CN115645597A - 一种丝素蛋白止血凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丝素蛋白止血凝胶及其制备方法和应用，丝素蛋白止血凝胶以室温缓慢浓缩处理的丝素蛋白纳米颗粒为原料，与多酚化合物均匀混合制备而成；所述丝素蛋白纳米颗粒的粒径为200‑500nm；所述丝素蛋白止血凝胶的结晶度大于50%。粒径为200‑500nm的丝素蛋白纳米颗粒可以诱导止血凝胶形成结晶度大于50%的高结晶度的纳米微晶结构，提高其力学性能。丝素蛋白止血凝胶具有湿态生理环境下组织粘附强度高、止血速度快，适用于湿态生理环境下大面积组织创伤破损的急救止血、伤口封堵、创伤修复、组织抗菌愈合的需求。
Description
技术领域
本发明涉及止血凝胶技术领域，具体来说涉及一种丝素蛋白止血凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
创伤的止血封闭是紧急医疗救治的重要环节。在创伤突发事件中，大范围的创面或者动脉破损造成的出血，可在短时间内造成伤员迅速出现失血性休克，甚至死亡。在出血后的黄金１分钟内成功止血可明显减少因出血过多导致的死亡，大大提髙伤员的生还几率。特别是在战场环境下，未受控制的出血是导致战场死亡的主要原因，实现快速有效的止血尤为重要，对于挽救伤员生命、稳定伤情以及后续创伤愈合具有重要意义。
丝素蛋白属于天然高分子生物材料，是从蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，含量约占蚕丝的70%-80%。丝素蛋白具有良好的生物相容性，生物可降解性、形状可加工性和力学性能等特点，广泛应用于生物医药领域，是最具研发潜力的止血材料。但目前，由丝素蛋白制备的止血凝胶在湿态生理环境下的组织界面粘附能力较差，与创伤出血组织的粘附强度低，影响止血效果，造成出血时间的延长，不能满足动态复杂性出血环境下快速有效的止血需求。并且，现有的丝素蛋白止血凝胶还存在缺乏强韧的材料力学性能、功能单一等缺点。因此，需要研究一种在湿态生理环境下组织粘附性能高、止血速度快的丝素蛋白止血凝胶，以适用于湿态生理环境下大面积组织创伤破损的急救止血、伤口封堵、创伤修复、组织抗菌愈合。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丝素蛋白止血凝胶及其制备方法和应用，制备的丝素蛋白止血凝胶在湿态生理环境下组织粘附强度高、止血速度快，可以适用于湿态生理环境下大面积组织创伤破损的急救止血、伤口封堵、创伤修复、组织抗菌愈合。
为此，本发明提供了一种丝素蛋白止血凝胶的制备方法，以室温缓慢浓缩处理的丝素蛋白纳米颗粒为原料，与多酚化合物均匀混合制备而成；所述丝素蛋白纳米颗粒的粒径为200-500nm；所述丝素蛋白止血凝胶的结晶度大于50%。
优选的，包括以下步骤：
（1）将脱胶蚕丝溶解于溴化锂或氯化钙/乙醇/水三元溶液中，透析得到浓度为1-7wt%的丝素蛋白水溶液；
（2）将步骤（1）得到的丝素蛋白水溶液放置于室温条件下进行缓慢浓缩至浓度25-30 wt%，然后加去离子水稀释，得到浓度为1-10wt%的丝素蛋白纳米颗粒溶液；
（3）将多酚化合物溶解于去离子水中，氮气保护环境下搅拌使之溶解均匀，得到浓度为0.05-0.5g/mL的多酚化合物溶液；
（4）将相同体积的丝素蛋白纳米颗粒溶液和多酚化合物溶液在室温条件下进行混合，维持pH值为4.0-6.0，快速搅拌混匀，离心后弃上清，得到均匀的凝聚相，即为所述丝素蛋白止血凝胶。
