CN115699248A - 声学液滴喷射设备的自动调谐 - Google Patents

Abstract

为ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个参数计算最优值。对于ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个参数的多个参数值中的每个值，使用处理器执行三个步骤。首先，将所述至少一个参数设置为该值。其次，ADE设备、OPI、离子源设备和质谱仪被指示为样本产生一个或多个强度相对于时间质量峰。第三，计算所述一个或多个强度相对于时间质量峰的至少一个特征的特征值。产生与所述多个参数值对应的多个特征值。从所述多个特征值中为所述至少一个参数计算最优值。

Description

声学液滴喷射设备的自动调谐

相关美国申请

本申请要求于2020年5月22日提交的美国临时申请No.63/029,247的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

介绍

本文的教导涉及操作声学喷射质谱法(AEMS)系统以自动调谐系统的参数。具体而言，AEMS系统的声学液滴喷射(ADE)设备、开放端口接口(OPI)或离子源设备的操作参数是从一系列质谱法(MS)实验中自动计算出来的。在这些实验中，ADE设备、OPI或离子源设备的一个或多个操作参数的值是变化的。针对一个或多个操作参数的每个值检测一个或多个质量峰。根据这个数据计算一个或多个操作参数的最优值。

ADE和OPI调谐问题

高通量样本分析对于药物发现过程至关重要。基于质谱法(MS)的方法可以实现对各种分析物的无标记、通用质量检测，具有出色的灵敏度、选择性和特异性。因此，人们对提高基于MS的药物发现分析的吞吐量非常感兴趣。特别地，多个用于基于MS的分析的样本引入系统已得到改进，以提供更高的吞吐量。

如下所述，最近ADE已与OPI组合以提供用于高吞吐量质谱法分析的样本引入系统。当ADE设备和OPI耦合到质谱法仪时，该系统可以被称为AEMS系统。

AEMS系统的分析性能(灵敏度、再现性、吞吐量等)取决于ADE设备和OPE的性能。ADE设备和OPI的性能取决于为这些设备选择最优操作条件或参数。

需要为ADE设备和OPE设置两种类型的操作参数。第一种类型的参数是为用于所有实验或测定的设备设置的参数。这些参数包括但不限于OPI与ADE的对准、OPI的内管相对于OPI的外管的位置、OPI电极从电喷雾离子源(ESI)喷嘴突出的量，以及OPI中样本溶剂稀释的流率。

第二种类型的参数是为特定实验或特定分析物和溶液或基质设置的参数。这些参数包括但不限于由ADE设备产生的样本的喷射体积以及从由ADE设备喷射样本到质谱仪检测到样本的峰的延迟时间。

遗憾的是，目前，两种类型的参数都是由AEMS系统的用户手动设置的并且可能没有被适当优化。因此，需要附加的的系统和方法来在实验之前优化设置ADE设备的操作参数或AEMS系统的OPI。

ADE和OPI背景

样本中分析物的存在、身份、浓度和/或数量的准确确定在许多领域中是至关重要的。此类分析中使用的许多技术涉及在引入所用分析设备之前将流体样本中的物质电离。电离方法的选择将取决于样本的性质和所使用的分析技术，并且有许多电离方法可用，诸如电喷雾电离(ESI)、基质辅助激光解吸电离(MALDI)、解吸电喷雾电离(DESI)等。ESI通常是优选的。质谱法是一种成熟的分析技术，其中样本分子被电离，然后根据质荷比对结果产生的离子进行分类。

将质谱分析，特别是电喷雾质谱分析，与分离技术(诸如液相色谱(LC)，包括高效液相色谱(HPLC)、毛细管电泳或毛细管电色谱)相结合的能力意味着复杂的混合物可以在单个过程中被分离和表征。HPLC系统设计中的改进(诸如死体积的减少和泵送压力的增加)使得包含更小颗粒的更小色谱柱、改进的分离和更快的运行时间得以实现。虽然有这些改进，但样本分离所需的时间仍约为一分钟。即使不要求真正的分离，使用常规自动进样器(autosampler)在注入之间进行一定程度的净化，将样本加载到质谱仪中的机制也仍然将样本加载时间限制到每个样本大约十秒。

在提高吞吐量性能方面取得了一些成功。通过使用固相萃取而不是传统色谱法来去除盐分，简化样本处理可以将每个样本的预注入时间从HPLC所需的每个样本的数分钟减少到每个样本十秒以下。但是，采样速度的提高是以选择性或灵敏度为代价的。此外，通过采样速度的增加所节省的时间被样本之间清理的需要所抵消。

当前质谱仪加载过程的另一个限制是样本之间的残留问题，这需要在加载每个样本之后进行清洁步骤以避免后续样本被先前样本中的残留量的分析物污染。这需要时间并在过程中增加了一个步骤，使常规自动进样器系统的分析变得复杂而不是简化。

当前质谱仪在用于处理复杂样本(诸如生物体液)时的其它限制是不想要的“基质效应”，这是由于存在基质组分(例如，天然基质组分，诸如细胞基质组分，或一些材料(诸如塑料)中固有的污染物)并对目标分析物的检测能力、精度和/或准确性产生不利影响。

开发了一种将ADE与开放端口接口(OPI)采样接口相结合的系统用于高吞吐量质谱。这个系统在美国专利申请No.16/198,667(下文中简称为“'667申请”)中有所描述，该申请整体并入本文。

图1A是将ADE与OPI组合的示例性系统，如'667申请中所述。在图1A中，ADE设备总体以11示出，其将液滴49朝着总体以51指示的连续流OPI喷射并进入其采样尖端53。

ADE设备11包括至少一个储存器，其中第一储存器以13示出并且可选地还有第二储存器31。在一些实施例中，可以提供另外的多个储存器。每个储存器被配置为容纳具有流体表面的流体样本，例如，具有分别以17和19指示的流体表面的第一流体样本14和第二流体样本16。流体样本14与16可以相同或不同，但一般是不同的，只要它们通常包含两种不同的分析物，旨在被运输到分析仪器(未示出)并在分析仪器(未示出)中检测。分析物可以是生物分子或除生物分子以外的大分子，或者可以是有机小分子、无机化合物、电离原子或任何尺寸、形状或分子结构的任何部分，如本节前面所解释的。此外，分析物可以溶解、悬浮或分散在流体样本的液体组分中。

当使用多于一个储存器时，如图1A中所示，储存器优选地基本完全相同并且在声学上基本不可区分，但是完全相同的构造不是必需的。如本节前面所解释的，储存器可以是托盘、架子或其它这种结构中的单独的可移除组件，但它们也可以固定在板(例如孔板或另一个基板)内。如图所示，每个储存器优选地基本上是轴对称的，具有从圆形储存器基部25和27向上延伸并分别终止于开口29和31处的垂直壁21和23，但是可以使用其它储存器形状和储存器基部形状。例如，一些孔可以是锥形的，使得孔在孔的顶部与孔的底部相比具有更大的横截面积。每个储存器基部的材料和厚度应当使得声学辐射可以通过其传输并进入包含在每个储存器内的流体样本中。

ADE设备11包括声学喷射器33，其包括声学辐射生成器35和用于聚焦在流体样本内、靠近流体表面的焦点47处生成的声学辐射的聚焦部件37。如图1A中所示，聚焦部件37可以包括具有用于聚焦声学辐射的凹表面39的单个实心件，但是聚焦部件可以以如下文讨论的其它方式构造。因此，声学喷射器33适于生成和聚焦声学辐射，以便在声学耦合到储存器13和15并因此分别耦合到流体14和16时从流体表面17和19中的每一个喷射流体液滴。声学辐射生成器35和聚焦部件37可以用作由单个控制器控制的单个单元，或者它们可以被独立控制，这取决于设备的期望性能。

最优地，通过间接接触在喷射器和每个储存器之间实现声学耦合，如图1A中所示。在图中，声学耦合介质41放置在喷射器33和储存器13的基部25之间，喷射器和储存器彼此相距预定距离。声学耦合介质可以是声学耦合流体，优选地是与声学聚焦部件37和储存器的下侧共形接触的声学均质材料。此外，重要的是确保流体介质基本上不含具有与流体介质本身不同的声学特性的材料。如图所示，第一储存器13声学耦合到声学聚焦部件37，使得由声学辐射生成器生成的声波被聚焦部件37指引到声学耦合介质41中，然后声学耦合介质41将声学辐射传输到储存器中13。该系统可以包含单个声学喷射器，如图1A中所示，或者，如前所述，它可以包含多个喷射器。

在操作中，设备的储存器13和可选的储存器15分别填充有第一和第二流体样本14和16，如图1A中所示。声学喷射器33定位在储存器13的正下方，喷射器和储存器之间的声学耦合借助于声学耦合介质41提供。最初，声学喷射器直接定位在OPI 51的采样尖端53下方，使得采样尖端面向储存器13中的流体样本14的表面17。一旦喷射器33和储存器13在采样尖端53下方正确对准，声学辐射生成器35就被激活以产生由聚焦部件37指引到靠近第一储存器的流体表面17的焦点47的声学辐射。因此，液滴49在OPI 51的采样尖端53处从流体表面17朝着液体边界50喷射并进入液体边界50，在那里它与流量探针53中的溶剂结合。

采样尖端53处的液体边界50的轮廓可以从延伸超出采样尖端53变化到向内突出到OPI 51中。在多储存器系统中，储存器单元(未示出)(例如，多孔板或管架)然后可以相对于声学喷射器重新定位，使得另一个储存器与喷射器对准并且下一个流体样本的液滴可以被喷出。流量探针中的溶剂连续循环通过探针，从而最小化或甚至消除液滴喷射事件之间的“残留”。多孔板可以包括但不限于24孔、384孔或1536孔板。

流体样本14和16是期望转移到分析仪器的任何流体的样本。因而，流体样本可以包含最小、部分或完全溶剂化、分散或悬浮在液体中的固体，液体可以是水性液体或非水性液体。OPI 51的结构也在图1A中示出。任何数量的可商购的连续流动OPI可以按原样或以修改后的形式使用，如本领域众所周知的，所有这些都根据基本相同的原理进行操作。如图1A中可以看到的，OPI51的采样尖端53与储存器13中的流体表面17间隔开，其间具有间隙55。间隙55可以是气隙，或者是惰性气体的间隙，或者它可以包括某种其它气态材料；不存在将采样尖端53连接到储存器13中的流体14的液桥。

OPI 51包括用于接收来自溶剂源的溶剂的溶剂入口57和用于将溶剂流从溶剂入口57运输到采样尖端53的溶剂运输毛细管59，其中喷射的含分析物流体样本14的液滴49与溶剂结合以形成分析物-溶剂稀释液。溶剂泵(未示出)可操作地连接到溶剂入口57并与溶剂入口57流体连通，以便控制溶剂流入溶剂运输毛细管的速率，从而也控制溶剂运输毛细管59内的溶剂流动速率。

探针53内的流体流携带分析物-溶剂稀释液朝着样本出口63通过由内毛细管73提供的样本运输毛细管61，用于随后转移到分析仪器。可以提供采样泵(未示出)，其可操作地连接到样本运输毛细管61并与其流体连通，以控制从出口63的输出速率。

