CN115671289A - 药物组合及其应用 - Google Patents
药物组合及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115671289A CN115671289A CN202210903425.8A CN202210903425A CN115671289A CN 115671289 A CN115671289 A CN 115671289A CN 202210903425 A CN202210903425 A CN 202210903425A CN 115671289 A CN115671289 A CN 115671289A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- inhibitor
- group
- kit
- pharmaceutical combination
- pi3k
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 14
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims abstract description 13
- -1 YZJ-0673 Chemical compound 0.000 claims abstract description 13
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 13
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229940018040 samotolisib Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940070173 bimiralisib Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229940014343 linperlisib Drugs 0.000 claims abstract description 3
- NVWKNQGHVMMAJW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[6-fluoro-8-[[4-(2-hydroxypropan-2-yl)piperidin-1-yl]methyl]-2-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl]-2-methoxypyridin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(NS(C)(=O)=O)C(OC)=NC=C1C(C1=CC(F)=C2)=NC(N3CCOCC3)=NC1=C2CN1CCC(C(C)(C)O)CC1 NVWKNQGHVMMAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229950008089 omipalisib Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229950001576 voxtalisib Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 23
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 18
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 11
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 11
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 11
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 claims description 10
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- QARLNMDDSQMINK-BVRKHOPBSA-N (3R)-1-[[7-cyano-2-[3-[3-[[3-[[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-1,7-naphthyridin-8-yl]amino]-2-methylphenyl]-2-methylphenyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C1=CC(=CC=2N=C(OC=21)C=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C(=CC=C1)NC=1N=CC=C2C=C(C=NC=12)CN1C[C@@H](CC1)O)C)C)CN1C[C@@H](CC1)C(=O)O QARLNMDDSQMINK-BVRKHOPBSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940126063 INCB086550 Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229950007123 tislelizumab Drugs 0.000 claims description 6
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 5
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 2-amino-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethynyl]-1-oxo-2-phenylisoquinolin-3-yl]ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical group C[C@H](NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1N)C1=CC2=CC=CC(C#CC3=CN(C)N=C3)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125021 eganelisib Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 abstract description 35
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 35
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 5
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 12
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 11
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 6
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 3
- 229940124780 PI3K delta inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 229920002449 FKM Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036056 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Human genes 0.000 description 1