优选的，所述步骤（2）中，缓慢浓缩温度为室温，缓慢浓缩时间为72-96小时。
优选的，所述步骤（3）中，多酚化合物包括但不限定于表儿茶素没食子酸酯、儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、没食子酸、儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯和单宁酸。
优选的，所述步骤（4）中，离心速度为500-5000rpm，所述离心的时间为1-10min。
优选的，所述的步骤（4）中，室温条件下进行混合时还加入生物活性分子。
优选的，所述生物活性分子包括胶原蛋白、明胶、壳聚糖、透明质酸、羟基磷灰石、生物玻璃、抗菌药物、生长因子中的一种或多种。
优选的，生物活性分子占所述丝素蛋白止血凝胶重量的0.1-10%。
本发明还提供了一种丝素蛋白止血凝胶，根据所述的丝素蛋白止血凝胶的制备方法制备而成。
本发明的丝素蛋白止血凝胶应用于湿态生理环境下大面积组织创伤破损的急救止血、伤口封堵、创伤修复、组织抗菌愈合。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果包括：
1）本发明通过室温缓慢浓缩的方法制备出粒径为200-500nm的丝素蛋白纳米颗粒，然后以粒径为200-500nm的丝素蛋白纳米颗粒为基本结构单元，与多酚化合物混合制备丝素蛋白止血凝胶。在pH值为4.0至6.0条件下，粒径为200-500nm的丝素蛋白纳米颗粒可以诱导止血凝胶形成高结晶度的纳米微晶结构，属于β-堆积微晶结构，结晶度大于50%。β-堆积微晶结构存在于丝纤维上且有序取向，高结晶度的β-堆积微晶结构的纳米微晶结构可以增强丝素蛋白止血凝胶的力学性能，实现丝素蛋白止血凝胶界面粘附性和力学性能的协同，赋予丝素蛋白止血凝胶优异的力学强度和湿态组织粘附性能，在湿态生理环境下组织粘附强度高，可以适应大面积创伤出血以及内脏组织器官出血等动态复杂的出血环境，从而实现湿态生理环境下快速、高效的止血效果，止血速度快。
2）本发明的丝素蛋白止血凝胶具有天然蛋白纤维网状结构，可以快速捕获血小板，激发凝血机制，从而实现湿态生理环境下快速、高效的止血效果，组织出血量少。
3）本发明的丝素蛋白止血凝胶含有生物活性分子，在生物活性分子的协同作用下，可以使得止血凝胶的抗菌性能优异、可以减少细菌的感染和炎症的发生、促进创伤组织的愈合和修复。
4）本发明的丝素蛋白止血凝胶的主要成分为丝素蛋白和多酚化合物，均来自天然化合物；其中丝素蛋白来源于天然家蚕蚕丝，多酚类化合物在自然界的动植物体内广泛存在，使得制备的丝素蛋白止血凝胶具有良好的组织生物相容性，可生物降解的优点。
5）本发明的丝素蛋白止血凝胶力学性能强、在湿态生理环境下组织粘附强度高，对湿态猪皮组织的粘附强度可以达到350kPa以上，湿态组织粘附强度明显高于现有的丝素蛋白制备的止血凝胶。本发明的丝素蛋白止血凝胶止血速度快、组织出血量少，可在5秒内实现肝脏出血组织的快速止血，止血速度明显快于现有的丝素蛋白制备的止血凝胶。本发明的丝素蛋白止血凝胶可以克服现有的止血凝胶存在的材料力学性能低、湿态组织界面粘附能力差、止血时间长、功能单一等缺点。
本发明提供了结合附图阅读本发明的具体实施方式后，本发明的其他特点和优点将变得更加清楚。
附图说明
图1是本发明实施例1的丝素蛋白纳米颗粒的粒径测试图；
图2是本发明对比例1的丝素蛋白纳米颗粒的粒径测试图；