在一个实施例中，正排量泵被用作溶剂泵，例如蠕动泵，并且代替采样泵，当它流过样本出口63的外部时，使用吸气雾化系统以便通过由从雾化气体源65经气体入口67引入的雾化气体的流造成的Venturi效应从样本出口63汲取分析物-溶剂稀释液(在图1A中以简化形式示出，因为吸气式雾化器的特征在本领域中是众所周知的)。分析物-溶剂稀释流然后通过样本运输毛细管61通过压力降被向上汲取，所述压力降由雾化气体通过样本出口63并与离开样本运输毛细管61的流体结合时产生。气体压力调节器被用于控制经由气体入口67进入系统的气体流速。

以优选的方式，雾化气体在样本出口63处或附近以鞘流型方式流过样本运输毛细管61的外部，所述鞘流型方式是当分析物-溶剂稀释液流过样本出口63时，它汲取通过样本运输毛细管61的分析物-溶剂稀释液，这使得在与雾化器气体混合后在样本出口处造成抽吸。在各种实施例中，样本出口63是从气体喷嘴突出的直管。

溶剂运输毛细管59和样本运输毛细管61由基本同轴部署在其中的外毛细管管71和内毛细管管73提供，其中内毛细管管73定义样本运输毛细管，并且内毛细管管73和外毛细管管71之间的环形空间定义溶剂运输毛细管59。内毛细管管73的维度可以从1微米到1毫米，例如200微米。内毛细管管73的外径的典型维度可以是从100微米到3或4厘米，例如360微米。外毛细管管71的内径的典型维度可以是从100微米到3或4厘米，例如450微米。外毛细管管71的外径的典型维度可以是从150微米到3或4厘米，例如950微米。内毛细管管73和/或外毛细管管71的横截面区域可以是圆形的、椭圆形的、超椭圆形的(即，形状像超椭圆形)，或者甚至是多边形的。虽然图1A中所示的系统指示溶剂流动的方向是从溶剂入口57向下流向溶剂运输毛细管59中的采样尖端53，而分析物-溶剂稀释液流动的方向是从采样尖端53向上通过样本运输毛细管61朝着出口63，但是方向可以颠倒，并且OPI 51不必完全垂直定位。对图1A中所示结构的各种修改对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的，或者可以由本领域普通技术人员在使用系统期间推导出来。

系统还可以包括耦合到外毛细管管71和内毛细管管73的调整器75。调整器75可以适于相对于彼此纵向移动外毛细管管尖端77和内毛细管管尖端79。调整器75可以是能够使外毛细管管71相对于内毛细管管73移动的任何设备。示例性调整器75可以是马达，包括但不限于电动马达(例如，AC马达、DC马达、静电马达、伺服马达等)、液压马达、气动马达、平移台及其组合。如本文所使用的，“纵向”是指沿着OPI 51的长度延伸的轴线，并且内和外毛细管管73、71可以围绕OPI 51的纵向轴线同轴地布置，如图1中所示。

可选地，在使用之前，调整器75被用于将内毛细管管73纵向向内拉动，使得外毛细管管71突出超过内毛细管管73的端部，以促进溶剂运输毛细管59中的溶剂流与样本运输毛细管61中作为分析物-溶剂稀释流61被运输的样本之间的最优流体连通。此外，如图1A中所示，OPI 51一般固定在大致圆柱形的保持器81内，以保持稳定性和易于处置。

图1B是示例性系统110，用于电离和质量分析在采样OPI的开口端接收的分析物，如'667申请中所述。系统110包括声学液滴注入设备11，其被配置为将液滴49从储存器注入到采样OPI 51的开口端。如图1B中所示，示例性系统110一般包括与喷雾器辅助的离子源160流体连通的采样OPI 51，其用于将含有一种或多种样本分析物的液体(例如，经由电喷雾电极164)排放到电离室中112，以及与电离室112流体连通的质量分析仪170，其用于下游处理和/或检测由离子源160生成的离子。流体处置系统140(例如，包括一个或多个泵143和一个或多个导管)提供从溶剂储存器150到采样OPI 51和从采样OPI 51到离子源160的液体流动。例如，如图1B中所示，溶剂储存器150(例如，包含液体、解吸溶剂)可以经由供应导管流体耦合到采样OPI 51，通过该供应导管，液体可以通过以下方式由泵143(例如，往复泵、正位移泵(诸如旋转、齿轮、柱塞、活塞、蠕动、隔膜泵)，或其它泵(诸如重力、脉冲、气动、电动泵和离心泵))以所选择的体积速率被递送，这些全都作为非限制性示例。如下文详细讨论的，进出采样OPI 51的液体的流动发生在开口端处可接近的样本空间内，使得一个或多个液滴49可以在样本尖端处被引入液体边界50中并且随后被递送至离子源160。

如图所示，系统110包括声学液滴喷射设备11，该声学液滴喷射设备11被配置为生成声学能量，该声学能量被施加到包含在储存器(如图1A中所描绘的)内的液体，从而使得一个或多个液滴49从储存器喷射到采样OPI 51的开口端。控制器180可以可操作地耦合到声学液滴注入设备11并且可以被配置为操作声学液滴注入设备11的任何方面(例如，聚焦部件、声学辐射生成器、用于将一个或多个储存器定位成与声学辐射生成器对准的自动化部件等)，以便将液滴注入到采样OPI 51或以其它方式在本文中基本上连续地或通过非限制性示例的方式用于实验协议的选定部分进行讨论。控制器180可以是但不限于微控制器、计算机、微处理器、图1的计算机系统或能够发送和接收控制信号和数据的任何设备。

如图1B中所示，示例性离子源160可以包括加压气体(例如，氮气、空气或稀有气体)的源65，其供应高速雾化气流，所述高速雾化气流围绕电喷雾电极164的出口端并与从其排出的流体交互，以增强样本羽流的形成和羽流内的离子释放以供114b和116b采样，例如，经由高速雾化流和液体样本的射流的交互(例如，分析物-溶剂稀释液)。喷雾器气体可以以各种流速供应，例如，在从大约0.1L/min至大约20L/min的范围内，这也可以在控制器180的影响下进行控制(例如，经由打开和/或关闭阀门16)。

将认识到的是，可以调整喷雾器气体的流速(例如，在控制器180的影响下)，使得采样OPI 51内的液体流速可以基于抽吸/抽吸力来调整，所述抽吸/抽吸力由当雾化器气体从电喷雾电极164排出时(例如，由于Venturi效应)由雾化器气体和分析物-溶剂稀释液的交互生成。

如图1B中所示，电离室112可以维持在大气压下，但是在一些实施例中，电离室112可以被抽空到低于大气压的压力。电离室112通过具有帘板孔114b的板114a与气帘室114隔开，当分析物-溶剂稀释液从电喷雾电极164中排出，分析物在电离室112内被电离。如图所示，容纳质量分析仪170的真空室116通过具有真空室采样孔口116b的板116a与帘室114隔开。帘式室114和真空室116可以通过一个或多个真空泵端口118抽真空而维持在所选择的(一个或多个)压力(例如，相同或不同的亚大气压、低于电离室的压力)。

本领域技术人员还将认识到的并且根据本文的教导，质量分析仪170可以具有多种配置。一般而言，质量分析仪170被配置为处理(例如，过滤、分拣、解离、检测等)由离子源160生成的样本离子。作为非限制性示例，质量分析仪170可以是三重四极质谱仪，或本领域已知并且根据本文的教导修改的任何其它质量分析仪。可以根据本文公开的系统、设备和方法的各个方面修改的其它非限制性示例性质谱仪系统可以在例如由James W.Hager和J.C.Yves Le Blanc撰写并发表在Rapid Communications in Mass Spectrometry(2003；17:1056-1064)标题为“Product ion scanning using a Q-q-Q linear ion trap(QTRAP)mass spectrometer”和标题为“Collision Cell for Mass Spectrometer”的美国专利No.7,923,681中找到，其通过引用整体并入本文。

其它配置，包括但不限于本文描述的那些和本领域技术人员已知的其它配置，也可以与本文公开的系统、设备和方法结合使用。例如，其它合适的质谱仪包括单四极杆、三重四极杆、ToF、阱和混合分析仪。还应该认识到的是，系统110中可以包括任何数量的附加元件，包括例如部署在电离室112和质量分析仪170之间的离子移动性谱仪(例如，微分移动性谱仪)，并且所述离子移动性谱仪被配置为根据离子在高场和低场中通过漂移气体的移动性而不是它们的质荷比来分离离子。此外，应该认识到的是，质量分析仪170可以包括检测器，该检测器可以检测通过分析仪170的离子并且可以例如供应指示每秒检测到的离子数量的信号。

质谱法背景

质谱仪常常与色谱或其它样本引入系统(诸如ADE设备和OPI)耦合，以便从样本中识别和表征感兴趣的化合物或分析多个样本。在这种耦合的系统中，洗脱或注入的溶剂被电离，并以称为保留时间的特定时间间隔从洗脱溶剂中获得一系列质谱。这些保留时间的范围从例如1秒到100分钟或更长。质谱的序列形成迹线、色谱图或提取的离子色谱图(XIC)。

例如，在XIC中发现的峰被用于鉴定或表征样本中的已知肽或化合物。更具体而言，峰的保留时间和/或峰的面积被用于识别或表征(量化)样本中的已知肽或化合物。在样本引入设备随时间提供多个样本的情况下，峰的保留时间被用于将峰与正确的样本对准。

在传统的分离耦合的质谱法系统中，选择已知化合物的片段或产物离子进行分析。然后在每个分离间隔对包括产物离子的质量范围进行串联质谱或质谱法/质谱法(MS/MS)扫描。例如，在每次MS/MS扫描中发现的产物离子的强度随着时间的推移被收集，并作为谱的集合或XIC进行分析。

一般而言，串联质谱法或MS/MS是用于分析化合物的众所周知的技术。串联质谱法涉及来自样本的一种或多种化合物的电离、一种或多种化合物的一种或多种前体离子的选择、一种或多种前体离子碎裂成碎片或产物离子，以及产物离子的质量分析。

串联质谱法可以提供定性和定量信息。产物离子谱可以被用于识别感兴趣的分子。一种或多种产物离子的强度可以被用于定量样本中存在的化合物的量。

可以使用串联质谱仪执行大量不同类型的实验方法或工作流程。这些工作流程的三大类别是有针对性的获取、信息相关获取(IDA)或数据相关获取(DDA)和数据无关获取(DIA)。

在有针对性的获取方法中，为感兴趣的化合物预定义前体离子到产物离子的一个或多个过渡。当样本被引入串联质谱仪时，在多个时间段或周期中的每个时间段或周期期间询问或监视一个或多个过渡。换句话说，质谱仪选择并破碎每个过渡的前体离子，并仅对过渡的产物离子执行有针对性的质量分析。因此，为每个过渡产生强度(产物离子强度)。有针对性的获取方法包括但不限于多反应监视(MRM)和选择的反应监视(SRM)。

在有针对性的获取方法中，通常在每个周期时间期间询问过渡的列表。为了减少在任何时间被询问的过渡的数量，一些有针对性的获取方法已被修改为包括每个过渡的保留时间或保留时间范围。只有在那个保留时间或那个保留时间范围内，才会询问该特定过渡。一种允许指定带过渡的保留时间的有针对性的获取方法被称为调度的MRM。