- 101710204747 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit delta isoform Proteins 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000011773 genetically engineered mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940062046 sugemalimab Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种药物组合及其应用。所述药物组合包括PI3K抑制剂和免疫检查点抑制剂；所述PI3K抑制剂选自如式(I)所示的化合物、linperlisib、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、buparlisib、taselisib、YZJ‑0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805和HEC68498及其药学上可接受的盐；所述免疫检查点抑制剂为PD‑1/PD‑L1抑制剂。本发明的如式(Ia)所示化合物对PI3Kδ和PI3Kγ激酶都具有较高的抑制作用；并且本发明的药物组合通过联用PI3K抑制剂和PD‑1抑制剂，有效提高了对肿瘤的抑制作用，解决了PD‑1/PD‑L1抑制剂耐药性的问题，具有较好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种药物组合及其应用。
背景技术
恶性肿瘤是目前致死率最大的疾病之一，常规治疗手段如手术切除、放疗和化疗等手段较多应用于肿瘤治疗中，但目前这些手段在治疗肿瘤中有其局限性，且很难彻底治愈肿瘤，尤其是一些转移型恶性肿瘤。程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)或程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)等免疫检查点抑制剂不同于直接清除肿瘤的传统治疗手段，而是通过提高机体自身的免疫系统功能发挥杀伤肿瘤的作用。目前经FDA批准上市的多种靶向PD-1的阻断抗体(包括Pembrolizumab、Nivolumab等)已在多种实体肿瘤和血液系统恶性疾病中彰显出卓越的疗效，其最大优势是在患者中产生持久应答，并带来长期生存。
免疫检查点抑制剂的作用机理如下：肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1之间发生相互作用，降低了T细胞功能信号，从而阻止免疫系统发现并攻击肿瘤细胞。阻断PD-L1与PD-1之间的信号通路可以防止肿瘤细胞以这种方式逃避免疫系统(如图1所示，图片来源于2015年Terese winslow)，从而达到杀伤肿瘤的效果。
目前，针对PD-1与PD-L1的靶点抑制剂，如Nivolumab、Atezolizumab、Pembrolizumab、Durvalumab等，已在黑色素瘤、肾癌、肺癌等恶性肿瘤的免疫治疗中取得了良好的效果。
虽然针对PD-1靶点的抑制剂在多种恶性肿瘤的治疗中取得良好的效果，但是该免疫疗法存在的缺陷不容忽视。其一，PD-1靶向抑制剂的有效患者人群比率较低，在临床中，PD-1抑制剂仅对约20％左右的癌症患者有效。其二，对于有效的病人，在用药一段时候后出现耐药。耐药机制主要有：肿瘤微环境的免疫抑制性、PD-L1介导的其他信号通路的激活(如STAT3等)、激活其他免疫检查点等。肿瘤免疫治疗目前仍然面临许多重要障碍。如何提高PD-1靶点抑制剂的有效率以及解决PD-1耐药，成为当前免疫治疗的研究热点(参见“Immuno-oncology agent IPI-549is a modulator of P-glycoprotein(P-gp,MDR1,ABCB1)-mediated multidrug resistance(MDR)in cancer:In vitro and in vivo”)。
磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3kinase，PI3K)在细胞生长、发育、分裂、分化和凋亡等过程中发挥重要作用，与肿瘤的发生、发展密切相关。PI3K有多种亚型，其中PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达，而PI3Kδ、PI3Kγ则只在免疫系统中表达。PI3K及其下游分子信号蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)所组成的信号通路在细胞增殖、存活、血管生成以及免疫调节中发挥着关键作用。FDA获批的PI3Kδ抑制剂Idelalisib抑制PI3Kδ的IC50达到2.5nM(参考文献：Lannutti BJ,et al.CAL-101,a p110delta selectivephosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cellmalignancies,inhibits PI3K signaling and cellular viability Blood,2011,117(2),591-594.)。因此，对PI3K介导的信号通路进行抑制将有助于增强免疫系统的抗肿瘤效应，具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中PD-1抑制剂的耐药性和靶点抑制效率的缺陷，提供一种药物组合及其应用。本发明联用PI3K抑制剂和PD-1抑制剂，有效提高了PD-1的肿瘤抑制效果，具有较好的临床应用前景。
本发明通过以下技术方案解决上述问题。
本发明的第一方面提供一种药物组合，所述药物组合包括PI3K抑制剂和免疫检查点抑制剂；
所述PI3K抑制剂选自如式(I)所示的化合物、linperlisib、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、buparlisib、taselisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805和HEC68498及其药学上可接受的盐；所述免疫检查点抑制剂为PD-1/PD-L1抑制剂；
其中，E选自任选被R3取代的C1-6烷基、C3-10环烃基或C3-10杂环烃基；
L选自-C(R3)(R3)-、-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-，Q选自单键或-C(R3)(R3)-；
A选自N或C(R3)；
X、Y、Z中的0或1个选自N，其余选自C(R3)；
所述C3-10杂环烃基中的“杂”表示杂原子或杂原子团，分别独立地选自-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
m1选自0、1、2或3；
R1-3分别选自H、F、Cl、Br、I、CN、ORa、N(Rb)(Rc)、任选被Rd取代的C1-3烷基、
D1选自单键、-C(Re)(Re)-、-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
D2选自-C(Ra)(Ra)-；
n选自1、2、3、4、5或6；
Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、任选被Rd取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；
Re选自H、任选被Rd取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基、任选被Rd取代的C3-6环烷基或C3-6环烷氧基；
Rd选自F、Cl、Br、I、CN、OH、CHO、COOH、CH3、CF3、CH3O、CH3CH2O，Rd的数目选自0、1、2或3；