图3是本发明实施例1和对比例1的丝素蛋白止血凝胶的结晶度测试图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种丝素蛋白止血凝胶的制备方法，以室温缓慢浓缩处理的丝素蛋白纳米颗粒为原料，与多酚化合物均匀混合制备而成，所述的丝素蛋白纳米颗粒的粒径为200-500nm，所述的丝素蛋白止血凝胶的结晶度大于50%。
具体的，丝素蛋白止血凝胶的制备方法包括如下步骤：
（1）将脱胶蚕丝溶解于溴化锂或氯化钙/乙醇/水三元溶液中，透析得到浓度为1-7wt%的丝素蛋白水溶液；
（2）将步骤（1）得到的丝素蛋白水溶液放置于室温条件下进行缓慢浓缩至浓度25-30 wt%，缓慢浓缩时间为72-96小时；然后加去离子水稀释，得到浓度为1-10 wt%的丝素蛋白纳米颗粒溶液，丝素蛋白纳米颗粒的粒径为200-500nm。
缓慢浓缩的步骤包括：将丝素蛋白水溶液倒入圆形的培养皿中，在室温的条件下，控制丝素蛋白水溶液中的水在72-96小时内缓慢蒸发，直至丝素蛋白溶液的浓度浓缩为25-30wt%。缓慢浓缩后丝素蛋白溶液的浓度为25-30wt%，更加有利于粒径为200-500nm的丝素蛋白纳米颗粒的形成。
丝素蛋白纳米颗粒溶液的浓度为1-10wt%，丝素蛋白纳米颗粒的粒径为200-500nm，有利于诱导丝素蛋白止血凝胶形成高结晶度的纳米微晶结构，结晶度大于50%。此外，浓度为1-10 wt%、粒径为200-500nm的丝素蛋白纳米颗粒有利于形成均匀的凝胶相。
（3）将多酚化合物溶解于去离子水中，氮气保护环境下搅拌使之溶解均匀，得到浓度为0.05-0.5g/mL的多酚化合物溶液；多酚化合物包括但不限定于表儿茶素没食子酸酯、儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、没食子酸、儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯和单宁酸。
（4）将相同体积的丝素蛋白纳米颗粒溶液和多酚化合物溶液在室温条件下进行混合，维持pH值为4.0-6.0，快速搅拌混匀，离心后弃上清，得到均匀的凝聚相，即为丝素蛋白止血凝胶。离心速度为500-5000rpm，离心时间为1-10min。
室温条件下维持pH值为4.0-6.0，使得丝素蛋白纳米颗粒和多酚化合物溶液混合时更加有利于诱导丝素蛋白止血凝胶形成高结晶度的纳米微晶结构，结晶度大于50%。此外，室温条件下维持pH值为4.0-6.0，有利于得到的丝素蛋白止血凝胶的湿态粘附性能。
优选的，步骤（4）中，混合时还包含生物活性分子，生物活性分子占丝素蛋白止血凝胶重量的0.1-10 %。生物活性分子包括胶原蛋白、明胶、壳聚糖、透明质酸、羟基磷灰石、生物玻璃、抗菌药物、生长因子等中的一种或多种。
1）本发明通过室温缓慢浓缩的方法制备出粒径为200-500nm的丝素蛋白纳米颗粒，然后以粒径为200-500nm的丝素蛋白纳米颗粒为基本结构单元，与多酚化合物混合制备丝素蛋白止血凝胶。在pH值为4.0-6.0条件下，粒径为200-500nm的丝素蛋白纳米颗粒可以诱导止血凝胶形成高结晶度的纳米微晶结构，属于β-堆积微晶结构，其结晶度大于50%。β-堆积微晶结构存在于丝纤维上且有序取向，高结晶度的β-堆积微晶结构的纳米微晶结构可以增强丝素蛋白止血凝胶的力学性能，实现丝素蛋白止血凝胶界面粘附性和力学性能的协同，赋予丝素蛋白止血凝胶优异的力学强度和湿态组织粘附性能，在湿态生理环境下组织粘附强度高，可以适应大面积创伤出血以及内脏组织器官出血等动态复杂的出血环境，从而实现湿态生理环境下快速、高效的止血效果，止血速度快。
