃的乙醚中进行沉淀，过滤收集滤饼，滤饼经乙醚洗涤、干燥，得到助溶稳定剂。
7.一种盐酸托莫西汀组合物，其特征在于：采用如权利要求1～6任一项所述的方法制备而成。
8.一种根据权利要求7所述的盐酸托莫西汀组合物用于制备盐酸托莫西汀口服溶液的方法，其特征在于，包括如下步骤：
取预定量的盐酸托莫西汀组合物溶于水，控制溶解后盐酸托莫西汀的浓度为3.5～6.0mg/mL；随后加入甜味剂、pH调节剂、防腐剂，控制甜味剂浓度为80～120mg/mL，pH调节剂浓度为2.5～15.0mg/mL，防腐剂浓度为0.1～0.4mg/mL；混合至各组分完全溶解，得到盐酸托莫西汀口服溶液。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述pH调节剂为磷酸二氢钠、柠檬酸钠中的一种或两种；所述防腐剂为苯甲酸钠、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯钠中的任意一种。
10.一种盐酸托莫西汀口服溶液，其特征在于：采用如权利要求8～9任一项所述的方法制备而成。
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