任选地，任意两个R1之间、同一个D2中的Ra与Ra之间、两个D2之间、或Ra与一个D2之间共同连接到同一碳原子或氧原子上形成一个或两个3、4、5或6元碳环或氧杂环，其中氧原子的数目为1或2。
在本发明的一些实施方案中，所述PI3K抑制剂为如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，E选自被R3取代的C1-6烷基或C3-6环烷基，R3的数目选自0、1、2或3，或者E选自
其中，
G1～5中的0、1、2或3个选自N，其余选自C(R3)；
G6选自-C(R3)(R3)-、-C(＝O)N(R3)-、-N(R3)-、-C(＝NR3)-、-S(＝O)2N(R3)-、-S(＝O)N(R3)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R3)C(＝O)N(R3)-；
G7～9中的0、1或2个选自N，其余选自C(R3)；
G10～16中的0、1、2、3或4个选自N，其余选自C(R3)；
G17选自N或者C(R3)；
G18～22中的0、1、2或3个选自-C(＝O)N(R3)-、-N(R3)-、-C(＝NR3)-、-S(＝O)2N(R3)-、-S(＝O)N(R3)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R3)C(＝O)N(R3)-，其余选自-C(R3)(R3)-；
其余变量如上定义。
在本发明一些具体的实施方案中，所述PI3K抑制剂如式(Ia)所示：
本发明中，所述PI3K抑制剂还可为本领域常规，例如靶向I类PI3K的抑制剂；所述I类PI3K的抑制剂可为pan-PI3K抑制剂，或者靶向具体亚类的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ或PI3Kγ抑制剂。
在本发明的一些实施方案中，所述PD-1/PD-L1抑制剂为PD-1/PD-L1抗体或其抗原结合片段。
在本发明的一些实施方案中，所述PD-1/PD-L1抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
在本发明的一些实施方案中，所述PD-1抑制剂选自Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Nofazinlimab(CS1003)、MAX-10181、IMMH-010、INCB086550、RMP1-14和GS-4224，所述PD-L1抑制剂选自Atezolizumab、Durvalumab、Sugemalimab(CS1001)和Avelumab。
在本发明的一些具体实施方案中，所述药物组合中，所述PI3K抑制剂选自如式(I)所示的化合物和samotolisib；所述PD-1抑制剂选自Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Sintilimab、Camerelizumab、Tislelizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、CS1003、MAX-10181、IMMH-010、INCB086550、RMP1-14和GS-4224；所述PD-L1抑制剂选自Atezolizumab、Durvalumab、Sugemalimab(CS1001)和Avelumab。
在本发明的一些具体实施方案中，所述药物组合中，所述PI3K抑制剂为如式(I)所示的化合物，所述PD-1抑制剂为Nivolumab。
在本发明的一些具体实施方案中，所述药物组合中，所述PI3K抑制剂为如式(Ia)所示的化合物，所述PD-1抑制剂为Nivolumab。
本发明中，所述抗体可以是特异性识别和结合抗原的完整的抗体及其任何抗原结合片段或其单链。因此术语“抗体”包括分子中含有具有与抗原结合的生物学活性的免疫球蛋白分子的至少一部分的含蛋白质或肽。“抗原结合片段”是抗体的一部分，例如F(ab’)2、F(ab)2、Fab'、Fab、Fv、scFv等。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合还包括药学上可接受的载体。
本发明中，所述药学上可接受的载体可为本领域常规，通常是任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。
在本发明一些实施方案中，所述药学上可接受的载体为药用辅料。
本发明的第二方面提供一种如第一方面所述的药物组合在制备治疗疾病的药物中的应用。
在本发明一些较佳实施方案中，所述疾病包括血液恶性肿瘤或实体恶性肿瘤。
在本发明一些更佳实施方案中，所述血液恶性肿瘤为淋巴瘤；所述实体恶性肿瘤为肝癌或肠癌。
在本发明一些具体实施方案中，所述肠癌为结肠癌或直肠癌。
在肿瘤微环境中，调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)、髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)等细胞产生一个免疫抑制环境，显著减弱免疫系统的抗肿瘤效应。PI3Kδ抑制剂对肿瘤微环境中调节性T细胞(regulatory t cell,Treg cell)的增殖有明显抑制作用。而PI3Kγ对肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞(MDSC)的调控具有重要的意义。因此，PI3K抑制剂可通过抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞增殖、调控肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞来解决PD-1/PD-L1抑制剂耐药的问题和提高PD-1/PD-L1靶点抑制剂的有效率。
本发明的第三方面提供了一种药物组合在制备治疗疾病的药物中的应用；所述药物组合包括PI3K抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂；其中，所述PD-1/PD-L1抑制剂如第一方面所述，所述PI3K抑制剂选自eganelisib、idelalisib和parsaclisib；所述疾病如第二方面所定义。
在本发明一些较佳的实施方案中，所述PD-1抑制剂选自Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Nofazinlimab(CS1003)、MAX-10181、IMMH-010、INCB086550、RMP1-14和GS-4224，所述PD-L1抑制剂选自Atezolizumab、Durvalumab、Sugemalimab(CS1001)和Avelumab。
本发明的第四方面提供一种套装药盒，所述套装药盒包括药盒A和药盒B；其中，所述药盒A包括PI3K抑制剂，所述药盒B包括免疫检查点抑制剂；所述PI3K抑制剂和所述免疫检查点抑制剂如第一方面或如第三方面所述。
在本发明一些实施方案中，所述药盒A与药盒B同时施用或分开施用。
在本发明一些实施方案中，所述套装药盒还包括药盒C，所述药盒C包括其他治疗剂。
在本发明一些较佳实施方案中，所述药盒A、药盒B和药盒C同时施用或分开施用。
所述治疗剂可为与所述药盒A中的PI3K抑制剂和所述药盒B中的免疫检查点抑制剂具有协同作用的治疗剂；例如，所述治疗剂可为细胞因子/膜蛋白抗体。
本发明的第五方面提供一种试剂盒，所述试剂盒包括如第一方面所述的药物组合或如第三方面所述的应用中的药物组合。
本发明的第六方面提供一种给药装置，所述给药装置包含：(1)用于对有需要的受试者施用如第一方面所述的药物组合、或如第三方面所述的应用中的药物组合的输注模块，以及(2)任选的药效监控模块。
本发明的第七方面提供一种治疗疾病的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用如第一方面所述的药物组合、或如第三方面所述的应用中的药物组合或如第六方面所述的给药装置。
所述疾病优选如第二方面所述。