2）本发明的丝素蛋白止血凝胶具有天然蛋白纤维网状结构，可以快速捕获血小板，激发凝血机制，从而实现湿态生理环境下快速、高效的止血效果，组织出血量少。
3）本发明的丝素蛋白止血凝胶含有生物活性分子，在生物活性分子的协同作用下，可以使得止血凝胶的抗菌性能优异、可以减少细菌的感染和炎症的发生、促进创伤组织的愈合和修复。
4）本发明的丝素蛋白止血凝胶的主要成分为丝素蛋白和多酚化合物，均来自天然化合物；其中丝素蛋白来源于天然家蚕蚕丝，多酚类化合物在自然界的动植物体内广泛存在，使得制备的丝素蛋白止血凝胶具有良好的组织生物相容性，可生物降解的优点。
5）本发明的丝素蛋白止血凝胶力学性能强、在湿态生理环境下组织粘附强度高，对湿态猪皮组织的粘附强度可以达到350kPa以上，湿态组织粘附强度明显高于现有的丝素蛋白制备的止血凝胶。本发明的丝素蛋白止血凝胶止血速度快、组织出血量少，可在5秒内实现肝脏出血组织的快速止血，止血速度明显快于现有的丝素蛋白制备的止血凝胶。本发明的丝素蛋白止血凝胶可以克服现有的止血凝胶存在的材料力学性能低、湿态组织界面粘附能力差、止血时间长、功能单一等缺点。
本发明的丝素蛋白止血凝胶可以适用于湿态生理环境下大面积组织创伤破损的急救止血、伤口封堵、创伤修复、组织抗菌愈合。
实施例1
本实施例的丝素蛋白止血凝胶的制备方法包括：
（1）将25.0g家蚕生丝放入10.0L、0.02mol/L的碳酸钠溶液中100℃煮沸20分钟后，用去离子水充分洗涤，去除丝胶蛋白；然后于50℃烘箱中烘干，得到脱胶蚕丝。将13.5g脱胶蚕丝溶解于50.0mL、9.3mol/L的溴化锂溶液中60℃处理240分钟，待脱胶蚕丝完全溶解，将溶解后的溶液装入透析袋中，用去离子水进行透析，过滤离心后得到质量分数为7.0wt%的丝素蛋白溶液。
（2）将步骤（1）得到的丝素蛋白溶液放置于室温条件下进行缓慢浓缩90小时，得到浓度为30.0wt%的溶液，然后加去离子水稀释，得到浓度为5.0wt%的丝素蛋白纳米颗粒溶液；
（3）将5.0g单宁酸溶解于10.0mL去离子水中，氮气保护环境下搅拌使之溶解均匀，得到浓度为0.5g/mL的单宁酸溶液；
（4）将相同体积的上述丝素蛋白纳米颗粒溶液和单宁酸溶液在室温条件下进行混合，维持pH值为5.0，然后快速搅拌混匀，5000rpm离心3min后弃上清，得到均匀的凝聚相，即为丝素蛋白止血凝胶。
对步骤（2）的丝素蛋白纳米颗粒的粒径进行检测，如图1所示，其粒径在200-500nm。
对步骤（4）的丝素蛋白止血凝胶的结晶度进行检测，如图3所示，结晶度约为53%。
本实施例的丝素蛋白止血凝胶在湿态生理环境下对湿态猪皮组织的粘附强度为380kPa，以Wistar大鼠为动物止血模型，将该丝素蛋白止血凝胶用于Wistar大鼠肝脏止血试验，可以实现5秒内完全止血。
对比例1
本对比例的丝素蛋白止血凝胶的制备方法包括：
（1）将25.0g家蚕生丝放入10.0 L、0.02mol/L的碳酸钠溶液中100℃煮沸20分钟后，用去离子水充分洗涤，去除丝胶蛋白；然后于50 ℃烘箱中烘干，得到脱胶蚕丝。将13.5g脱胶蚕丝溶解于50.0mL、9.3mol/L的溴化锂溶液中60℃处理240分钟，待脱胶蚕丝完全溶解，将溶解后的溶液装入透析袋中，用去离子水进行透析，过滤离心后得到质量分数为7.0wt%的丝素蛋白溶液，然后加入去离子水稀释，得到浓度为5.0 wt%的丝素蛋白纳米颗粒溶液；