在IDA方法中，用户可以指定用于执行产物离子的非针对性质量分析的准则，同时将样本引入串联质谱仪。例如，在IDA方法中，执行前体离子或质谱法(MS)调查扫描以生成前体离子峰列表。用户可以选择准则来针对峰列表上的前体离子的子集来过滤峰列表。然后对前体离子的子集中的每个前体离子执行MS/MS。为每个前体离子产生产物离子谱。当样本被引入串联质谱仪时，对前体离子的子集的前体离子重复执行MS/MS。

但是，在蛋白质组学和许多其它样本类型中，化合物的复杂性和动态范围非常大。这对传统的有针对性和IDA方法提出了挑战，要求非常高速的MS/MS获取来深入询问样本，以便识别和量化广泛的分析物。

因此，开发了第三大类串联质谱法的DIA方法。这些DIA方法已被用于提高从复杂样本中收集数据的可重复性和全面性。DIA方法也可以被称为非特定分片方法。在传统的DIA方法中，串联质谱仪的作用在MS/MS扫描之间不会基于先前前体或产物离子扫描中获取的数据而变化。代替地，选择前体离子质量范围。然后在前体离子质量范围内步进前体离子质量选择窗口。前体离子质量选择窗口中的所有前体离子都被碎片化，并且前体离子质量选择窗口中的所有前体离子的所有产物离子都被质量分析。

用于扫描质量范围的前体离子质量选择窗口可以非常窄，使得窗口内多个前体的可能性小。这种类型的DIA方法例如被称为MS/MS^ALL。在MS/MS^ALL方法中，大约1amu的前体离子质量选择窗口被扫描并且跨整个质量范围步进。为每个1amu前体质量窗口产生产物离子谱。一次分析或扫描整个质量范围所花费的时间被称为一个扫描周期。但是，在每个周期期间跨宽前体离子质量范围扫描窄前体离子质量选择窗口对于一些仪器和实验来说并不实用。

因此，较大的前体离子质量选择窗口或具有较大宽度的选择窗口跨整个前体质量范围步进。这种类型的DIA方法被称为例如SWATH获取。在SWATH获取中，在每个周期中跨前体质量范围的前体离子质量选择窗口可以具有5-25amu或甚至更大的宽度。就像MS/MS^ALL方法一样，每个前体离子质量选择窗口中的所有前体离子都被碎片化，并且每个质量选择窗口中的所有前体离子的所有产物离子都进行质量分析。

发明内容

公开了用于使用质谱仪自动计算用于ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的系统、方法和计算机程序产品。该系统包括ADE设备、OPI、离子源设备、质谱仪和处理器。

ADE设备适于随时间执行样本的一次或多次喷射。OPI适于在内管的入口处随时间接收一次或多次喷射，将接收到的喷射与溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口。离子源设备适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束。质谱仪适于随时间接收离子束并对离子束进行质量分析，从而产生与一次或多次喷射对应的强度相对于时间质量峰。

处理器与ADE设备、OPI、离子源设备和质谱仪通信。对于用于ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个参数的多个参数值中的每个值，处理器执行三个步骤。这些参数包括如泵流率和诸如雾化器气体流率之类的流率。首先，处理器将至少一个参数设置为每个值。其次，处理器指示ADE设备、OPI、离子源设备和质谱仪为样本产生一个或多个强度相对于时间质量峰。第三，处理器计算用于一个或多个强度相对于时间质量峰的至少一个特征的特征值。产生与多个参数值对应的多个特征值。

然后，处理器从与多个参数值对应的多个特征值中计算至少一个参数的最优值。

公开了用于使用溢出传感器自动计算离子源设备的电极的最优突出长度的系统、方法和计算机程序产品。该系统包括ADE设备、OPI、离子源设备、溢出传感器和处理器。

ADE设备适于随时间执行样本的一次或多次喷射。OPI适于在内管的入口处随时间接收一次或多次喷射，将接收到的喷射与溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口。离子源设备适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，产生离子束。溢出传感器适于测量稀释液的系列的流率并在流率超过阈值时触发通知。溢出传感器可以是集成的零件或与OPI相关联。

处理器与ADE设备、OPI、离子源设备和溢出传感器通信。对于OPI的内管的出口的电极从离子源设备的喷嘴突出的长度的多个长度值中的每个值，处理器执行三个步骤。首先，处理器将长度设置为每个值。其次，处理器指示ADE设备、OPI和离子源设备以多个流率值中的每个流率值产生用于样本的离子束，直到溢出传感器触发通知。针对每个值产生多个流率。第三，处理器对于多个流率中的每个值计算最高流率值。与多个长度值对应地产生多个最高流率值。

然后，处理器通过计算从与多个长度值对应的多个最高流率值中产生最高溢出流率的长度值来计算长度的最优值。

本文阐述了申请人的教导的这些和其它特征。

附图说明

本领域技术人员将理解，下文描述的附图仅用于说明目的。附图无意以任何方式限制本教导的范围。

图1A是将声学液滴喷射(ADE)与开放端口接口(OPI)采样接口组合的示例性系统，如'667申请中所述。

图1B是用于电离和质量分析在采样OPP的开口端内接收的分析物的示例性系统，如'667申请中所述。

图2是图示本教导的实施例可以在其上实施的计算机系统的框图。

图3是根据各种实施例的针对OPI相对于ADE设备的不同x轴和y轴位置的标准样本检测到的强度相对于时间质量峰的集群的示例性图。

图4是示出根据各种实施例的从表示图3中沿着x轴的OPI的六个不同位置的集群计算并相对于沿着x轴的六个不同位置绘制的六个平均峰强度的示例性图。

图5是根据各种实施例的针对OPI的内管相对于OPI的外管的不同位置对于标准样本检测到的强度相对于时间质量峰的集群的示例性图。

图6是示出根据各种实施例的从表示图5中OPI的内管的五个不同凹入位置的集群对计算并且相对于这五个不同凹入位置绘制的五个平均峰强度的示例性图。

图7是示出根据各种实施例的从表示图5中OPI的内管的五个不同凹入位置的集群对计算并且相对于这五个不同凹入位置绘制的五个平均峰宽度的示例性图。

图8是根据各种实施例的对于使用300μm的电极突出长度的OPI的不同流率对于标准样本检测到的强度相对于时间质量峰的集群的示例性图。

图9是示出根据各种实施例的从表示图8中OPI的十个不同流率的集群计算并且相对于对流率绘制的十个平均峰宽度和九个平均延迟时间的示例性图。

图10是根据各种实施例的对于使用750μm的电极突出长度的OPI的不同流率对于标准样本检测到的强度相对于时间质量峰的集群的示例性图。

图11是根据各种实施例的示出从表示图10中OPI的十种不同流率的集群计算并且相对于流率绘制的九个平均峰宽度和七个平均延迟时间的示例性图。

图12是根据各种实施例的从三种不同类型的溶液中为标准样本检测到的一系列强度相对于时间质量峰的示例性图，示出了质量峰的强度取决于所使用溶液的类型随喷射体积的增加而变化。

图13是根据各种实施例的对于从同一孔喷射的标准样本检测到的一系列强度相对于时间质量峰的示例性图，示出了当样本具有相似浓度时可以优化峰之间的距离。

图14是根据各种实施例的来自三个不同实验的强度相对于时间质量峰图的示例性系列，其中使用不同的喷射延迟时间从一系列不同的孔喷射样本。

图15是根据各种实施例的示出了一个或多个质量峰值特征的示例性基质图表，质量峰值特征可以被用于计算ADE设备、OPI或离子源设备的不同操作参数的最优值。

图16是根据各种实施例的用于使用质谱仪自动计算用于ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的系统的示意性图。

图17是示出根据各种实施例的用于使用质谱仪自动计算ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的方法的流程图。

图18是根据各种实施例的包括执行用于自动计算使用质谱仪的ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的方法的一个或多个不同软件模块的系统的示意图。

图19是根据各种实施例的用于使用溢出传感器自动计算离子源设备的电极的最优突出长度的系统的示意图。

图20是示出根据各种实施例的使用溢出传感器自动计算离子源设备的电极的最优突出长度的方法的流程图。

在详细描述本教导的一个或多个实施例之前，本领域的技术人员将认识到的是，本教导的应用不限于下面的详细描述中阐述或附图中图示的组件的构造、布置和步骤的布置的细节。而且，应该理解的是，本文使用的措词和术语是出于描述的目的，而不应当被认为是限制性的。

具体实施方式

图2是图示在其上可以实现本教导的实施例的计算机系统200的框图。计算机系统200包括总线202或用于传送信息的其它通信机制，以及与总线202耦合以用于处理信息的处理器204。计算机系统200还包括耦合到总线202的存储器206，其可以是随机存取存储器(RAM)或其它动态存储设备，用于存储要由处理器204执行的指令。存储器206还可以被用于在执行要由处理器204执行的指令期间存储临时变量或其它中间信息。计算机系统200还包括耦合到总线202的只读存储器(ROM)208或其它静态存储设备，用于存储用于处理器204的静态信息和指令。提供诸如磁盘或光盘之类的存储设备210，并将其耦合到总线102以存储信息和指令。

计算机系统200可以经由总线202耦合到显示器212，诸如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD)，以向计算机用户显示信息。包括字母数字键和其它键的输入设备214耦合到总线202，用于将信息和命令选择传送到处理器204。用户输入设备的另一种类型是光标控件216，诸如鼠标、轨迹球或光标方向键，用于将方向信息和命令选择传送到处理器204并用于控制显示器212上的光标移动。这种输入设备通常在两个轴(即，第一轴(即，x)和第二轴(即，y))上具有两个自由度，这允许设备指定平面中的位置。

计算机系统200可以执行本教导。与本教导的某些实施方式一致，响应于处理器204执行存储器206中包含的一个或多个指令的一个或多个序列，由计算机系统200提供结果。此类指令可以从诸如存储设备210之类的另一个计算机可读介质读入存储器206。存储器206中包含的指令序列的执行使处理器204执行本文所述的过程。可替代地，可以使用硬连线电路系统代替软件指令或与软件指令结合使用以实现本教导。因此，本教导的实施方式不限于硬件电路系统和软件的任何特定组合。

在各种实施例中，计算机系统200可以跨网络连接到一个或多个其它计算机系统(如计算机系统200)，以形成联网系统。网络可以包括私有网络或诸如互联网之类的公共网络。在联网系统中，一个或多个计算机系统可以存储数据并将数据提供给其它计算机系统。在云计算场景中，可以将存储和提供数据的一个或多个计算机系统称为服务器或云。例如，一个或多个计算机系统可以包括一个或多个web服务器。例如，向服务器或云发送数据或从服务器或云接收数据的其它计算机系统可以被称为客户端或云设备。

如本文所使用的，术语“计算机可读介质”是指参与向处理器204提供指令以供执行的任何介质。这种介质可以采取许多形式，包括但不限于非易失性介质、易失性介质和传输介质。非易失性介质包括例如光盘或磁盘，诸如存储设备210。易失性介质包括动态存储器，诸如存储器206。传输介质包括同轴电缆、铜线和光纤，包括构成总线202的电线。

计算机可读介质或计算机程序产品的常见形式包括例如软盘、柔性盘、硬盘、磁带或任何其它磁介质，CD-ROM、数字视频盘(DVD)、蓝光盘、任何其它光学介质，拇指驱动器、存储卡、RAM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、任何其它存储芯片或盒带，或计算机可以从中读取的任何其它有形介质。