本发明的第八方面提供一种用于治疗疾病的药物组合，所述药物组合为第一方面所述的药物组合，或者如第三方面所述的应用中的药物组合。
所述疾病优选如第二方面所述。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的如式(I)所示化合物对PI3Kδ和PI3Kγ激酶都具有较高的抑制作用；其中，如式(I)所示化合物对PI3Kδ的抑制效果Idelalisib(抑制PI3KδIC50为2.5nM)的13倍以上。
本发明的药物组合通过联用PI3K抑制剂和PD-1靶点抑制剂，有效提高了对肿瘤的抑制作用，解决了PD-1/PD-L1抑制剂耐药性的问题。
附图说明
图1为背景技术示意图。
图2为实施例1结果示意图。
图3为实施例2肿瘤中T-reg的细胞结果示意图。
图4为实施例2肿瘤中M-MDSC的细胞结果示意图。
图5为实施例4结果示意图；
图中：A为化合物I，B为Idelalisib。
图6为实施例5结果示意图。
图7为实施例6结果示意图。
图8为实施例7结果示意图。
图9为实施例8结果示意图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
1、研究目的：评价化合物I联合anti-PD1抗体在鼠源结肠癌CT26细胞株皮下同种移植雌性BalB/c小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
所述化合物I如式(Ia)所示：
所述化合物I的制备参见中国专利CN105461712B；
本实施例使用的anti-PD1抗体为Leinco的anti-PD-1(RMP1-14)。
2、实验模型：鼠源结肠癌CT26细胞株(购于ATCC CRL-2638)皮下同种移植雌性BalB/c小鼠模型
3.实验动物：BalB/c小鼠，雌性，6-7周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，体重17.1-21.0g，购自江苏集萃药康生物科技有限公司。
4、细胞培养：小鼠结肠癌CT26细胞体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％(v/v)胎牛血清，100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素，37℃，5％CO2，95％相对湿度条件下培养，一周两次用胰酶消化传代，当细胞处于对数生长期时，消化细胞用于接种。
5、肿瘤接种：收集指数生长期的CT26细胞，用0.2mL的PBS重悬至适合浓度后用于小鼠皮下肿瘤接种，待肿瘤平均体积约100mm3时，根据肿瘤大小随机分组。
6、实验方法：
BalB/c小鼠皮下接种CT26细胞，建立同种移植肿瘤模型。试验分为溶剂对照组、抗体anti-PD1组、测试药物化合物I组、测试药物化合物I与抗体anti-PD1联合组，每组8只。溶剂对照组腹腔注射给药，一周给药两次，共给药五次；抗体anti-PD1腹腔注射给药，一周给药两次，共给药五次；测试药物化合物I口服灌胃给药，每天给药一次；测试药物化合物I与抗体anti-PD1联合组，测试药物化合物I口服灌胃给药，每天给药一次，共给药35天，同时抗体anti-PD1腹腔注射给药，一周给药两次，共给药10次。给药32天后，获得肿瘤生长曲线并分析(如图2所示)。详细给药方案如表1所示。
表1给药方案
备注：
1)溶剂对照组为生理盐水；
2)a，所用溶媒为PBS；
3)b，所用溶媒为1％DMSO+99％(1％甲基纤维素)。
7、实验结果：在分组后第14天，anti-PD1组与溶剂对照组未显示出统计学差异(p＝0.767)，此鼠源结肠癌CT26肿瘤模型显示出对anti-PD1抗体耐药。化合物I(p<0.001)单独给药以及联合anti-PD1(p<0.001)在鼠源结肠癌CT26肿瘤模型中与对照组相比较存在显著肿瘤抑制差异。在分组后第28天，药物化合物I联合anti-PD1治疗组与化合物I组相比较存在显著的肿瘤抑制差异(p<0.001)。
8、实验结论：在anti-PD-1抗体耐药的鼠源结肠癌CT26肿瘤模型中，联用化合物I可显著提高anti-PD1抗体的药效。
实施例2
1、研究目的：探索化合物I联合anti-PD1抗体在荷瘤小鼠模型中的药理。本实施例使用的anti-PD1抗体为Leinco的anti-PD-1(RMP1-14)。
2、细胞模型：小鼠淋巴瘤A20细胞株皮下同种移植雌性BalB/c模型
3、实验动物：BalB/c小鼠，雌性，7-8周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，平均体重19.3g，购自上海灵畅生物科技有限公司。
4、细胞培养：小鼠淋巴瘤A20细胞(购于ATCC TIB-208)体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素，37℃，5％CO2，95％相对湿度条件下培养，一周两次用胰酶消化传代，当细胞处于对数生长期时，消化细胞用于接种。
5、肿瘤接种：收集指数生长期的A20细胞，0.2mL的PBS重悬至适合浓度后用于小鼠皮下肿瘤接种，待肿瘤平均体积约100mm3时，根据肿瘤大小随机分组。
6、实验方法：
1)BalB/c小鼠皮下接种A20细胞，建立同种移植肿瘤模型。试验分为溶剂对照组、抗体anti-PD1组、测试药化合物I组、化合物I与抗体anti-PD1联合组，抗体anti-PD1腹腔注射给药，一周给药两次，测试药化合物I口服灌胃给药，每天给药一次。溶媒和具体给药方案见表4及备注部分。分组给药七天后，取各组肿瘤用于流式细胞术(FACS)检测分析免疫细胞绝对细胞数，包括MDSC、Treg等。
2)抗体信息：CD45(购于Biolegend)、CD3(购于BD)、CD4(购于Biolegend)、CD8(购于eBiosciences)、Foxp3(购于eBiosciences)、CD11b(购于Biolegend)、F4/80(购于Biolegend)、I-A/I-E(购于Biolegend)、CD206(购于Biolegend)、Ly-6G(购于BD)、Ly-6C(购于Biolegend)、CD19(购于Biolegend)、CD25(购于BD)和L/D(购于eBiosciences)。
7、实验结果：
在分组后第七天，相对于anti-PD1治疗组，化合物Ⅰ与抗体anti-PD1联合治疗后显著降低了小鼠肿瘤中的Treg细胞(P＝0.0022)。相对于溶剂对照组和anti-PD1单药治疗组，化合物Ⅰ治疗组能够显著降低瘤内的M-MDSC细胞(p＝0.0022和P＝0.0087)。具体实验结果见图3和图4。
5、实验结论：
此鼠源淋巴瘤A20肿瘤模型显示出对anti-PD1抗体耐药。在皮下同种移植BalB/c小鼠模型中，化合物Ⅰ可显著抑制肿瘤中免疫抑制性细胞Treg和M-MDSC。
实施例3
1、研究目的：化合物I体外对PI3Kδ和PI3Kγ酶活性的抑制作用。
2、实验材料：
(1)主要仪器：Envision(PerkinElmer-2104)
(2)主要试剂：ADP-Glo激酶试剂盒(购于Promega)、PI3Kδ(P110δ/P85α)(购于Millipore)、PI3Kγ(P120γ)(购于Millipore)。
3、实验方法：
1)准备缓冲盐溶液：用超纯水配制终浓度为500mM HEPES、500mM NaCl、30mMMgCl2 pH 7.5的10×缓冲盐溶液，4℃保存备用。临用前稀释为3.33×缓冲盐溶液，并加入BSA，终浓度为0.333mg/mL。
2)准备100×参考化合物(化合物I)，起始浓度为100nM，进行3倍递减稀释10个浓度并转移50nL/孔至相应384微孔板中，对照组中，分别加入50nL/孔DMSO。
3)用3.33×缓冲盐溶液配制3.33×PI3K终浓度的溶液，PI3Kδ终浓度为0.25nM，PI3Kγ终浓度为0.4nM。配制3.33×PIP2:3PS终浓度的溶液，与酶溶液1:1体积比混合后，3μL/孔，加入384微孔板中，完全抑制对照组加入缓冲盐溶液/PIP2:3PS混合液。混匀，离心，23℃条件下孵育20分钟。