（2）将5.0g单宁酸溶解于10.0mL去离子水中，氮气保护环境下搅拌使之溶解均匀，得到浓度为0.5g/mL的单宁酸溶液；
（3）将相同体积的上述丝素蛋白纳米颗粒溶液和单宁酸溶液在室温条件下进行混合，维持pH值为5.0，然后快速搅拌混匀，5000rpm离心3min后弃上清，得到均匀的凝聚相，即为丝素蛋白止血凝胶。
对步骤（2）的丝素蛋白纳米颗粒的粒径进行检测，如图2所示，其粒径在10-30nm。
对步骤（4）的丝素蛋白止血凝胶的结晶度进行检测，如图3所示，结晶度约为35%。
粒径为10-30nm的丝素蛋白纳米颗粒无法诱导止血凝胶形成高结晶度的纳米微晶结构，结晶度只有35%，远远低于实施例1的53%。
本对比例的丝素蛋白止血凝胶在湿态生理环境下对湿态猪皮组织的粘附强度为35kPa，以Wistar大鼠为动物止血模型，将该丝素蛋白止血凝胶用于Wistar大鼠肝脏止血试验，在53秒实现完全止血。
实施例2
本实施例的丝素蛋白止血凝胶的制备方法包括以下步骤：
（1）将50.0g家蚕生丝放入20.0L、0.02mol/L的碳酸钠溶液中100℃煮沸20分钟后，用去离子水充分洗涤，去除丝胶蛋白，于30 ℃烘箱中烘干，得到脱胶蚕丝。将27g脱胶蚕丝溶解于100.0mL、9.3mol/L的溴化锂溶液中70℃处理180分钟，待脱胶蚕丝完全溶解，将溶解后的溶液装入透析袋中，用去离子水进行透析，过滤离心后得到质量分数为3.0wt%的丝素蛋白溶液；
（2）将步骤（1）得到的丝素蛋白溶液放置于室温条件下进行缓慢浓缩76小时，得到浓度为26.0wt%的溶液，然后加去离子水稀释，得到浓度为2.0 wt%的丝素蛋白纳米颗粒溶液，其粒径在300-400nm；
（3）将1.0g单宁酸溶解于10.0mL去离子水中，氮气保护环境下搅拌使之溶解均匀，得到浓度为0.1g/mL的单宁酸溶液；
（4）将相同体积的上述丝素蛋白纳米颗粒溶液和单宁酸溶液在室温条件下进行混合，向其中加入抗生素，抗生素占止血凝胶重量的0.1%，维持pH值为6.0，然后快速搅拌混匀，500rpm离心10min后弃上清，得到均匀的凝聚相，即为丝素蛋白止血凝胶，其结晶度为51%。
本实施例的丝素蛋白止血凝胶在湿态生理环境下对湿态猪皮组织的粘附强度为365kPa，以Wistar大鼠为动物止血模型，将该丝素蛋白止血凝胶用于Wistar大鼠肝脏止血试验，可以实现5秒内完全止血。
实施例3
本实施例的丝素蛋白止血凝胶的制备方法包括以下步骤：
（1）将30.0g家蚕生丝放入12.0L、0.02mol/L的碳酸钠溶液中100℃煮沸20分钟后，用去离子水充分洗涤，去除丝胶蛋白，于60 ℃烘箱中烘干，得到脱胶蚕丝。将13.5g脱胶蚕丝溶解于50.0mL 氯化钙/乙醇/水摩尔比为1:2:8的三元溶液体系中60℃处理360分钟，待脱胶蚕丝完全溶解，将溶解后的溶液装入透析袋中，用去离子水进行透析，过滤离心后得到质量分数为6.0 wt%的丝素蛋白溶液。
（2）将步骤（1）得到的丝素蛋白溶液放置于室温条件下进行缓慢浓缩85小时，得到浓度为28.0wt%的溶液，然后加去离子水稀释，得到浓度为8.0 wt%的丝素蛋白纳米颗粒溶液，其粒径在400-500nm；
（3）将3.0g表没食子儿茶素没食子酸酯溶解于10.0mL去离子水中，氮气保护环境下搅拌使之溶解均匀，得到浓度为0.3g/mL的表没食子儿茶素没食子酸酯溶液；
（4）将相同体积的上述丝素蛋白纳米颗粒溶液和表没食子儿茶素没食子酸酯溶液在室温条件下进行混合，向其中加入生物玻璃，生物玻璃占止血凝胶重量的10%，维持pH值为4.0，然后快速搅拌混匀，2000rpm离心10min后弃上清，得到均匀的凝聚相，即为丝素蛋白止血凝胶，其结晶度为52%。