各种形式的计算机可读介质可以涉及将一个或多个指令的一个或多个序列携带到处理器204以供执行。例如，指令最初可以被携带在远程计算机的磁盘上。远程计算机可以将指令加载到其动态存储器中并使用调制解调器通过电话线发送指令。计算机系统200本地的调制解调器可以在电话线上接收数据并使用红外发送器将数据转换成红外信号。耦合到总线202的红外检测器可以接收红外信号中携带的数据并将数据放置在总线202上。总线202将数据携带到存储器206，处理器204从存储器206检索并执行指令。由存储器206接收的指令可以可选地在处理器204执行之前或之后存储在存储设备210上。

根据各种实施例，被配置为由处理器执行以执行方法的指令存储在计算机可读介质上。计算机可读介质可以是存储数字信息的设备。例如，计算机可读介质包括如本领域中已知的用于存储软件的光盘只读存储器(CD-ROM)。计算机可读介质由适于执行被配置为执行的指令的处理器访问。

为了说明和描述的目的，已经给出了本教导的各种实施方式的以下描述。它不是详尽的并且不将本教导限制到所公开的精确形式。鉴于以上教导，修改和变化是可能的，或者可以从本教导的实践获取。此外，所描述的实施方式包括软件，但是本教导可以被实现为硬件和软件的组合或者单独地实现为硬件。本教导可以用面向对象和非面向对象的编程系统来实现。

为AEMS系统计算最优参数

如上所述，声学喷射质谱法(AEMS)系统的分析性能(灵敏度、再现性、吞吐量等)取决于声学液滴喷射(ADE)设备和开放端口接口(OPI)的性能。ADE设备和OPI的性能取决于为这些设备选择最优操作条件或参数。

需要为ADE设备和OPE设置两种类型的操作参数。第一种类型的参数是为用于所有实验或测定的设备设置的参数。第二种类型的参数是为特定实验或特定分析物和溶液或基质设置的参数。

遗憾的是，目前，两种类型的参数都是由AEMS系统的用户手动设置的，并且可能没有被适当地优化。因此，需要附加的系统和方法在实验之前最优地设置AEMS系统的ADE设备或OPI的操作参数。

在一个实施例中，AEMS系统的ADE设备、OPI或离子源设备的操作参数由一系列样本质谱法(MS)实验自动计算。在这些实验中，ADE设备、OPI或离子源设备的一个或多个操作参数的值是变化的并且可以包括泵流率和气体压力/流率。针对一个或多个操作参数的每个值检测一个或多个质量峰。根据这个数据计算一个或多个操作参数的最优值。

在另一个实施例中，AEMS系统的ADE设备、OPI或离子源设备的操作参数根据一系列样本引入离子源中而被自动计算并且可以包括气体和溶剂流率。再次，ADE设备、OPI或离子源设备的一个或多个操作参数的值在样本引入之间变化。但是，在这些实验中，AEMS的传感器被用于确定ADE设备、OPI或离子源设备的状况。因此，针对一个或多个操作参数的每个值检测条件。根据这个数据计算用于一个或多个操作参数的最优值。

在各种实施例中，一旦计算出一个或多个操作参数的最优值，它就可以被用于设置用于ADE设备、OPI或离子源设备的操作参数。如上所述，需要设置两种类型的操作参数值。为用于所有实验或测定的设备的参数设置第一类型的值并为用于特定实验或特定分析物和溶液的设备参数设置第二类型的值。

在各种实施例中，第二类型的值可以可替代地存储在存储器设备中。每次分析用于特定测定的特定分析物和溶液时，然后都从存储器设备中检索第二类型的值并用于设置用于特定分析物和溶液的设备的参数。

对准

可再现的AEMS系统性能依赖于ADE设备、样本孔和OPI的良好对准。通常，这个对准过程的第一步是将ADE设备中的声学换能器与样本孔对准。除了生成声学信号之外，ADE设备还可以接收声学信号。因此，ADE设备可以被用于将自身与样本孔对准。

例如，ADE设备可以使用接收到的声学信号将样本孔边缘与样本孔的其它部分区分开来。因此，为了确定样本孔的中心，可以移动样本孔，直到ADE设备确定所有样本孔边缘。然后根据边缘之间的平均距离确定样本孔的中心。替代方法包括在沿着x和/或y轴移动但未到达边缘时监视反射信号强度。表面弯月面的中心被确定为具有最低液位的点，从而导致反射信号的最高强度。

此外，对准可以涉及垂直对准，也用于确定声学换能器相对于样本孔的最优定位。在理想情况下，开放端口接口应当尽可能靠近样本板的顶表面，以确保在板在移动时在不让板与OPI头接触的情况下捕获大多数分配的液滴。因此，会有小间隙，例如大约0.3mm气隙。如果存在最优x-y对准，那么这个垂直间隙可以是几mm。垂直间隙越小，对潜在x-y未对准的容忍度就越高。

虽然间隙可以在不同的板类型之间保持相同，但是由于板高度不同，因此需要针对不同的板类型调整绝对水平。

一旦样本孔与ADE设备的声学换能器对准，OPI就可以与ADE设备对准。在各种实施例中，通过相对于ADE设备在两个轴上移动OPI并在每次移动时测量一个或多个质量峰来自动对准OPI。根据针对OPI的各个位置检测到的质量峰的强度，确定OPI的最优位置。

通常执行OPI与ADE设备的对准以找到这些设备的相对位置的最优值。然后为用于所有实验或测定的设备设置这些最优值。标准分析物和标准溶液通常但不一定用于找到这些最优值。例如，标准分析物和标准溶液可以是但不限于100nM右美沙芬(dextromethorphan)在水中的单滴喷射(低nL)。样本喷射之间的延迟时间是例如两秒。

图3是根据各种实施例的针对OPI相对于ADE设备的不同x轴和y轴位置的标准样本检测到的强度相对于时间质量峰的集群的示例性图300。在图300中，集群310表示沿着x轴的不同位置并且集群320表示沿着y轴的不同位置，优化的x轴位置由310中所示的过程产生。每个集群包括针对标准样本的一滴的20次顺序喷射检测到的20个质量峰。

集群311示出当OPI位于沿着x轴的初始位置时由质谱仪检测到的强度。然后OPI沿着x轴以200μm的步长移动。集群312示出当OPI位于沿着x轴距初始位置200μm时质谱仪检测到的强度。集群313示出当OPI位于沿着x轴距初始位置400μm时质谱仪检测到的强度。

将每个集群的峰与前一个集群进行比较。如果峰与前一个集群相差某个强度阈值，那么达到对准的外边界。例如，发现集群313的峰的强度与集群312的峰的强度相差超过某个强度阈值。因此，集群313使用从初始位置开始以200μm步长增加来界定对准的x轴边界。

因此，x轴然后在另一方向上被询问。OPI被移回初始位置，然后从初始位置以200μm的步长减小。例如，集群314示出当OPI位于沿着x轴距初始位置-200μm处时由质谱仪检测到的强度。集群315示出当OPI位于沿着x轴距初始位置-400μm时由质谱仪检测到的强度。集群316示出当OPI位于沿着x轴距初始位置-600μm时由质谱仪检测到的强度。

再次，将每个集群的峰与前一个集群进行比较以确定是否达到对准的外边界。在图300中，发现集群316的峰的强度与集群315的峰的强度的变化超过某个强度阈值。因此，发现集群316界定了对准的另一个x轴边界。

在各种实施例中，计算集群311-316中的每一个的平均强度。因此，OPI相对于ADE设备的六个不同位置中的每一个都具有对应的平均强度，从而产生与沿着x轴的六个不同位置对应的六个平均强度。然后可以用具有最高MS强度的位置点的曲线拟合来确定优化的x位置。

集群320类似地在沿着y轴的OPI的六个不同位置处测量。还计算与沿着y轴的六个不同位置对应的六个平均强度。

OPI相对于ADE设备的对准的位置是从沿着x轴和y轴的平均强度计算的。例如，可以通过根据与沿着x轴的六个不同位置对应的六个平均强度来绘制曲线或创建函数来找到OPI的最优x轴位置。然后根据曲线或函数计算最优x轴位置作为具有最高平均强度的位置。类似地找到OPI的最优y轴位置。

图4是示出根据各种实施例的从表示图3中沿着x轴的OPI的六个不同位置的集群计算的六个平均峰强度，该六个平均峰强度相对于(Versus)沿着x轴的六个不同位置绘制的示例性图400。图4的平均强度411、412、413、414、415和416是分别为图3的集群311、312、313、314、315和316计算的平均峰强度。可以将曲线拟合到图4的图400的点，或者可以从这些点导出函数，例如，以确定OPI沿着x轴的位置。从曲线或函数中，发现点430是具有最高强度的中心点。点430与距OPI初始位置-100μm的x轴位置对应。

图4示出了如何通过计算使平均峰高度或质量峰的强度最大化的参数的值来计算OPI的参数(x位置)的最优值。图4还示出参数的最优值不必是测得的值之一。可以为y轴测量创建与图400相似的图，并且可以类似地找到OPI的y轴位置的最优值。这些参数优选地在其它参数之前设置，因为其它参数一般取决于OPI相对于ADE设备的正确对准。如果初始点离得很远，那么初始喷射可能不会生成任何信号。如果发生这种情况，那么可以在两个方向和两个轴上用更大的间隙(例如，1mm)来使用粗略对准，以快速找到带信号的初始点。这种粗略对准步骤会潜在地导致一些液滴被喷射到边缘，从而造成残留。这可以通过包括一些洗涤步骤以消除残留物来缓解。

OPI内管位置

图1A示出了OPI 51包括内毛细管73和外毛细管71。内管73相对于外管71的位置是凹入的以最小化溢出并允许溶剂流入内管73。内管73相对于外管71的这个位置是可调整的。

在各种实施例中，通过相对于外管71移动内管73并测量每次移动的一个或多个质量峰来自动找到OPI 51中内管73相对于外管71的最优位置。根据内管73相对于外管71的各个位置检测到的质量峰的峰强度或峰宽度，确定内管73的最优位置。

内管73的最优位置通常为用于所有实验或测定的OPI 51设置。通常使用标准分析物和标准溶液来找到这些最优值。样本喷射之间的延迟时间是例如两秒。

图5是根据各种实施例的针对OPI的内管相对于OPI的外管的不同位置对于标准样本检测到的强度相对于时间质量峰的集群的示例性图500。在图500中，集群的对或重复510-550表示OPI的内管的不同凹入位置。集群561表示返回到集群的对510的位置。每个集群包括针对标准样本的一个液滴的20次顺序喷射检测到的20个质量峰。

集群对510、520、530、540和550分别与OPI的内管的160μm、320μm、480μm、630μm和790μm的凹入位置对应。集群561与OPI内管返回到320μm的凹入位置对应。集群对示出OPI的内管相对于OPI的外管凹入的量越来越大。例如，内管凹入的范围是内管相对于外管的移动的整个操作范围。

在各种实施例中，针对每个集群对510-550计算平均峰高度或强度和平均峰宽度。例如，计算出的峰宽度是半峰全宽(FWHM)。由于峰高度和峰宽度是相关的，因此两者都可以用于确定。因此，OPI的内管相对于OPI的外管的五个不同位置中的每一个都具有对应的平均强度和对应的平均峰宽度。因此，产生了与五个不同OPI内管位置对应的五个平均峰强度和与五个不同OPI内管位置对应的五个平均峰宽度。