4)取出384微孔板，用超纯水配制2.5×ATP终浓度的溶液，终浓度分别为40μM(PI3Kδ)，及25μM(PI3Kγ)，2μL/孔，加入384微孔板中，混匀，离心，23℃条件下孵育120分钟，加入5μL/孔ADP-Glo试剂，混匀，离心，23℃条件下孵育60分钟。加入10μL/孔激酶检测试剂，混匀，离心，23℃条件下孵育30分钟，使用Envision，读取冷光值。
4、实验结果：
试验采用ADP-Glo化学发光法作为酶活性检测方法，测定了受试化合物I对PI3Kδ和PI3Kγ酶活性的抑制作用。检测结果如表2所示。
表2化合物I对PI3K激酶的活性抑制检测结果(IC50，mean±SD)
5、实验结论：本试验测定了受试化合物I对两个PI3K激酶PI3Kδ和PI3Kγ酶活性的抑制作用。试验结果显示化合物I对PI3Kδ和PI3Kγ激酶都具有较高的抑制作用。
实施例4
1、研究目的：化合物I对人Treg细胞的体外药效学实验
2、实验材料：Human
CD4 isolation kit(购于Stem cell)、X-VIVO medium(购于Lonza Bioscience)、anti-human CD3(购于eBioscience)，anti-human CD28(购于eBioscience)、Human IL-2protein(购于R&D Systems)、TGF-b1(购于R&D Systems)、Live/Dead Fixable Near-IR Dead Cell Stain Kit(购于Life technologies)、anti-HumanCD4(购于BD Biosciences)、anti-Human CD25(购于BD Horizon)、anti-Human Foxp3(购于BD Biosciences)、Idelalisib(购于上海陶素生化科技有限公司)。
3、实验方法：
1)用10μg/mL的anti-human CD3包被96孔细胞培养板，每孔50μL，37℃孵育三小时后用X-VIVO medium漂洗。
2)复苏人外周血单核细胞(购于Hemacare)，用CellTrace Violet(CTV)对细胞进行染色。
3)染色后，用Human
CD4 isolation kit分离出Human Naive CD4+T Cell。
4)细胞培养基中加入IL-2(10ng/mL)、CD28(2μg/mL)和TGF-b(1ng/mL),同时加入不同浓度的待测化合物。
5)化合物孵育五天后，用流式细胞仪检测CD4、CD25和Foxp3，将CD4、CD25和Foxp3阳性计数，与DMSO对照组对比计算出相对存活率和IC50。
4、实验结果：
试验采用流式细胞仪方法，测定了受试化合物I对人Treg细胞的体外药效学实验。检测结果如图5的A、B和表3所示。
表3：化合物对人Treg细胞的活性抑制检测结果(IC50)
| 化合物 | IC50(nM) |
| 化合物I | 0.01 |
| Idelalisib | 31.72 |
5、实验结论：本试验测定了受试化合物I和Idelalisib对人Treg细胞活性的抑制作用。试验结果显示化合物I对人Treg细胞活性有显著地抑制作用，IC50为0.01nM。相比PI3Kδ抑制剂Idelalisib，化合物I对人Treg细胞抑制活性是其3172倍。
实施例5
1、研究目的：评价化合物I联合人源anti-PD1抗体药物Nivolumab在鼠源结肠癌CT26细胞株皮下同种移植人源化hPD-1sKI HuGEMM BalB/c小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
抗体anti-PD1的来源：人源anti-PD1抗体药物Nivolumab的来源(购于欧狄沃，批次：ACA4299)。
2、实验模型：鼠源结肠癌CT26细胞株(购于ATCC CRL-2638)皮下同种移植雌性hPD-1sKI HuGEMM BalB/c模型。
3、实验动物：hPD-1sKI HuGEMM BALB/c小鼠，雌性，6-8周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，体重17.1-21.0g，购自江苏集萃药康生物科技有限公司。
4、细胞培养：小鼠结肠癌CT26细胞体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％(v/v)胎牛血清，100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素，37℃，5％CO2，95％相对湿度条件下培养，一周两次用胰酶消化传代，当细胞处于对数生长期时，消化细胞用于接种。
5、肿瘤接种：收集指数生长期的CT26细胞，用0.1mL的PBS重悬至适合浓度后用于小鼠皮下肿瘤接种，待肿瘤平均体积约80mm3时，根据肿瘤大小随机分组。
6、实验方法：
hPD-1sKI HuGEMM BalB/c小鼠皮下接种CT26细胞，建立同种移植肿瘤模型。试验分为溶剂对照组、人源抗体anti-PD1(Nivolumab)组、测试药物化合物I与人源抗体anti-PD1(Nivolumab)联合组，每组5只，详细给药方案如表4所示。给药14天后，获得肿瘤生长曲线及分析(如图6所示)。
表4给药方案
备注：
1)溶剂对照组为生理盐水；
2)a，所用溶媒为PBS；
3)b，所用溶媒为1％DMSO+99％(1％甲基纤维素)。
7、实验结果：在分组后第14天，Nivolumab组与溶剂对照组未显示出统计学差异(p＝0.478)，此鼠源结肠癌CT26肿瘤模型显示出对Nivolumab抗体耐药。化合物I联合Nivolumab(p<0.001)在鼠源结肠癌CT26肿瘤模型中与对照组相比较存在显著肿瘤抑制差异。药物化合物I联合Nivolumab治疗组与Nivolumab治疗组相比较存在显著的肿瘤抑制差异(p<0.001)。
8、实验结论：在Nivolumab抗体耐药的鼠源结肠癌CT26肿瘤hPD-1sKI Hu GEMMBALB/c小鼠模型中，联用化合物I可显著提高Nivolumab抗体的药效。
实施例6
1、研究目的：评价samotolisib(LY3023414，CAS号：1386874-06-1)联合鼠源anti-PD1抗体在小鼠淋巴瘤A20细胞株皮下同种移植BALB/c小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
本实施例使用的anti-PD1抗体为Leinco的anti-PD-1(RMP1-14)。
2、实验模型：小鼠淋巴瘤A20细胞株(购于ATCC TIB-208)皮下同种移植雌性BalB/c模型
3、实验动物：BALB/c小鼠，雌性，6-7周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，体重16.8-20.6g，购自上海灵畅生物科技有限公司。
4、细胞培养：小鼠淋巴瘤A20细胞体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％(v/v)胎牛血清，100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素，37℃，5％CO2，95％相对湿度条件下培养，一周两次用胰酶消化传代，当细胞处于对数生长期时，消化细胞用于接种。
5、肿瘤接种：收集指数生长期的A20细胞，用0.1mL的PBS重悬至适合浓度后用于小鼠皮下肿瘤接种，待肿瘤平均体积约100mm3时，根据肿瘤大小随机分组。
6、实验方法：
BalB/c小鼠皮下接种A20细胞，建立同种移植肿瘤模型。试验分为溶剂对照组、抗体anti-PD1组、测试药物samotolisib与抗体anti-PD1联合组，每组5只，详细给药方案如表6所示。肿瘤生长曲线及分析(如图7所示)。
表6给药方案
备注：
1)溶剂对照组为生理盐水；
2)a，所用溶媒为PBS；
3)b，所用溶媒为2％(w/v)PVP K30的0.01N HCl溶液。
7、实验结果：在分组后第14天，鼠源anti-PD1组与溶剂对照组未显示出统计学差异(p＝0.841)，此鼠源淋巴瘤A20肿瘤模型显示出对鼠源anti-PD1抗体耐药。