本实施例的丝素蛋白止血凝胶在湿态生理环境下对湿态猪皮组织的粘附强度为371 kPa，以Wistar大鼠为动物止血模型，将该丝素蛋白止血凝胶用于Wistar大鼠肝脏止血试验，可以实现5秒内完全止血。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种丝素蛋白止血凝胶的制备方法，其特征在于，以室温缓慢浓缩处理的丝素蛋白纳米颗粒为原料，与多酚化合物均匀混合制备而成；所述丝素蛋白纳米颗粒的粒径为200-500nm；所述丝素蛋白止血凝胶的结晶度大于50%。
2.根据权利要求1所述的丝素蛋白止血凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将脱胶蚕丝溶解于溴化锂或氯化钙/乙醇/水三元溶液中，透析得到浓度为1-7wt%的丝素蛋白水溶液；
（2）将步骤（1）得到的丝素蛋白水溶液放置于室温条件下进行缓慢浓缩至浓度25-30wt%，然后加去离子水稀释，得到浓度为1-10wt%的丝素蛋白纳米颗粒溶液；
（3）将多酚化合物溶解于去离子水中，氮气保护环境下搅拌使之溶解均匀，得到浓度为0.05-0.5g/mL的多酚化合物溶液；
（4）将相同体积的丝素蛋白纳米颗粒溶液和多酚化合物溶液在室温条件下进行混合，维持pH值为4.0-6.0，快速搅拌混匀，离心后弃上清，得到均匀的凝聚相，即为所述丝素蛋白止血凝胶。
3.根据权利要求2所述的丝素蛋白止血凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，缓慢浓缩温度为室温，缓慢浓缩时间为72-96小时。
4.根据权利要求2所述的丝素蛋白止血凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，多酚化合物包括但不限定于表儿茶素没食子酸酯、儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素、没食子酸、儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯和单宁酸。
5.根据权利要求2所述的丝素蛋白止血凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中，离心速度为500-5000rpm，所述离心的时间为1-10min。
6.根据权利要求2所述的丝素蛋白止血凝胶的制备方法，其特征在于，所述的步骤（4）中，室温条件下进行混合时还加入生物活性分子。
7.根据权利要求6所述的丝素蛋白止血凝胶的制备方法，其特征在于，所述生物活性分子包括胶原蛋白、明胶、壳聚糖、透明质酸、羟基磷灰石、生物玻璃、抗菌药物、生长因子中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的丝素蛋白止血凝胶的制备方法，其特征在于，生物活性分子占所述丝素蛋白止血凝胶重量的0.1-10%。
9.一种丝素蛋白止血凝胶，其特征在于，根据权利要求1-8中任一项所述的丝素蛋白止血凝胶的制备方法制备而成。
10.一种丝素蛋白止血凝胶的应用，其特征在于：所述的丝素蛋白止血凝胶应用于湿态生理环境下大面积组织创伤破损的急救止血、伤口封堵、创伤修复、组织抗菌愈合。
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