根据平均峰强度或平均峰宽度或平均峰强度和平均峰宽度两者计算OPI内管的最优位置。例如，OPI内管的最优位置可以通过对与五个内管位置对应的五个平均强度和与五个内管位置对应的五个平均宽度两者绘制曲线或创建函数来找到。然后根据曲线或函数计算最优内管位置作为具有高平均峰强度和窄平均峰宽度的位置。例如，对于OPI的内管，最优内管位置是320μm的凹入位置。然后将OPI的内管设置到这个最优位置，如由集群561所示。

图6是示出根据各种实施例的从表示图5中OPI的内管的五个不同凹入位置的集群对计算并且相对于这五个不同凹入位置绘制的五个平均峰强度的示例性图600。图6的平均强度610、620、630、640和650是分别为图5的集群对510、520、530、540和550计算的平均峰强度。可以将曲线拟合到图6的图600的点，或者可以从这些点导出函数，例如，以确定OPI的内管的最优凹入位置。可替代地，曲线或函数可以与检测到的质量峰的另一个特征(诸如峰宽度)的另一个曲线或函数一起使用。

图7是示出根据各种实施例的从表示图5中OPI的内管的五个不同凹入位置的集群对计算并且相对于这五个不同凹入位置绘制的五个平均峰宽度的示例性图700。图7的平均宽度710、720、730、740和750是分别为图5的集群对510、520、530、540和550计算的平均峰宽度(FWHM)。可以将曲线拟合到图7的图700的点，或者可以从这些点导出函数，例如，以确定OPI的内管的最优凹入位置。可替代地，曲线或函数可以与检测到的质量峰的另一个特征(诸如峰强度)的另一个曲线或函数一起使用。

在各种实施例中，比较拟合到图6和7的点的曲线或比较从图6和7的点计算出的函数，找到OPI的内管位置的最优值。例如，平均强度620是图6中的最高平均峰强度。图6的平均强度620与图7的平均峰宽度720对应。图7示出平均峰宽度720接近或处于测得的最小峰宽度。

调整OPP的内管的目标是既增加质量峰的强度又减小它们的宽度。因此，与图6的平均强度620和图7的平均峰宽度720对应的320μm的内管位置是最优位置。因此，图6和7示出了如何使用测得的质量峰的两个特征(强度和宽度)来找到OPI的参数的最优值。在各种替代实施例中，仅测得的质量峰的一个特征可以被用于找到OPI的内管位置的最优值。在一个示例中，如果对于参数设置存在实现类似水平的优化性能的宽范围，那么可以使用该范围的中间值。

ESI喷嘴的电极突出

图1B示出了由OPI 51馈送的从离子源160突出的电极164。电极164从离子源160的喷嘴突出的长度是离子源设备的可调整参数。离子源160可以是例如电喷雾离子源(ESI)设备。

使用至少两种不同方法自动找到电极164从离子源160的喷嘴突出的最优长度。在第一方法中，根据各种实施例，电极164从离子源160的喷嘴突出的最优长度通过相对于离子源160的喷嘴来移动电极164并使用溢出传感器监视OPI 51的样本-溶剂稀释液的流率来自动找到。例如，电极164从离子源160的喷嘴突出的长度在多个不同的长度上变化。

对于每个长度，OPI 51的样本-溶剂稀释液的流率也在多个不同流率上变化，直到溢出传感器被触发。通过确定产生最高溢出率的长度来找到最优突出长度，但是也可以监视其它参数。溢出传感器还可以包括对弯月面的监视。

在第二方法中，根据各种实施例，电极164从离子源160的喷嘴突出的最优长度通过相对于离子源160的喷嘴来移动电极164并测量一个或多个质量峰来自动找到。一般而言，通过确定具有最高流率以实现小于某个阈值峰宽度的峰宽度的长度来找到最优突出长度。例如，电极164从离子源160的喷嘴突出的长度在许多不同的长度上变化。对于每个长度，OPI 51的样本-溶剂稀释液的流率也在许多不同的流率上变化并且测量为每个流率测得的质量峰的峰宽度。

对于每个长度，计算或确定产生小于阈值峰宽度的峰宽度的最高流率。阈值峰宽度是例如0.4秒的FWHM。然后通过确定产生最高流率的长度来找到最优突出长度。

确定电极164从离子源160的喷嘴突出的最优长度的两种方法除了突出长度之外还改变流率。为用于所有实验或测定的离子源设备设置最优突出长度，或者可以基于其它参数(诸如雾化器流率)而变化。通常使用标准分析物和标准溶液来找到这些最优值。例如，起始突出长度为0.3mm。样本喷射之间的延迟时间是例如两秒。

流率

一旦找到电极164从离子源160的喷嘴突出的最优长度，优选地就自动确定最优流率。在各种实施例中，通过改变流率并测量针对每个不同流率的一个或多个质量峰来自动找到OPI 51的样本-溶剂稀释液的最优流率。根据检测到的质量峰的峰强度、检测到的质量峰的峰宽度、在样本喷射与检测到的质量峰之间测得的延迟时间，或这些测量的任何组合，确定最优流率。

通常为用于所有实验或测定的OPI设置最优流率。通常使用标准分析物和标准溶液来找到这些最优值。样本喷射之间的延迟时间是例如两秒。例如，起始流率比溢出条件低150μL/min。

图8是根据各种实施例的使用300μm的电极突出长度针对OPI的不同流率对于标准样本检测到的强度相对于时间质量峰的集群的示例性图800。在图800中，集群801-810表示OPI的不同流率。每个集群包括为标准样本的一个液滴的20次顺序喷射检测到的20个质量峰。

集群801、802、803、804、805、806、807、808、809和810分别与410、380、350、320、290、260、230、200、170和140μL/min的流率对应。集群示出OPI的流率以30μL/min的步长减小。

在各种实施例中，为每个集群801-810计算平均峰高度或强度、平均峰宽度或样本喷射之间的平均延迟时间以及检测到的质量峰中的一个或多个。例如，计算出的峰宽度是FWHM。因此，OPI的十个不同流率中的每一个都具有平均峰强度、平均峰宽度或样本喷射之间的平均延迟时间以及检测到的质量峰中的一个或多个。

最优流率根据平均峰强度、平均峰宽度或样本喷射之间的平均延迟时间、检测到的质量峰或峰高度(或峰宽度)的CV中的一个或多个计算。例如，可以通过为与十个流率对应的十个平均峰宽度和与10个流率对应的10个延迟时间绘制曲线或创建函数来找到最优流率。然后根据曲线或函数计算最优流率，作为具有窄平均峰宽度和较长延迟时间的流率。

图9是示出根据各种实施例的从表示图8中OPI的十个不同流率的集群计算并且相对于对流率绘制的十个平均峰宽度和九个平均延迟时间的示例性图900。图9的平均峰宽度901、902、903、904、905、906、907、908、909和910分别是为图8的集群801、802、803、804、805、806、807、808、809和810计算的平均峰宽度。曲线930可以拟合到图9的图900的平均峰宽度点，或者可以从这些点导出函数，例如，以确定最优流率。

图9的平均延迟时间911、912、913、914、915、916、917、918和919分别是为图8的集群801、802、803、804、805、806、807、808和809计算的平均延迟时间。曲线940可以拟合到图9的图900的延迟时间点，或者可以从这些点导出函数，例如，以确定最优流率。

在各种实施例中，平均峰宽度和平均延迟时间都可以被用于确定最优流率。例如，正方形950突出显示其中测量提供窄平均峰宽度和更长延迟时间的流率范围。可以从由正方形950提供的范围中选择最优流率。

图10是根据各种实施例的使用750μm的电极突出长度针对OPI的不同流率对于标准样本检测到的强度相对于时间质量峰的集群的示例性图1000。在图1000中，集群1001-1010表示OPI的不同流率。每个集群包括为标准样本的一个液滴的20次相继喷射检测到的20个质量峰。

集群1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009和1010分别与350、320、290、260、230、200、170、140、110和80μL/min的流率对应。集群示出OPI的流率以30μL/min的步长减小。

在各种实施例中，为每个集群1001-1010计算平均峰高度或强度、平均峰宽度或样本喷射之间的平均延迟时间以及检测到的质量峰中的一个或多个。例如，计算出的峰宽度是FWHM。因此，OPI的十个不同流率中的每一个都具有平均峰强度、平均峰宽度或样本喷射之间的平均延迟时间以及检测到的质量峰中的一个或多个。

最优流率由平均峰强度、平均峰宽度或样本喷射之间的平均延迟时间以及检测到的质量峰中的一个或多个计算。例如，可以通过为与十个流率对应的十个平均峰宽度和与10个流率对应的10个延迟时间绘制曲线或创建函数来找到最优流率。然后根据曲线或函数计算最优流率，作为具有窄平均峰宽度和较长延迟时间的流率。

图11是根据各种实施例的示出从表示图10中OPI的十种不同流率的集群计算并且相对于流率绘制的九个平均峰宽度和七个平均延迟时间的示例性图1100。图11的平均宽度1102、1103、1104、1105、1106、1107、1108、1109和1110是分别为图10的集群1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009和1010计算出的平均峰宽度。曲线1130可以拟合到图11的图1100的平均峰宽度点，或者可以从这些点导出函数，例如，以确定最优流率。

图11的平均延迟时间1113、1114、1115、1116、1117、1118和1119分别是为图10的集群1003、1004、1005、1006、1007、1008和1009计算出的平均延迟时间。曲线1140可以拟合到图11的图1100的延迟时间点，或者可以从这些点导出函数，例如，以确定最优流率。

在各种实施例中，平均峰宽度和平均延迟时间都可以被用于确定最优流率。例如，正方形1150突出显示其中测量提供窄平均峰宽度和更长延迟时间的流率范围。可以从由正方形1150提供的范围中选择最优流率。

图8-11示出了测得的质量峰的两个特征(宽度和延迟时间)如何可以被用于找到OPI的参数的最优值。在各种替代实施例中，测得的质量峰的仅一个特征可以被用于找到OPI的流率的最优值。

图8-11还示出了电极突起的长度如何影响最优流率。图9示出对于由正方形950界定的300μm的电极突出长度，最优流率的范围在280和390μL/min之间。相比之下，图11示出对于由正方形1150界定的750μm的电极突出长度，最优流率的范围在170μL/min和270μL/min之间。这个比较示出增加的电极突出长度减小最优流率。

喷射体积

由ADE设备提供的最优喷射样本体积为AEMS实验提供了最优灵敏度。例如，对于“干净”的基质或溶液，可以简单地通过在一定范围内(例如，<200nL，优选地<20nL)增加样本装载量来提高灵敏度。但是，当基质复杂时，由于电离抑制，增加喷射体积并不总是有助于提高灵敏度。在各种实施例中，通过在改变喷射体积的同时监视检测到的质量峰的强度来优化喷射体积以获得最优灵敏度。

为了调整样本体积，ADE设备可以改变在每个液滴中喷射的流体的体积或者可以增加喷射的液滴的数量以产生单个样本喷射。在后一种情况下，液滴以高频率喷射，导致液滴合并在一起，形成体积大于任何单个液滴的单一喷射。这些方法可以组合在一起。对于一些ADE设备，每个液滴中可以喷射的不同体积的范围是有限的。例如，对于一些ADE设备，液滴的体积范围可以在1到10nL之间。因此，例如，此类设备无法喷射50nL的液滴。

因此，在各种实施例中，改变被喷射以产生单个样本喷射的液滴的数量是增加体积的优选方法。例如，以高喷射率喷射多个液滴使得多个液滴在OPI处合并并变成具有更高喷射体积的单一喷射。高喷射率可以是但不限于每秒五滴。

在各种实施例中，通过改变喷射体积并测量每个喷射体积的一个或多个质量峰值来自动找到ADE设备的最优喷射体积。从针对各种喷射体积检测到的质量峰的峰强度，确定最优喷射体积。

最优喷射体积通常针对特定分析物和分析物溶液或基质或以给定流率设置或存储在存储器设备中。如果特定分析物和特定分析物溶液的最优喷射体积存储在存储器设备中，那么可以从存储器设备中检索它，并且每次该分析物溶液中的分析物被分析时，ADE设备可以被设置有最优喷射体积。

图12是根据各种实施例的从三种不同类型的溶液中为标准样本检测到的一系列强度相对于时间质量峰的示例性图1200，示出了质量峰的强度取决于所使用溶液的类型随喷射体积的增加而变化。图1200示出了三个不同系列的强度相对于时间质量峰1210、1220和1230。

在每个系列的峰中，分析相同的标准化合物。而且，在每个系列的峰中，使用10种不同的样本喷射体积。这些不同的样本喷射体积是使用每次样本喷射的不同滴数来创建的。初始滴数为一。这以一滴为步长一直增加到最多10滴。每个不同的样本喷射体积被执行两次。因此，在每个系列的峰中，对于每个不同的喷射体积，都有一对质量峰。这导致在每个系列的峰中总共有20个峰。

一系列峰1210表示为标准化合物在水中测得的强度。系列1210示出，随着喷射体积增加，测得的峰强度稳步增加。因此，对于这种“干净”的溶液或基质，最优喷射体积是最高喷射体积。

一系列峰1220表示在破碎的NIST血浆中为标准化合物测得的强度。一系列峰1230表示在破碎的高脂质血浆中为标准化合物测得的强度。系列1220和1230示出，在由大约四或五滴组成的喷射体积之后，测得的峰的强度停止随着喷射体积的增加而增加。因此，对于这些溶液或基质，最优喷射体积约为每次样本喷射四或五滴。

一系列峰1210、1220和1230示出随着喷射体积的增加产生的质量峰的强度根据所使用的溶液或基质而不同地变化。因此，可以通过图12中所示的调谐的类型自动找到用于特定基质或测定的最优喷射体积。

寻找最优喷射体积将由测定的要求确定。通常将使用达到线性峰高度增加的上限的喷射体积。在某些情况下，这不是优选的，诸如例如，如果对于线性峰高度增加范围的最大体积仍然不足以满足所需的测定灵敏度，那么可以进一步增加喷射体积，直到达到期望的灵敏度或在一些复杂的基质中，只要可以满足测定灵敏度要求，就可以期望将喷射体积限制为尽可能低以避免潜在的系统污染并提高电极的使用寿命。

喷射延迟时间

AEMS系统的分析吞吐量可以通过改变ADE设备的喷射之间的延迟时间来调整。最短延迟时间(以获得最佳分析吞吐量)应当满足对所有喷射的准确量化的要求。在不要求绝对量化的情况下，吞吐量可以更快。但是，这个所需的延迟时间取决于相邻喷射之间所需的浓度动态范围。

在各种实施例中，通过改变ADE设备的延迟时间并确定在产生更大峰的喷射之后的喷射的峰面积是否与不跟随产生更大峰的喷射的峰面积相似来优化吞吐量。换句话说，通过改变延迟时间并通过监视峰面积确定更大峰之后的峰何时不再与该更大峰卷积来优化吞吐量。

在各种实施例中，通过改变喷射延迟时间并测量每个喷射延迟时间的一个或多个质量峰来自动找到ADE设备的最优喷射延迟时间。从针对各种喷射延迟时间检测到的质量峰的峰面积，确定最优喷射延迟时间。

针对特定分析物和分析物溶液或基质的最优喷射延迟时间通常被设置或存储在存储器设备中。如果特定分析物和特定分析物溶液的最优喷射延迟时间存储在存储器设备中，那么可以从存储器设备中检索它，并且每次分析该分析物溶液中的分析物时都可以将ADE设备设置为具有最优喷射延迟时间。

图13是根据各种实施例的对于从相同的孔喷射的标准样本检测到的一系列强度相对于时间质量峰的示例性图1300，示出了当样本具有相似浓度时可以优化峰之间的距离。在图1300中，八个峰都具有相似的强度。这是因为它们都是为来自相同的孔的样本而产生的，因此是为具有相同浓度的样本而产生的。因此，通过减少喷射延迟时间使峰之间的距离最小化。用于产生图1300的峰的喷射延迟时间是0.98秒。

但是，当从样本的不同浓度产生峰时，它们的强度可以显著变化。例如，当使用具有不同样本浓度的不同孔分析样本时，就会发生这种情况。

图14是根据各种实施例的来自三个不同实验的强度相对于时间质量峰图的示例性系列1400，其中使用不同的喷射延迟时间从一系列不同的孔喷射样本。每系列五个孔的每个第一孔中的浓度比其它四个孔中的浓度高三个数量级。

其中喷射延迟时间为1.09秒的第一个实验的结果在图1410中示出。第一个峰1411与样本浓度比以下四个孔的数量级高三个数量级的第一个孔对应。峰1411的强度远大于图中所示的强度范围。峰1411是如此之大或如此强烈，以至于它将峰1412包括在内，峰1412是紧随其后的峰。换句话说，峰1411是如此强烈，以至于峰1412与峰1411卷积。峰1413、1414和1415跟随峰1412并且来自与产生峰1412的孔具有相似浓度的孔。

峰1412可以通过峰发现算法从与峰1411的卷积中估计。在各种实施例中，然后将估计的峰1412的面积与面积阈值内的峰1413、1414和1415的一个或多个面积进行比较。但是，由于与峰1411的卷积，估计的峰1412的面积不太可能与面积阈值内的峰1413、1414和1415的一个或多个面积匹配。因此，用于图1410的结果的1.09秒的喷射延迟时间对于所使用的样本浓度而言并不是最优的。

其中喷射延迟时间为1.37秒的第二个实验的结果在图1420中示出。再次，第一峰1421与样本浓度比以下四个孔的数量级高三个数量级的第一个孔对应。由于喷射延迟时间增加，峰1421不完全将峰1422包含在内，峰1422是紧随其后的峰。但是，它仍然会扭曲峰1422的形状。换句话说，峰1422仍然与峰1421卷积。峰1423、1424和1425跟随峰1422，并且来自与产生峰1422的孔具有相似浓度的孔。

再次，峰1422可以通过峰发现算法从与峰1421的卷积中估计。在各种实施例中，然后将估计的峰1422的面积与面积阈值内的峰1423、1424和1425的一个或多个面积进行比较。但是，由于与峰1421的卷积，估计的峰1422的面积仍然不太可能与面积阈值内的峰1423、1424和1425的一个或多个面积匹配。因此，用于图1420的结果的1.37秒的喷射延迟时间对于所使用的样本浓度仍然不是最优的。

其中喷射延迟时间为1.56秒的第三个实验的结果在图1430中示出。再次，第一个峰1431与样本浓度比以下四个孔的数量级高三个数量级的第一个孔对应。由于喷射延迟时间增加，峰1431似乎不再影响峰1432，峰1432是紧随其后的峰。换句话说，峰1432不再与峰1431卷积。峰1433、1434和1435跟随峰1432，并且来自与产生峰1432的孔具有相似浓度的孔。

在各种实施例中，然后将峰1432的面积与面积阈值内的峰1433、1434和1435的一个或多个面积进行比较。峰1432的面积现在可能匹配面积阈值内的峰1423、1424和1425的一个或多个面积。因此，用于图1420的结果的1.56秒的喷射延迟时间对于所使用的样本浓度是最优的。

图1410-1430示出如何可以自动调整喷射延迟时间以找到最优喷射延迟时间。再次，所选择的最优延迟时间不需要是实际用于测量的延迟时间。可替代地，它可以是从测得的数据得出的曲线或函数计算的延迟时间。

参数和特征

如上所述，在各种实施例中，AEMS系统的ADE设备、OPI或离子源设备的操作参数从一系列样本MS实验中自动计算。在这些实验中，ADE设备、OPI或离子源设备的一个或多个操作参数的值是变化的。针对一个或多个操作参数的每个值检测一个或多个质量峰。根据这个数据计算用于一个或多个操作参数的最优值。

更具体而言，用于一个或多个操作参数的最优值是从一个或多个质量峰的一个或多个特征计算的。一个或多个质量峰的特征可以包括但不限于峰高度、峰宽度、喷射和质量分析之间的延迟时间，或峰面积。

而且，如上所示，一个或多个其它操作参数可以用于计算操作参数的最优值。因此，操作参数和质量峰值特征之间存在复杂的关系。

图15是根据各种实施例的示出了一个或多个质量峰值特征的示例性基质图表1500，质量峰值特征可以被用于计算ADE设备、OPI或离子源设备的不同操作参数的最优值。在基质图1500中，列表示峰特征并且行表示ADE设备、OPI或离子源设备的操作参数。“X”示出特征与操作参数之间存在关系。

使用质谱仪计算最优参数的系统

图16是根据各种实施例的用于使用质谱仪自动计算用于ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的系统的示意性图1600。图16的系统包括ADE设备1610、OPI 1620、离子源设备1630、质谱仪1640和处理器1650。

ADE设备1610适于随时间执行样本的一次或多次喷射。ADE设备1610可以是例如图1A的ADE设备11。

返回到图16，OPI 1620适于在内管1622的入口1621处随时间接收一次或多次喷射，将接收到的喷射与溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将一系列稀释液转移到内管1622的出口1623。OPI1620可以是例如图1A的OPI 51。

返回到图16，离子源设备1630适于接收稀释液系列并且电离稀释系列，从而产生离子束1631。离子源设备1630可以是例如电喷雾离子源(ESI)设备。离子源设备1630在图16中被示为质谱仪1640的一部分，但也可以是分离的设备。

质谱仪1640适于接收离子束1631并随时间对离子束1631进行质量分析，从而产生与一次或多次喷射对应的强度相对于时间质量峰。质谱仪1640可以执行MS或MS/MS。质谱仪1640可以是任何类型的质谱仪。质谱仪1640被示为包括四极飞行时间(TOF)质量分析器，但质谱仪1640可以包括任何类型的质量分析器，诸如三重四极质量分析器。

处理器1650与ADE设备1610、OPI 1620、离子源设备1630和质谱仪1640通信。对于用于ADE设备1610、OPI 1620或离子源设备1630的至少一个参数的多个参数值1660中的每个值，处理器1650执行三个步骤。例如，处理器1650从存储器设备(未示出)读取多个参数值1660。首先，处理器1650将至少一个参数设置给每个值。其次，处理器1650指示ADE设备1610、OPI 1620、离子源设备1630和质谱仪1640为样本产生一个或多个强度相对于时间质量峰1641。样本可以从孔1611之一或从两个或更多个孔中获得。第三，处理器1650计算一个或多个强度相对于时间质量峰1641的至少一个特征的特征值1651。产生与多个参数值对应的多个特征值。

处理器1650从与多个参数值1660对应的多个特征值中计算至少一个参数的最优值1652。

在各种实施例中，处理器1650还将至少一个参数设置给最优值1652或者处理器1650还将最优值1652保存在用于样本的存储器设备(未示出)中。

在各种实施例中，样本是标准样本。例如，标准样本是标准溶液中的标准分析物。

在各种实施例中，针对ADE设备1610和OPI 1620的对准计算最优参数。具体而言，ADE设备1610、OPI 1620或离子源设备1630的至少一个参数包括相对于ADE设备1610的位置的OPI 1620的x轴位置或相对于ADE设备1610的位置的OPI 1620的y轴位置。一个或多个强度相对于时间质量峰1641的至少一个特征包括峰高度或强度。处理器1650通过计算用于至少一个参数的值来计算至少一个参数的最优值1652，该值从与多个参数值1660对应的多个特征值中产生用于峰高度的最大值。

在各种实施例中，针对OPI 1620的内管1622相对于外管1624的位置计算最优参数。具体而言，ADE设备1610、OPI 1620或离子源设备1630的至少一个参数包括在内管1622的入口1621处OPI 1620的内管1622相对于外管1624的位置。一个或多个强度相对于时间质量峰1641的至少一个特征包括峰高度或峰宽度。处理器1650通过计算用于至少一个参数的值来计算至少一个参数的最优值1652，该值从与多个参数值1660对应的多个特征值中产生峰高度的最大值或峰宽度的最小值。

在各种实施例中，通过优化离子源设备1630的电极1632的突出长度来计算或确定最优参数。具体而言，ADE设备1610、OPI 1620或离子源设备1630的至少一个参数包括内管1622的出口1623的电极1632从离子源设备1630的喷嘴1633突出的长度。一个或多个强度相对于时间质量峰1641的至少一个特征包括峰宽度或峰高度。处理器1650还针对至少一个参数的每个值指示OPI 1620在多个流率值之间改变稀释液的流率，直到用于一个或多个强度相对于时间质量峰1641的峰宽度的宽度值小于峰宽度阈值。为至少一个参数的每个值产生宽度值和流率值。处理器1650通过计算从与多个参数值1660对应的多个特征值中产生具有最高流率的峰宽度的至少一个参数的值来计算至少一个参数的最优值1652。

在各种实施例中，针对OPI 1620的流率计算最优参数。具体而言，ADE设备1610、OPI 1620或离子源设备1630的至少一个参数包括OPI 1620的流率。一个或多个强度相对于时间质量峰1641的至少一个特征包括峰高度、峰宽度或样本喷射和样本质量分析之间的延迟时间。处理器1650通过计算至少一个参数的值来计算至少一个参数的最优值1652，该至少一个参数从与多个参数值1660对应的多个特征值中产生峰高度的最大值、峰宽度的最小值或延迟时间的最大值。

在各种实施例中，样本是实验样本。例如，实验样本是实验溶液中的实验分析物。

在各种实施例中，针对ADE设备1610的喷射体积计算最优参数。具体而言，ADE设备1610、OPI 1620或离子源设备1630的至少一个参数包括ADE设备1610的液滴尺寸或ADE设备1610的每次样本喷射的液滴计数。一个或多个强度相对时间质量峰1641的至少一个特征包括峰高度或峰面积。处理器1650通过计算至少一个参数的值来计算至少一个参数的最优值1652，该值从与多个参数值1660对应的多个特征值中产生峰高度或峰面积的最大值。在一些情况下，可能需要考虑CV。例如，对于一些条件，即使峰可能更尖锐和/或更高，但CV差，也不会使用用于生成此类峰的条件。

在各种实施例中，针对ADE设备1610的样本喷射之间的延迟时间计算最优参数。具体而言，ADE设备1610、OPI 1620或离子源设备1630的至少一个参数包括ADE设备1610的样本喷射之间的延迟时间。一个或多个强度相对于时间质量峰1641的至少一个特征包括峰面积。处理器1650通过计算样本喷射之间的延迟时间的最小值来计算至少一个参数的最优值，该延迟时间仍然允许一个或多个强度相对于时间峰1641中的紧跟在更强烈的峰之后的峰的峰面积与一个或多个强度相对于时间峰1641中的不紧跟在更强烈的峰之后的峰具有相似的峰面积。

在各种实施例中，处理器1650被用于向ADE设备1610、OPI 1620、离子源设备1630和质谱仪1640发送和接收指令、控制信号和数据。处理器1650通过例如控制一个或多个电压、电流或压力源(未示出)来控制或提供指令。处理器1650可以是如图16中所示的分离的设备，或者可以是ADE设备1610、OPI 1620、离子源设备1630或质谱仪1640的处理器或控制器。处理器1650可以是但不限于控制器、计算机、微处理器、图2的计算机系统，或任何能够发送和接收控制信号和数据并分析数据的设备。

使用质谱仪计算最优参数的方法

图17是示出根据各种实施例的用于使用质谱仪自动计算ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的方法1700的流程图。

在方法1700的步骤1710中，对于ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个参数的多个参数值中的每个值，使用处理器执行三个步骤。首先，将至少一个参数设置给该值。其次，ADE设备、OPI、离子源设备和质谱仪被指示为样本产生一个或多个强度相对于时间质量峰。第三，为一个或多个强度相对于时间质量峰的至少一个特征计算特征值。产生与多个参数值对应的多个特征值。

在步骤1720中，从与多个参数值对应的多个特征值中为至少一个参数计算最优值。

ADE设备适于随时间执行样本的一次或多次喷射。OPI适于在内管的入口处随时间接收一次或多次喷射，将接收到的喷射与溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口。离子源设备适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束。质谱仪适于随时间接收离子束并对离子束进行质量分析，从而产生与一次或多次喷射对应的强度相对于时间质量峰。

使用质谱仪计算最优参数的计算机程序产品

在各种实施例中，计算机程序产品包括有形的计算机可读存储介质，其内容包括具有在处理器上执行的指令的程序，以便执行用于自动计算使用质谱仪的ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的方法。这种方法由包括一个或多个不同软件模块的系统执行。

图18是根据各种实施例的包括执行用于自动计算使用质谱仪的ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的方法的一个或多个不同软件模块的系统1800的示意图。系统1800包括控制模块1810和分析模块1820。

对于ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个参数的多个参数值中的每个值，控制模块1810将至少一个参数设置给该值。控制模块1810然后指示使用控制模块的ADE设备、OPI、离子源设备和质谱仪为样本产生一个或多个强度相对于时间质量峰。最后，分析模块1820计算一个或多个强度相对于时间质量峰的至少一个特征的特征值，从而产生与多个参数值对应的多个特征值。

分析模块1820从与多个参数值对应的多个特征值中计算至少一个参数的最优值。

ADE设备适于随时间执行一次或多次样本喷射。OPI适于在内管的入口处随时间接收一次或多次喷射，将接收到的喷射与溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口。离子源设备适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束。质谱仪适于随时间接收离子束并对离子束进行质量分析，从而产生与一次或多次喷射对应的强度相对于时间质量峰。

使用溢出传感器计算电极突出长度的系统

图19是根据各种实施例的用于使用溢出传感器自动计算离子源设备的电极的最优突出长度的系统的示意图1900。图19的系统包括ADE设备1910、OPI 1920、离子源设备1930、溢出传感器1940和处理器1950。

ADE设备1910适于随时间执行一次或多次样本喷射。ADE设备1910可以是例如图1A的ADE设备11。

返回到图19，OPI 1920适于在内管1922的入口1921处随时间接收一次或多次喷射，将接收到的喷射与能够包括在内管1922中的溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管1922的出口1923。OPI 1920可以是例如图1A的OPI 51。

返回到图19，离子源设备1930适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束1931。例如，离子源设备1930可以是电喷雾离子源(ESI)设备。

溢出传感器1940适于测量稀释液的系列的流率并且如果流率超过阈值则触发通知。

处理器1950与ADE设备1910、OPI 1920、离子源设备1930和溢出传感器1940通信。针对OPI 1920的内管1922的出口1923的电极1932从离子源设备1930的喷嘴1933的突出长度的多个长度值1960的每个值，处理器1950执行三个步骤。首先，处理器1950将长度设置给每个值。其次，处理器1950指示ADE设备1910、OPI 1920和离子源设备1930以多个流率值中的每个流率值产生用于样本的离子束1931，直到溢出传感器1940触发通知。针对每个值产生多个流率。样本可以从孔1911之一或从两个或更多个孔中获得。第三，处理器1950从多个流率中计算针对每个值的最高流率值。产生与多个长度值1960对应的多个最高流率值。

处理器1950通过计算从与多个长度值1950对应的多个最高流率值中产生最高溢出流率的长度值来计算该长度的最优值1952。

在各种实施例中，处理器1950被用于向ADE设备1910、OPI 1920、离子源设备1930和质谱仪1940发送和接收指令、控制信号和数据。处理器1950通过例如控制一个或多个电压、电流或压力源(未示出)来控制或提供指令。处理器1950可以是如图19中所示的分离的设备，或者可以是ADE设备1910、OPI 1920、离子源设备1930或质谱仪1940的处理器或控制器。处理器1950可以是但不限于控制器、计算机、微处理器、图2的计算机系统，或任何能够发送和接收控制信号和数据并分析数据的设备。

使用溢出传感器计算电极突出长度的方法

图20是示出根据各种实施例的使用溢出传感器自动计算离子源设备的电极的最优突出长度的方法2000的流程图。

在方法2000的步骤2010中，针对OPI的内管的出口的电极从离子源设备的喷嘴突出的长度的多个长度值中的每个值，使用处理器执行三个步骤。首先，将长度设置给每个值。其次，指示ADE设备、OPI和离子源设备以多个流率值中的每个流率值产生用于样本的离子束，直到溢出传感器触发通知。对于每个值有多个流率。第三，从多个流率中为每个值计算最高流率值。产生与多个长度值对应的多个最高流率值。

在步骤2020中，使用处理器通过从与多个长度值对应的多个最高流率值计算产生最高溢出流率的长度值来计算长度的最优值。

ADE设备适于随时间执行一次或多次样本喷射。OPI适于在内管的入口处随时间接收一次或多次喷射，将接收的喷射与内管中的溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口。离子源设备适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束。溢出传感器适于测量稀释液的系列的流率并在流率超过阈值时触发通知。

使用溢出传感器计算电极突出长度的计算机程序产品

在各种实施例中，计算机程序产品包括有形的计算机可读存储介质，其内容包括具有在处理器上执行的指令的程序，以便执行用于使用溢出传感器的自动计算离子源设备的电极的最优突出长度的方法。该方法由包括一个或多个不同软件模块的系统执行。

返回到图18，根据各种实施例，系统1800还可以被用于执行用于使用溢出传感器自动计算离子源设备的电极的最优突出长度的方法。系统1800包括控制模块1810和分析模块1820。

针对OPI的内管的出口的电极从离子源设备的喷嘴突出的长度的多个长度值中的每个值，控制模块1810将该长度设置给每个值。然后控制模块1810指示ADE设备、OPI和离子源设备以多个流率值中的每个流率值产生用于样本的离子束，直到溢出传感器触发通知，从而为每个值产生多个流率。分析模块1820从多个流率中针对每个值计算最高流率值，从而产生与多个长度值对应的多个最高流率值。

分析模型1820通过计算从与多个长度值对应的多个最高流量值中产生最高溢出流量的长度值来计算长度的最优值。

ADE设备适于随时间执行样本的一次或多次喷射。OPI适于在内管的入口处随时间接收一次或多次喷射，将接收的喷射与内管中的溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口。离子源设备适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束。溢出传感器适于测量稀释液的系列的流率并在流率超过阈值时触发通知。

另外，在描述各种实施例时，说明书可能已经给出了作为特定步骤顺序的方法和/或过程。但是，就该方法或过程不依赖于本文阐述的步骤的特定次序而言，该方法或过程不应当限于所描述的步骤的特定顺序。如本领域普通技术人员将认识到的，步骤的其它顺序可以是可能的。因此，说明书中阐述的步骤的特定次序不应当被解释为对权利要求的限制。此外，针对方法和/或过程的权利要求不应当限于以所写次序执行其步骤，并且本领域技术人员可以容易地认识到，顺序可以变化并且仍然在各种实施例的精神和范围之内。

Claims (15)

1.一种使用质谱仪自动计算声学液滴喷射(ADE)设备、开放端口接口(OPI)或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的系统，包括：

ADE设备，适于随时间执行样本的一次或多次喷射；

OPI，适于在内管的入口处随时间接收所述一次或多次喷射，将接收到的喷射与溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口；

离子源设备，适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束；

质谱仪，适于随时间接收离子束并对离子束进行质量分析，从而产生与所述一次或多次喷射对应的强度相对于时间质量峰；以及

处理器，与ADE设备、OPI、离子源设备和质谱仪通信，

对于ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个参数的多个参数值中的每个值，将所述至少一个参数设置给每个值，指示ADE设备、OPI、离子源设备和质谱仪为样本产生一个或多个强度相对于时间质量峰，并计算所述一个或多个强度相对于时间质量峰的至少一个特征的特征值，从而产生与所述多个参数值对应的多个特征值，以及

从与所述多个参数值对应的所述多个特征值中计算所述至少一个参数的最优值。

2.如权利要求1所述的系统，其中处理器还将所述至少一个参数设置给最优值，或者其中处理器还将最优值保存在用于样本的存储器设备中。

3.如权利要求1或2中的任一项所述的系统，其中样本包括标准溶液中的标准分析物。

4.如权利要求3所述的系统，

其中ADE设备、OPI或离子源设备的所述至少一个参数包括相对于ADE设备的位置的OPIx轴位置或相对于ADE设备的位置的OPIy轴位置，

其中所述一个或多个强度相对于时间质量峰的所述至少一个特征包括峰高度，以及

其中处理器通过从与所述多个参数值对应的多个特征值中计算产生峰高度的最大值的所述至少一个参数的值来计算所述至少一个参数的最优值。

5.如权利要求3所述的系统，

其中ADE设备、OPI或离子源设备的所述至少一个参数包括在内管的入口处OPI的内管相对于外管的位置，

其中所述一个或多个强度相对于时间质量峰的所述至少一个特征包括峰高度或峰宽度，以及

其中处理器通过从与所述多个参数值对应的多个特征值中计算产生峰高度的最大值或峰宽度的最小值的所述至少一个参数的值来计算所述至少一个参数的最优值。

6.如权利要求3所述的系统，

其中ADE设备、OPI或离子源设备的所述至少一个参数包括内管的出口的电极从离子源设备的喷嘴突出的长度，

其中所述一个或多个强度相对于时间质量峰的所述至少一个特征包括峰宽度，

其中，对于所述至少一个参数的每个值，处理器还指示OPI在多个流率值之间改变稀释液的流率，直到所述一个或多个强度相对于时间质量峰的峰宽度的宽度值小于峰宽度阈值，从而为每个值生成宽度值和流率值，以及

其中处理器通过从与所述多个参数值对应的多个特征值中计算产生具有最高流率的峰宽度的所述至少一个参数的值来计算所述至少一个参数的最优值。

7.如权利要求3所述的系统，

其中ADE设备、OPI或离子源设备的所述至少一个参数包括OPI的流率，

其中所述一个或多个强度相对于时间质量峰的所述至少一个特征包括峰高度、峰宽度或样本喷射与样本质量分析之间的延迟时间，以及

其中处理器通过从与所述多个参数值对应的多个特征值中计算产生峰高度的最大值、峰宽度的最小值或延迟时间的最大值的所述至少一个参数的值来计算所述至少一个参数的最优值。

8.如权利要求1或2所述的系统，其中样本包括实验溶液中的实验分析物。

9.如权利要求8所述的系统，

其中ADE设备、OPI或离子源设备的所述至少一个参数包括用于ADE设备的液滴尺寸或用于ADE设备的每次样本喷射的液滴计数，

其中所述一个或多个强度相对于时间质量峰的所述至少一个特征包括峰高度，以及

其中处理器通过从与所述多个参数值对应的多个特征值中计算产生峰高度的最大值的所述至少一个参数的值来计算所述至少一个参数的最优值。

10.如权利要求8所述的系统，

其中ADE设备、OPI或离子源设备的所述至少一个参数包括用于ADE设备的样本喷射之间的延迟时间，

其中所述一个或多个强度相对于时间质量峰的所述至少一个特征包括峰面积，以及

其中处理器通过计算样本喷射之间的延迟时间的最小值来计算所述至少一个参数的最优值，该延迟时间仍然允许所述一个或多个强度相对于时间峰中的紧跟在更强烈的峰之后的峰的峰面积与所述一个或多个强度相对于时间峰中的不紧跟在更强烈的峰之后的峰具有相似的峰面积。

11.一种使用质谱仪自动计算声学液滴喷射(ADE)设备、开放端口接口(OPI)或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的方法，包括：

对于ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个参数的多个参数值中的每个值，将所述至少一个参数设置给每个值，指示ADE设备、OPI、离子源设备和质谱仪为样本产生一个或多个强度相对于时间质量峰，并使用处理器计算所述一个或多个强度相对于时间质量峰的至少一个特征的特征值，从而产生与所述多个参数值对应的多个特征值，以及

从与所述多个参数值对应的所述多个特征值中计算所述至少一个参数的最优值，

其中ADE设备适于随时间执行样本的一次或多次喷射，

其中OPI适于在内管的入口处随时间接收所述一次或多次喷射，将接收到的喷射与内管中的溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口，

其中离子源设备适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束，以及

其中质谱仪适于随时间接收离子束并对离子束进行质量分析，从而产生与所述一次或多次喷射对应的强度相对于时间质量峰。

12.一种计算机程序产品，包括非暂态且有形的计算机可读存储介质，其内容包括具有在处理器上执行的指令的程序，以便执行使用质谱仪自动计算声学液滴喷射(ADE)设备、开放端口接口(OPI)或离子源设备的至少一个操作参数的最优值的方法，该方法包括：

提供一种系统，其中该系统包括一个或多个不同的软件模块，并且其中所述不同的软件模块包括控制模块和分析模块；

对于ADE设备、OPI或离子源设备的至少一个参数的多个参数值中的每个值，将所述至少一个参数设置给每个值，使用控制模块指示ADE设备、OPI、离子源设备和质谱仪为样本产生一个或多个强度相对于时间质量峰，并使用控制模块计算所述一个或多个强度相对于时间质量峰的至少一个特征的特征值，从而产生与所述多个参数值对应的多个特征值，以及

使用分析模块从与所述多个参数值对应的所述多个特征值中计算所述至少一个参数的最优值，

其中ADE设备适于随时间执行样本的一次或多次喷射，

其中OPI适于在内管的入口处随时间接收所述一次或多次喷射，将接收到的喷射与内管中的溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口，

其中离子源设备适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束，以及

其中质谱仪适于随时间接收离子束并对离子束进行质量分析，从而产生与所述一次或多次喷射对应的强度相对于时间质量峰。

13.一种使用溢出传感器自动计算离子源设备的电极的最优突出长度的系统，包括：

声学液滴喷射(ADE)设备，适于随时间执行样本的一次或多次喷射；

开放端口接口(OPI)，适于在内管的入口处随时间接收所述一次或多次喷射，将接收到的喷射与内管中的溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口；

离子源设备，适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束；

溢出传感器，适于测量稀释液的系列的流率并在流率超过阈值时触发通知；以及

处理器，与ADE设备、OPI、离子源设备和溢出传感器通信，

对于OPI的内管的出口的电极从离子源设备的喷嘴突出的长度的多个长度值中的每个值，将该长度设置给每个值，指示ADE设备、OPI和离子源设备以多个流率值中的每个流率值为样本产生离子束，直到溢出传感器触发通知，从而为每个值产生多个流率，并从所述多个流率中为每个值计算最高流率，从而产生与所述多个长度值对应的多个最高流率值，以及

通过从与所述多个长度值对应的所述多个最高流率值中计算产生最高溢出流率的长度值来计算长度的最优值。

14.一种使用溢出传感器自动计算离子源设备的电极的最优突出长度的方法，包括：

对于OPI的内管的出口的电极从离子源设备的喷嘴突出的长度的多个长度值中的每个值，将该长度设置给每个值，指示ADE设备、OPI和离子源设备以多个流率值中的每个流率值为样本产生离子束，直到溢出传感器触发通知，从而为每个值产生多个流率，并使用处理器从所述多个流率中为每个值计算最高流率，从而产生与所述多个长度值对应的多个最高流率值，以及

使用处理器通过从与所述多个长度值对应的所述多个最高流率值中计算产生最高溢出流率的长度值来计算长度的最优值，

其中ADE设备适于随时间执行样本的一次或多次喷射，

其中OPI适于在内管的入口处随时间接收所述一次或多次喷射，将接收到的喷射与内管中的溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口，

其中离子源设备适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束，以及

其中溢出传感器适于测量稀释液的系列的流率并在流率超过阈值时触发通知。

15.一种计算机程序产品，包括非暂态且有形的计算机可读存储介质，其内容包括具有在处理器上执行的指令的程序，以执行使用溢出传感器自动计算离子源设备的电极的最优突出长度的方法，该方法包括：

提供一种系统，其中该系统包括一个或多个不同的软件模块，并且其中所述不同的软件模块包括控制模块和分析模块；

对于OPI的内管的出口的电极从离子源设备的喷嘴突出的长度的多个长度值中的每个值，使用控制模块将该长度设置给每个值，使用控制模块指示ADE设备、OPI和离子源设备以多个流率值中的每个流率值为样本产生离子束，直到溢出传感器触发通知，从而为每个值产生多个流率，以及使用分析模块从所述多个流率中为每个值计算最高流率，从而产生与所述多个长度值对应的多个最高流率值，以及

使用控制模块通过从与所述多个长度值对应的所述多个最高流率值中计算产生最高溢出流率的长度值来计算长度的最优值，

其中ADE设备适于随时间执行样本的一次或多次喷射，

其中OPI适于在内管的入口处随时间接收所述一次或多次喷射，将接收到的喷射与内管中的溶剂混合以形成一系列样本-溶剂稀释液，并将稀释液的系列转移到内管的出口，

其中离子源设备适于接收稀释液的系列并电离稀释液的系列，从而产生离子束，以及

其中溢出传感器适于测量稀释液的系列的流率并在流率超过阈值时触发通知。

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