samotolisib联合鼠源anti-PD1在鼠源淋巴瘤A20肿瘤模型中与对照组相比较存在显著肿瘤抑制差异(P<0.05)。溶媒对照组平均肿瘤体积为3005.01mm3，anti-PD-1治疗组和samotolisib联合anti-PD-1治疗组平均肿瘤体积分别为2169.65mm3和1268.94mm3，相对肿瘤抑制率TGI(％)为25.33％和57.75％。
8、实验结论：在鼠源淋巴瘤A20肿瘤同种移植瘤BALB/c小鼠模型中，联用samotolisib(LY3023414)可显著提高anti-PD1抗体的药效。
实施例7：
1、研究目的：评价化合物I联合anti-PD1抗体在鼠源肝癌H22细胞株皮下同种移植雌性BalB/c小鼠模型中的抗肿瘤作用。
2、实验模型：鼠源肝癌H22细胞株(CCTCC，GDC091)皮下同种移植雌性BalB/c小鼠模型。本实施例使用的anti-PD1抗体为购自BioXcell的anti-PD1抗体。
3、实验动物：BalB/c小鼠，雌性，6-8周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，体重17-20g，购自浙江维通利华实验动物技术有限公司。
4、细胞培养：小鼠肝癌H22细胞体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％(v/v)胎牛血清，100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素，37℃，5％CO2，95％相对湿度条件下培养，一周两次用胰酶消化传代，当细胞处于对数生长期时，消化细胞用于接种。
5、肿瘤接种：收集指数生长期的H22细胞，用0.1mL的PBS重悬至适合浓度后用于小鼠皮下肿瘤接种，待肿瘤平均体积约80mm3时，根据肿瘤大小随机分组。
6、实验方法：BalB/c小鼠皮下接种H22细胞，建立同种移植肿瘤模型。试验分为溶剂对照组、抗体anti-PD1组、测试药物化合物I组、测试药物化合物I与抗体anti-PD1联合组，每组6只。给药15次后，获得肿瘤生长曲线并分析(如图8所示)。详细给药方案如表7所示。
表7给药方案
备注：
1)溶剂对照组为生理盐水；
2)a，所用溶媒为PBS；
3)b，所用溶媒为1％DMSO+99％(1％甲基纤维素)。
7、实验结果：
在分组后第14天，与溶剂对照组对比，anti-PD1组和化合物I组分别未显示出统计学差异(p＝0.712和P＝0.409)，此鼠源肝癌(H22)肿瘤模型显示出对anti-PD1抗体耐药。化合物I联合anti-PD1组与对照组相比较存在显著肿瘤抑制差异(P＝0.027)。
8、实验结论：在anti-PD-1抗体耐药的鼠源肝癌H22肿瘤模型中，联用化合物I可显著提高anti-PD1抗体的药效。
实施例8：
1、研究目的：评价化合物I联合anti-PD1抗体在鼠源淋巴瘤A20细胞株皮下同种移植雌性BalB/c小鼠模型中的抗肿瘤作用。
本实施例使用的anti-PD1抗体为Leinco的anti-PD-1(RMP1-14)。
2、实验模型：鼠源淋巴瘤A20细胞(源于ATCC，TIB-208)皮下同种移植雌性BalB/c小鼠模型。
3、实验动物：BalB/c小鼠，雌性，6-7周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，平均体重17.6g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
4、细胞培养：小鼠淋巴瘤A20细胞体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素，37℃，5％CO2，95％相对湿度条件下培养，一周两次用胰酶消化传代，当细胞处于对数生长期时，消化细胞用于接种。
5、肿瘤接种：收集指数生长期的A20细胞，0.2mL的PBS重悬至适合浓度后用于小鼠皮下肿瘤接种，待肿瘤平均体积约100mm3时，根据肿瘤大小随机分组。
6、实验方法：
BalB/c小鼠皮下接种A20细胞，建立同种移植肿瘤模型。试验分为溶剂对照组、抗体anti-PD1组、测试药物化合物I组、测试药物化合物I与抗体anti-PD1联合组，每组6只。肿瘤生长曲线如图9所示。详细给药方案如表8所示。
表8给药方案
备注：
1)溶剂对照组为生理盐水；
2)a，所用溶媒为PBS；
3)b，所用溶媒为1％DMSO+99％(1％甲基纤维素)。
7、实验结果：
在分组后第17天，anti-PD-1组和化合物Ⅰ组与溶剂对照组相比无显著性差异(p＝0.461和0.352)，此鼠源淋巴瘤A20肿瘤模型中显示出对anti-PD1抗体和化合物Ⅰ耐药。化合物Ⅰ联合anti-PD-1相较对照组统计学上有显著性差异(p＝0.004)。
8、实验结论：在anti-PD-1抗体耐药的鼠源淋巴瘤A20肿瘤模型中，联用化合物I可显著提高anti-PD1抗体的药效。
Claims (10)
1.一种药物组合，其特征在于，所述药物组合包括PI3K抑制剂和免疫检查点抑制剂；
所述PI3K抑制剂选自如式(I)所示的化合物、linperlisib、samotolisib、copanilisb、SHC014748M、pilaralisib、buparlisib、taselisib、YZJ-0673、gedatolisib、omipalisib、bimiralisib、voxtalisib、AL58805和HEC68498及其药学上可接受的盐；所述免疫检查点抑制剂为PD-1/PD-L1抑制剂；
其中，E选自任选被R3取代的C1-6烷基、C3-10环烃基或C3-10杂环烃基；
L选自-C(R3)(R3)-、-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
Q选自单键或-C(R3)(R3)-；
A选自N或C(R3)；
X、Y、Z中的0或1个选自N，其余选自C(R3)；
所述C3-10杂环烃基中的“杂”表示杂原子或杂原子团，分别独立地选自-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
m1选自0、1、2或3；
R1-3分别选自H、F、Cl、Br、I、CN、ORa、N(Rb)(Rc)、任选被Rd取代的C1-3烷基、
D1选自单键、-C(Re)(Re)-、-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
D2选自-C(Ra)(Ra)-；
n选自1、2、3、4、5或6；
Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、任选被Rd取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；
Re选自H、任选被Rd取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基、任选被Rd取代的C3-6环烷基或C3-6环烷氧基；
Rd选自F、Cl、Br、I、CN、OH、CHO、COOH、CH3、CF3、CH3O、CH3CH2O，Rd的数目选自0、1、2或3；
任选地，任意两个R1之间、同一个D2中的Ra与Ra之间、两个D2之间、或Ra与一个D2之间共同连接到同一碳原子或氧原子上形成一个或两个3、4、5或6元碳环或氧杂环，其中氧原子的数目为1或2。
2.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述PI3K抑制剂为如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
E选自被R3取代的C1-6烷基或C3-6环烷基，R3的数目选自0、1、2或3，或者E选自
其中，
G1～5中的0、1、2或3个选自N，其余选自C(R3)；
G6选自-C(R3)(R3)-、-C(＝O)N(R3)-、-N(R3)-、-C(＝NR3)-、-S(＝O)2N(R3)-、-S(＝O)N(R3)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R3)C(＝O)N(R3)-；
G7～9中的0、1或2个选自N，其余选自C(R3)；
G10～16中的0、1、2、3或4个选自N，其余选自C(R3)；
G17选自N或者C(R3)；
G18～22中的0、1、2或3个选自-C(＝O)N(R3)-、-N(R3)-、-C(＝NR3)-、-S(＝O)2N(R3)-、-S(＝O)N(R3)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R3)C(＝O)N(R3)-，其余选自-C(R3)(R3)-；
其余变量如权利要求1所定义；
较佳地，所述PI3K抑制剂如式(Ia)所示：
3.如权利要求1或2所述的药物组合，其特征在于，所述PD-1/PD-L1抑制剂为PD-1/PD-L1抗体或其抗原结合片段；
较佳地，所述PD-1/PD-L1抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体；
更佳地，所述PD-1抑制剂选自Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Sintilimab、Camerelizumab、Tislelizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、CS1003、MAX-10181、IMMH-010、INCB086550、RMP1-14和GS-4224，所述PD-L1抑制剂选自Atezolizumab、Durvalumab、CS1001和Avelumab。
4.如权利要求3所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合中，所述PI3K抑制剂选自如式(I)所示的化合物和samotolisib；所述PD-1抑制剂选自Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Sintilimab、Camerelizumab、Tislelizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、CS1003、MAX-10181、IMMH-010、INCB086550、RMP1-14和GS-4224；
较佳地，所述PI3K抑制剂为如式(I)所示的化合物，所述PD-1抑制剂为Nivolumab；
更佳地，所述PI3K抑制剂为如式(Ia)所示的化合物，所述PD-1抑制剂为Nivolumab。
5.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合还包括药学上可接受的载体；
较佳地，所述药学上可接受的载体为药用辅料。
6.一种如权利要求1～5任一项所述的药物组合在制备治疗疾病的药物中的应用；
较佳地，所述疾病为血液恶性肿瘤或实体恶性肿瘤；
更佳地，所述血液恶性肿瘤为淋巴瘤；所述实体恶性肿瘤为肝癌或肠癌；所述肠癌优选地为结肠癌。
7.一种药物组合在制备治疗疾病的药物中的应用；所述药物组合包括PI3K抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂；
其中，所述PI3K抑制剂选自eganelisib、idelalisib和parsaclisib；
所述PD-1抑制剂选自Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab、Sintilimab、Camerelizumab、Tislelizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、CS1003、MAX-10181、IMMH-010、INCB086550和GS-4224，所述PD-L1抑制剂选自Atezolizumab、Durvalumab、CS1001和Avelumab；
所述疾病为血液恶性肿瘤或实体恶性肿瘤；其中，所述血液恶性肿瘤为淋巴瘤；所述实体恶性肿瘤为肝癌或肠癌；
较佳地，所述肠癌为结肠癌。
8.一种套装药盒，其特征在于，所述套装药盒包括药盒A和药盒B；
其中，所述药盒A包括PI3K抑制剂，所述药盒B包括免疫检查点抑制剂；所述PI3K抑制剂和所述免疫检查点抑制剂如权利要求1～5任一项所定义，或如权利要求7所定义；
较佳地，所述药盒A与药盒B同时施用或分开施用；和/或，所述套装药盒还包括药盒C，所述药盒C包括其他治疗剂；
更佳地，所述药盒A、药盒B和药盒C同时施用或分开施用。
9.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括如权利要求1～5任一项所述的药物组合，或如权利要求7所述的应用中的药物组合。
10.一种用于治疗疾病的药物组合，其特征在于，所述药物组合为如权利要求1～5任一项所述药物组合，或者如权利要求7所述的应用中的药物组合；
较佳地，所述疾病为血液恶性肿瘤或实体恶性肿瘤；
更佳地，所述血液恶性肿瘤为淋巴瘤；所述实体恶性肿瘤为肝癌或肠癌；所述肠癌优选地为结肠癌。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021108530241 | 2021-07-27 | ||
| CN202110853024 | 2021-07-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115671289A true CN115671289A (zh) | 2023-02-03 |
| CN115671289B CN115671289B (zh) | 2024-04-26 |
Family
ID=85061431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210903425.8A Active CN115671289B (zh) | 2021-07-27 | 2022-07-27 | 药物组合及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115671289B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015192761A1 (zh) * | 2014-06-17 | 2015-12-23 | 辰欣药业股份有限公司 | 作为mTOR/PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
| CN105461712A (zh) * | 2014-06-17 | 2016-04-06 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为mTOR/PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
| WO2017101847A1 (zh) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物、其晶型、其中间体及其制备方法 |
| WO2017101829A1 (zh) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体 |
| CN107106687A (zh) * | 2014-10-03 | 2017-08-29 | 诺华股份有限公司 | 组合治疗 |
| CN108495651A (zh) * | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
| CN109640999A (zh) * | 2016-06-24 | 2019-04-16 | 无限药品股份有限公司 | 组合疗法 |
| WO2019139388A1 (ko) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | 보령제약 주식회사 | Pi3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2022
- 2022-07-27 CN CN202210903425.8A patent/CN115671289B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015192761A1 (zh) * | 2014-06-17 | 2015-12-23 | 辰欣药业股份有限公司 | 作为mTOR/PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
| CN105461712A (zh) * | 2014-06-17 | 2016-04-06 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为mTOR/PI3K抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物 |
| CN107106687A (zh) * | 2014-10-03 | 2017-08-29 | 诺华股份有限公司 | 组合治疗 |
| WO2017101847A1 (zh) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物、其晶型、其中间体及其制备方法 |
| WO2017101829A1 (zh) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体 |
| CN108495651A (zh) * | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
| CN109640999A (zh) * | 2016-06-24 | 2019-04-16 | 无限药品股份有限公司 | 组合疗法 |
| WO2019139388A1 (ko) * | 2018-01-10 | 2019-07-18 | 보령제약 주식회사 | Pi3 키나아제 억제제 및 면역관문 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CLINICALTRIALS: "NCT03484819", Retrieved from the Internet <URL:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03484819?term=Nivolumab+Copanlisib&draw=2> * |
| CLINICALTRIALS: "NCT03711058", Retrieved from the Internet <URL:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03711058?term=Nivolumab+Copanlisib&draw=2> * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115671289B (zh) | 2024-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Chemoimmunotherapy by combining oxaliplatin with immune checkpoint blockades reduced tumor burden in colorectal cancer animal model | |
| CN105828837A (zh) | 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法 | |
| AU2009270434B2 (en) | Composition comprising in vitro expanded T-lymphocytes and vessel formation inhibitors suitable in the treatment of cancer | |
| TW202320852A (zh) | 抗-pd-1抗體及其在製備治療宮頸癌患者的藥物中的用途 | |
| WO2020243911A1 (zh) | Nad+和/或nad+抑制剂和/或nad+激动剂的用途及其联合制剂 | |
| US20190015504A1 (en) | Combination therapy with cd4 lymphocyte depletion and mtor inhibitors | |
| Chang et al. | PI3Kαδ inhibitor combined with radiation enhances the antitumor immune effect of anti-PD1 in a syngeneic murine triple-negative breast cancer model | |
| JP2023036999A (ja) | 免疫応答を調節するためのオキサビシクロヘプタン | |
| Cheever et al. | Tumor neutralization, immunotherapy, and chemoimmunotherapy of a Friend leukemia with cells secondarily sensitized in vitro: II. Comparison of cells cultured with and without tumor to noncultured immune cells | |
| CN113876946B (zh) | 一种pd-1抗体和绿脓杆菌的联合制药用途及药物组合物 | |
| EP4319768A1 (en) | Chimeric antigen receptor comprising an anti-her2 antibody or antigen-binding fragment thereof and natural killer cells comprising the same | |
| CN115671289A (zh) | 药物组合及其应用 | |
| US20200368205A1 (en) | Methods and combination therapy to treat cancer | |
| Jewett et al. | Novel strategies to expand supercharged NK cells with augmented capacity to withstand inactivation by tumors | |
| WO2023005992A1 (zh) | 药物组合及其应用 | |
| TWI843159B (zh) | 藥物組合及其應用 | |
| US20210379106A1 (en) | Oxabicycloheptanes for enhancing car t cell function | |
| CN112773890A (zh) | Parp抑制剂联合car-t细胞在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN114096278A (zh) | 通过体外单采血增加对检查点抑制剂的反应 | |
| US20190216923A1 (en) | Methods and combination therapy to treat cancer | |
| CN112426521A (zh) | 吩噻嗪类或其类似结构的化合物在制药中的新应用 | |
| EP3870610A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of cancer and infectious diseases | |
| CN117402218B (zh) | 一种Survivin阳性肿瘤的个体化树突状细胞疫苗及其制备方法 | |
| US20240197778A1 (en) | Treatment of cancer with nk cells and a her2 targeted antibody | |
| WO2023095929A1 (ja) | 悪性腫瘍治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |