CN115636778B - 一种3-季碳取代吲哚啉-2-酮化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化工医药领域，涉及一种3‑季碳取代吲哚啉‑2‑酮化合物的合成方法。本发明以吲哚‑2‑碳酸酯衍生物、重氮乙酸酯为原料，铜盐作为催化剂，再加入适量的溶剂，密封充氩气反应，在室温附近搅拌反应一段时间，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析分离得到目标产物，实现了合成3‑季碳取代吲哚啉‑2‑酮化合物。本方法优点有：原料简单、底物适应性广、效率高、原子经济较好。
Description
技术领域
本发明属于有机化工医药领域，涉及金属铜盐催化的吲哚-2-碳酸酯衍生物与重氮化合物反应，通过1,4-酯基迁移合成3-季碳取代吲哚啉-2-酮化合物的方法。
背景技术
3-官能团化的吲哚啉-2-酮是一种具有多种药物活性(抗肿瘤、抗微生物、抗病毒和抗疟疾等)和生物碱活性的核心骨架(Ye,N.,et al.ACS Infect.Dis.,2016,2,382；Santos,M.M.M.,et al.Tetrahedron.,2014,70,9735)，广泛的存在于天然产物以及药物分子中，因而合成这一骨架化合物引起了广泛的关注。
传统的合成3-官能团化吲哚啉-2-酮的方法主要有通过吲哚的氧化来合成(Xu,J.,et al.Nat.Commun.,2019,10,4754)。由于底物适用性方面的限制，该方法主要用于3号位螺环吲哚啉-2-酮的合成。另一种合成3-官能团化吲哚啉-2-酮的方法是路易斯酸催化的芳基酰胺烯基酯分子内环化来合成(Shoko,Y.,et al.Org.Biomol.Chem.,2004,2,3134)。该方法原料合成较为复杂，并且仅仅能得到3-叔碳中心吲哚酮产物。
由于吲哚啉-2-酮，3位碳和2-位上的氧的双亲核性，直接亲核取代不仅副产物多，并且亲电试剂有季碳中心的时候，还有消除副产物。最近我们报道了一种1,4-酰基重排(Guangyang,X.,et al.Angew.Chem.,Int.Ed.,2019,58,1980–1984)，使用铑作为催化剂催化2-氧吡啶与重氮化合物反应得到N-季碳取代吡啶酮。
发明内容
基于已有的重排反应中常用昂贵的铑盐作为催化剂，本发明设计了一种全新的吲哚-2-碳酸酯衍生物与重氮乙酸酯化合物通过先形成铜卡宾，迁移插入后，经历1,4-酯基迁移合成3-季碳取代吲哚啉酮化合物。利用该策略，可以高效的利用更为廉价的铜盐催化，实现从市售易得或易制备的吲哚-2-碳酸酯衍生物和重氮乙酸酯化合物为原料，合成3-季碳取代吲哚啉-2-酮衍生物。该反应原料简单，反应效率高，原子经济性较好，高效合成的具有潜在药物活性的3-季碳取代吲哚啉-2-酮衍生物。
为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案为：
本发明通过吲哚-2-碳酸酯衍生物1,4-酯基迁移合成3-季碳取代吲哚啉酮化合物，反应首先加入铜催化剂与吲哚-2-碳酸酯衍生物，再加入适量的溶剂并用氩气保护，加入重氮乙酸酯化合物，在一定温度下搅拌反应一定时间，待反应结束后减压蒸去溶剂，以硅胶吸附，通过柱层析分离得到目标产物；实现了以吲哚-2-碳酸酯衍生物、重氮化合物为原料，廉价铜催化，通过1,4-酯基迁移合成3号位含季碳中心的吲哚啉-2-酮衍生物。所有产物其结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、X射线单晶结构和熔点确证。该反应效率高，底物适应性较广，原子经济性较好。
反应后用柱色谱分离方法提纯，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，对产物进行提纯以得到纯净的3-季碳取代吲哚啉-2-酮化合物。
3-季碳取代吲哚啉-2-酮化合物合成方法为：
其中，R为甲基、乙基、异丙基；R1为甲基、苄基、异丙基；R2为4-溴、5-甲基、5-甲氧基、5-溴、5-氟、6-溴、6-甲氧基、7-溴、7-甲基；Ar为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、萘-2-基、氢。
所用的Cu催化剂为CuTc(噻吩-2-甲酸亚铜(I))、Cu(OTf)2(三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ))、CuOTf·tol1/2(三氟甲烷磺酸亚铜(I).1/2甲苯)、Cu(MeCN)4PF6，用量为吲哚-2-碳酸酯衍生物摩尔数的1-10％。；最佳催化剂为CuTc，用量为吲哚-2-碳酸酯衍生物摩尔数的5％。
吲哚-2-碳酸酯衍生物为下述结构：
重氮化合物包括下述结构：
重氮化合物的用量为吲哚-2-碳酸酯衍生物用量的1～2当量。
先加入铜催化剂与吲哚-2-碳酸酯衍生物，再加入适量的溶剂并用氩气保护，在通氩气条件下，加入重氮乙酸酯化合物，在25～70℃搅拌反应0.2-12小时，待反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到产物。
进一步，反应溶剂为有机溶剂。具体的有机溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种。
吲哚-2-碳酸酯衍生物在溶剂中的浓度为0.01～0.1mol/L
本发明开发了一种合成3-季碳取代吲哚啉酮化合物的方法。
有益效果：
1).使用廉价的铜盐作为催化剂，底物廉价易得或者易合成。
2).反应条件较为温和，反应时间较短，效率较高。
3).原子经济性高。
4).可以高效获得稀有的3-季碳中心吲哚酮化合物，极大丰富了这类化合物的结构，为这类结构药物筛选提供分子库。
附图说明：
图1为实施例1得到的3aa的1H-NMR(核磁氢谱)；
图2为实施例1得到的3aa的13C-NMR(核磁碳谱)；
图3为实施例1得到的3aa的HRMS(高分辨质谱)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但不限于此。
实施例1
在氩气保护下向100mL的烧瓶中加入24mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于30mL四氢呋喃溶液的2.94g 1-甲基-2-吲哚啉酮。加料完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸20mL淬灭反应。随后用30mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到淡黄色油1a1.07g,收率26％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(dd,J1＝8.2Hz,J2＝6.8Hz,1H),7.12(dd,J1＝7.8Hz,J2＝6.8Hz,1H)6.29(s,1H),3.95(s,3H),3.61(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ152.4,142.8,132.6,125.9,121.4,120.7,120.2,109.0,87.2,56.1,28.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C11H12NO3 206.0812；Found 206.0808.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)、吲哚-2-碳酸酯衍生物1a41mg(0.2mmol)和2mL二氯甲烷，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷，密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa54mg，收率77％。m.p.163-165℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.14(m,6H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝7.7Hz,1H),4.67(s,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.08(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.8,170.4,168.7,144.4,133.6,128.8,128.4,127.9,127.7,126.6,125.2,122.2,107.8,65.9,53.4,53.2,51.4,26.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC20H20NO5354.1336；Found 354.1340.
实施例1-1
克级反应：向250ml圆底烧瓶中依次加入催化剂CuTc 38mg(0.2mmol)、吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 0.82g(4mmol)和60mL二氯甲烷，重氮衍生物2a 1.27g(7.2mmol)和20mL二氯甲烷。在氩气环境中，60℃下冷凝回流反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 1.03g，收率73％。
实施例2
向反应管中依次加入催化剂Cu(OTf)2 3.6mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 42.4mg(0.24mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在25℃下反应20min，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 28.2mg，收率40％。
实施例3
向反应管中依次加入催化剂CuOTf·tol1/2 5.2mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 42.4mg(0.24mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在25℃下反应20min，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 29.7mg，收率42％。
实施例4
向反应管中依次加入催化剂Cu(MeCN)4PF6 3.7mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 42.4mg(0.24mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在25℃下反应10min，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 28.9mg，收率41％。
实施例5
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 42.4mg(0.24mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在25℃下反应10min，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 45.9mg，收率65％。
实施例6
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL甲苯，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 42.4mg(0.24mmol)和2mL甲苯。密封充氩气反应。反应在25℃下反应48h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 21.9mg，收率31％。
实施例7
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL 1,2-二氯乙烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 42.4mg(0.24mmol)和2mL 1,2-二氯乙烷。密封充氩气反应。反应在25℃下反应48h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 25.4mg，收率36％。
实施例8
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL三氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 42.4mg(0.24mmol)和2mL三氯甲烷。密封充氩气反应。反应在25℃下反应24h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 34.6mg，收率49％。
实施例9
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 56.2mg(0.32mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在25℃下反应24h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 50.1mg，收率71％。
实施例10
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在25℃下反应24h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 53mg，收率75％。
实施例11
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在40℃下反应20h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 53mg，收率75％.
实施例12
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在50℃下反应15h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3aa 53.7mg，收率76％。
实施例13
向反应管中依次加入催化剂Rh2(esp)2 1.5mg(0.002mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应10min，通过TLC跟踪，1a转化率为100％，3aa产率小于5％。
用Rh盐催化，生成C-H插入副产物，几乎得不到预期的重排产物。
实施例14
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2b 68.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到红色油3ab 59mg，收率81％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.07(m,4H),6.99(s,1H),6.97(s,1H),6.85(t,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.65(s,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.10(s,3H),2.23(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.8,170.5,168.8,144.4,137.7,130.7,128.6,128.4,128.4,126.5,125.2,122.1,107.8,65.6,53.3,53.1,51.3,26.2,21.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC21H22NO5368.1492；Found 368.1495.
实施例15
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2c 83.5mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到黄色固体3ac 59.5mg，收率74％，mp：145-147℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23-7.09(m,5H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.63(s,1H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.09(s,3H),1.23(s,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.9,170.4,168.8,150.8,144.5,130.6,128.3,126.3,125.2,124.6,122.1,107.7,65.6,53.3,53.0,51.2,34.4,31.2,26.1.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C24H28NO5 410.1962；Found 410.1965.
实施例16
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2d 74.2mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到红色固体3ad 53.4mg，收率69％，mp：147-149℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.10(m,4H),6.87(t,J＝7.7Hz,1H),6.72-6.67(m,2H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),4.64(s,1H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),3.09(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.8,170.5,168.9,159.0,144.4,130.0,128.4,126.5,125.7,125.3,122.2,113.0,107.8,65.3,55.2,53.4,53.1,51.5,26.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C21H22NO6 384.1442；Found 384.1449.
实施例17
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2e 75.6mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ae 58.7mg，收率74％，mp：141-143℃；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.17-7.04(m,5H),6.89(t,J＝7.7Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),4.68(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.07(s,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ174.4,170.0,168.4,144.3,133.9,132.0,130.2,128.7,127.7,126.5,124.8,122.4,108.0,65.4,53.6,53.3,51.3,26.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC20H19ClNO5 388.0946；Found 388.0951.
实施例18
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2f 91.5mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3af 63mg，收率73％，mp：140-142℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,3H),7.15(t,J＝7.7Hz,1H),7.04(t,J＝2.5Hz,1H),7.02(t,J＝2.5Hz,1H),6.89(t,t,J＝7.7Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),4.67(s,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.07(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.4,169.9,168.3,144.3,132.6,130.7,130.5,128.7,126.5,124.7,122.4,122.2,108.0,65.4,53.6,53.3,51.2,26.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C20H19BrNO5 432.0441；Found 432.0440.
实施例19
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2g 87.9mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3ag 50mg，收率59％，mp：146-148℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.37(m,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.26(m,2H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(t,J＝7.6Hz,1H),6.58(t,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,1H),3.88(s,6H),3.07(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.3,169.8,168.2,144.2,137.5,130.4(d,J＝32.4Hz),129.4,128.8,126.5,123.9(d,J＝270.4Hz),124.5,124.4(q,J＝3.8Hz),122.5,108.0,65.8,53.7,53.4,51.2,25.2.19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-120.76.HRMS(ESI)m/z:Calcd for C21H19F3NO5[M+H]+:422.1210；Found 422.1213.
实施例20
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2h 88.2mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到黄色固体3ah 61.5mg，收率72％，mp：129-131℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,2H),7.22-7.15(m,2H),6.96-6.90(m,2H),6.65-6.60(m,1H),4.67(s,1H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.09(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.2,169.5,168.0,144.2,133.6,132.2,131.8,130.9,129.3,128.9,128.3,126.5,124.5,122.6,108.2,65.2,53.7,53.5,51.2,26.2.HRMS(ESI)m/z:Calcd for C20H18Cl2NO5[M+H]+:422.0557；Found 422.0557.
实施例21
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2i 68.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到黄色固体3ai 56.5mg，收率78％，mp：131-133℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.10(m,2H),7.08-7.02(m,2H),7.00-6.93(m,2H),6.85(t,J＝7.7Hz,1H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),4.65(s,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.09(s,3H),2.23(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.8,170.4,168.7,144.4,137.3,133.5,129.4,128.7,128.4,127.5,126.5,125.8,125.2,122.1,107.7,65.9,53.4,53.1,51.3,26.1,21.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C21H22NO5 368.1492；Found 368.1491.
实施例22
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2j 75.6mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到橙色固体3aj 59.5mg，收率76％，mp：99-101℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.22-7.17(m,1H),7.13(s,1H),7.10-7.02(m,2H),7.01-6.95(m,1H),6.93-6.87(m,1H),6.82(t,J＝7.7Hz,1H),6.52(d,J＝7.7Hz,1H),4.58(s,1H),3.79(s,6H),3.01(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.4,169.8,168.2,144.3,135.4,133.6,129.0,128.7,128.7,128.1,127.1,126.6,124.7,122.4,107.9,65.6,53.6,53.3,51.3,26.2.HRMS(ESI)m/z:Calcd for C20H19NO5[M+H]+:388.0946；Found 388.0947.
实施例23
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2k 75.6mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到黄色油3ak 38.9mg，收率50％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.45(m,1H),7.28-7.15(m,5H),6.89(t,J＝7.7Hz,1H),6.64(d,J＝7.7Hz,1H),4.90(s,1H),3.72(s,3H),3.45(s,3H),3.03(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.7,169.6,168.7,144.5,134.4,133.3,130.6,129.4,128.6,126.9,126.6,125.7,122.2,107.6,66.6,53.6,53.0,48.5,26.3.HRMS(ESI)m/z:Calcd for C20H19ClNO5[M+H]+:388.0946；Found 388.09.
实施例24
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2l 81.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到白色固体3al 74.5mg，收率92％，mp：154-156℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.60(m,3H),7.58-7.52(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.01-6.95(m,1H),6.73(t,J＝7.5Hz,1H),6.45-6.43(m,1H),4.69(s,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),2.99(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.8,170.3,168.8,144.4,132.6,132.6,131.2,128.5,128.4,128.2,127.4,127.1,126.5,126.5,126.4,126.2,125.1,122.2,107.9,66.0,53.5,53.2,51.2,26.2.HRMS(ESI)m/z:Calcd for C24H22NO5[M+H]+:404.1492；Found 404.1496.
实施例25
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1a 41mg(0.2mmol)，重氮衍生物2m 80mg(0.80mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到棕色油3ad 38.1mg，收率66％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,2H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),4.20(d,J＝4.3Hz,1H),4.04(d,J＝4.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.59(s,3H),3.24(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.2,168.4,167.5,144.7,128.8,125.5,124.6,122.7,108.2,53.0,52.8,52.2,44.7,26.5.HRMS(ESI)m/z:Calcd for C14H16NO5[M+H]+:278.1023；Found 278.1022.
实施例26
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的466mg 1-苄基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/20]纯化，得到淡黄色油1b140mg,收率25％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.54(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.15-7.08(m,4H),6.38(s,1H),5.22(s,2H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.2,142.8,137.0,132.1,128.8,127.6,126.7,126.2,121.7,120.8,120.5,109.6,87.8,56.0,45.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C17H16NO3 282.1125；Found 282.1124.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1b 56.2mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到橙色油3ba 60mg，收率68％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.19(m,6H),7.17-7.10(m,5H),7.04-6.98(m,1H),6.87-6.80(m,1H),6.53-6.47(m,1H),4.86(d,J＝15.7Hz,1H),4.81(s,1H),4.74(d,J＝15.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.7,170.4,168.7,143.6,135.6,133.6,128.9,128.7,128.3,127.9,127.8,127.6,127.5,126.6,125.1,122.2,108.8,65.8,53.5,53.2,51.5,43.9.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C26H24NO5 430.1649；Found 430.1650.
实施例27
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的350mg 1-异丙基基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到黄色油1c149mg,收率32％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J1＝7.1Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J1＝7.6Hz,J2＝7.1Hz,1H)6.28(s,1H),4.69-4.58(m,1H),3.91(s,3H),1.58-1.51(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.5,142.6,130.9,126.4,121.0,120.8,119.8,110.4,88.0,56.0,46.5,21.5.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C13H16NO3 234.1125；Found234.1123.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1c 46.6mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到橙色固体3ca 56.4mg，收率75％，mp：165-167℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,1H),7.19-7.12(m,5H),7.11-7.05(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.76-6.70(m,1H),4.67(s,1H),4.55(m,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.3,170.5,168.7,143.0,133.5,129.0,128.1,127.9,127.6,126.9,125.6,121.6,109.4,65.9,53.4,53.1,51.2,43.7,19.2,18.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C22H24NO5382.1649；Found382.1650.
实施例28
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的350mg 4-溴-1-甲基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到白色固体1d 192mg,收率34％,mp：105-107℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.26(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.36(s,1H),3.95(s,3H),3.56(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.1,143.1,132.8,126.7,123.2,122.2,114.5,108.2,87.9,56.2,28.7.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C11H11BrNO3 283.9917；Found283.9908.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1d 56.6mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到黄色固体3da 73mg，收率85％，mp：111-113℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.25(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,3H),7.06-7.01(m,2H),6.61-6.53(m,1H),4.83(s,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),2.97(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.7,169.1,168.8,147.0,133.8,130.1,129.3,128.0,127.5,126.9,125.2,120.7,106.7,66.4,53.6,53.2,52.8,26.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC20H19BrNO5 432.0441；Found 432.0439.
实施例29
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的322mg 1,5-二-甲基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到白色固体1e 127mg,收率29％,mp：81-83℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.20(s,1H),3.93(s,3H),3.56(s,3H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.5,142.9,130.9,129.4,126.1,122.9,120.5,108.7,86.8,56.0,28.3,21.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C12H14NO3 220.0968；Found 220.0968.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1e 43.8mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到黄色固体3ea 60.5mg，收率83％，mp：117-119℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.21-7.14(s,5H),6.96(s,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.47(d,J＝9.0Hz,1H),4.63(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.06(s,3H),2.20(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.7,170.4,168.7,142.0,133.7,131.6,128.8,128.6,127.9,127.6,127.3,125.1,107.4,65.9,53.4,53.1,51.4,26.2,21.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC21H22NO5 368.1492；Found 368.1495.
实施例30
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的354mg 5-甲氧基-1-甲基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到白色固体1f 178mg,收率38％,mp：83-85℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(s,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.55(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.5,152.5,143.1,127.7,126.3,111.2,109.8,103.0,87.2,56.0,55.9,28.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C12H14NO4 236.0917；Found 236.0917.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1f 47mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到红色油3fa 55.4mg，收率72％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.14(s,5H),6.79(s,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.63(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.66(s,3H),3.05(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.3,170.4,168.7,155.4,138.1,133.6,128.8,127.9,127.7,126.4,114.2,112.7,107.9,65.9,55.8,53.5,53.1,51.9,26.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC21H22NO6 384.1442；Found384.1441.
实施例31
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的370mg 5-氟-1-甲基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到白色固体1g 107mg,收率24％,mp：71-73℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),6.85(td,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.19(s,1H),3.88(s,3H),3.50(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.3(d,J＝232.7Hz),152.3,129.1,126.3(d,J＝10.6Hz),109.7,109.6(d,J＝34.7Hz),105.8(d,J＝23.9Hz),87.6(d,J＝4.5Hz),56.2,28.5.19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-123.96.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C11H11FO3224.0717；Found 224.0713.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1g 44.6mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到淡黄色固体3ga 59.7mg，收率80％，mp：142-144℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.11(m,5H),7.06-6.99(m,1H),6.85-6.77(m,1H),6.50-6.44(m,1H),4.65(s,1H),3.88(s,6H),3.06(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.4,170.4,168.5,158.8(d,J＝237.5Hz),140.4(d,J＝1.7Hz),133.2,128.6,128.1,127.8,126.7(d,J＝9.0Hz),115.0(d,J＝26.0Hz),114.6(d,J＝23.5Hz),108.0(d,J＝8.3Hz),65.8,53.6,53.3,52.0,26.3.19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-62.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C20H19FNO5 372.1242；Found 372.1242.
实施例32
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的350mg 5-溴-1-甲基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到白色固体1h 147mg,收率26％,mp：85-87℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.25(s,1H),3.95(s,3H),3.56(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.2,143.5,131.2,127.6,124.2,123.1,113.4,110.6,86.9,56.2,28.5.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C11H11BrNO3 283.9917；Found 283.9914.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1h 56.6mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到淡黄色固体3ha 71mg，收率83％，mp：153-155℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.20-7.10(m,5H),6.45-6.42(m,1H),4.63(s,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.05(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.1,170.2,168.4,143.4,133.1,131.2,129.8,128.6,128.1,127.8,127.1,114.9,109.0,65.8,53.6,53.2,51.7,26.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC20H19BrNO5432.0441；Found 432.0443.
实施例33
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的350mg 6-溴-1-甲基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到白色固体1h 170mg,收率30％,mp：99-101℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.35(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.28(s,1H),3.96(s,3H),3.56(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.2,143.1,133.4,124.8,123.5,122.0,114.7,112.1,87.5,56.2,28.5.HRMS(ESI)m/z:Calcd forC11H11BrNO3[M+H]+:283.9917；Found 283.9914.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1i 55.6mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到红色固体3ia 63.6mg，收率74％，mp：174-176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.08(m,5H),7.04-6.92(m,2H),6.72(s,1H),4.59(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.06(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,170.3,168.5,145.7,133.3,128.6,128.2,128.0,127.9,125.0,124.1,122.1,111.3,65.8,53.6,53.2,51.4,26.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C20H19BrNO5 432.0441；Found 432.0442.
实施例34
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的354mg 6-甲氧基-1-甲基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到黄色油1j 80mg,收率17％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.20(s,1H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),3.56(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.1,152.7,141.9,133.4,121.5,119.9,109.6,93.3,87.1,56.1,55.9,28.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C12H14NO4236.0917；Found 236.0916.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1j 47mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到红色固体3ja 51.3mg，收率67％，mp：163-165℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.15(m,5H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.61(s,1H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),3.05(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.4,170.4,168.8,160.3,145.7,133.7,128.7,127.9,127.7,127.3,116.9,105.9,95.7,66.0,55.4,53.4,53.1,50.9,26.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC21H22BrNO6 384.1442；Found 384.1441.
实施例35
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的322mg 7-甲基-1-甲基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到白色固体1k 118mg,收率27％,mp：75-77℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.7Hz,1H),6.93-6.84(m,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),6.17(s,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),2.63(s,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ152.6,142.7,131.5,126.6,124.4,120.9,120.2,118.8,87.8,56.0,31.1,19.8.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C12H14NO3 220.0968；Found 220.0969.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1k 43.8mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到橙色固体3ka 58.6mg，收率79％，mp：142-144℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.15(m,5H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(t,J＝7.5Hz,1H),4.62(s,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.37(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.5,170.4,168.7,142.2,133.6,132.2,128.8,127.9,127.6,125.6,124.3,122.0,119.2,66.2,53.4,53.1,50.9,29.7,19.1.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C21H22NO5 368.1492；Found 368.1492.
实施例36
在氩气保护下向25mL的烧瓶中加入2.4mL、1.0mol/L的KHMDS的四氢呋喃溶液并置于-78℃环境中，边搅拌边加入溶于5mL四氢呋喃溶液的350mg 7-溴-1-甲基-2-吲哚啉酮。加料完毕后搅拌30min。随后将该混合溶液用转移到另一个置于-78℃环境中在氩气保护下，装有227mg氯甲酸甲酯与5mL四氢呋喃溶液的25mL圆底烧瓶中。转移完毕后，将烧瓶转移到室温反应5min，加入1M稀盐酸5mL淬灭反应。随后用5mL乙酸乙酯萃取3次，减压蒸去有机相溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到白色固体1l 232mg,收率41％,mp：72-74℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.92(t,J＝7.7Hz,1H),6.29(s,1H),3.96(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.3,143.5,129.4,129.0,126.7,121.2,120.1,103.6,88.2,56.2,31.1.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C11H11BrNO3 283.9917；Found283.9914.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1l 56.6mg(0.2mmol)，重氮衍生物2a 63.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到橙色固体3la 63mg，收率73％，mp：124-126℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.10(m,4H),7.09-7.05(m,2H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.60(t,J＝7.7Hz,1H),4.57(s,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.2,170.2,168.5,141.7,134.1,133.2,128.7,128.2,127.8,125.5,123.2,102.0,66.2,53.5,53.2,51.2,30.1.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C20H19BrNO5432.0441；Found 432.0442.
实施例37
向25mL圆底烧瓶中依次加入294mg 1-甲基-2-吲哚啉酮、242mg三乙胺、10mL四氢呋喃溶液。随后将260mg氯甲酸乙酯加入烧瓶中，在室温下搅拌30min。30min之后，用5mL水淬灭反应，用5mL乙酸乙酯萃取3次。收集起来的有机相用无水硫酸钠干燥并减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到淡黄色油1m175mg,收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),6.22(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.54(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.8,142.9,132.6,126.0,121.3,120.7,120.2,109.0,87.3,65.7,28.3,14.2.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C12H14NO3 220.0968；Found 220.0968.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1m 43.8mg(0.2mmol)，重氮衍生物2n 68.4mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到黄色固体3mn 58.4mg，收率76％，mp：125-127℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.19(m,3H),7.17-7.09(m,4H),6.90-6.81(m,1H),6.62-6.52(m,1H),4.69(s,1H),4.42-4.27(m,4H),3.08(s,3H),1.29-1.23(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.8,169.9,168.1,144.4,133.8,128.8,128.4,127.8,127.6,126.6,125.4,122.2,107.7,65.9,62.5,62.1,51.2,26.1,14.0.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd forC22H24NO5 382.1649；Found 382.1649.
实施例38
向25mL圆底烧瓶中依次加入294mg 1-甲基-2-吲哚啉酮、242mg三乙胺、10mL四氢呋喃溶液。随后将294mg氯甲酸异丙酯酯加入烧瓶中，在室温下搅拌30min。30min之后，用5mL水淬灭反应，用5mL乙酸乙酯萃取3次。收集起来的有机相用无水硫酸钠干燥并减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/30]纯化，得到白色固体1n284mg,收率61％，mp：72-74℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.11(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.0Hz,1H)6.29(s,1H),5.10-4.93(m,1H),3.61(s,3H),1.41-1.40(m,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.3,143.0,132.6,126.0,121.3,120.7,120.2,109.0,87.3,74.2,28.3,21.7.HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C13H15NO3Na 256.0944；Found 256.0937.
向反应管中依次加入催化剂CuTc 1.9mg(0.01mmol)，2mL二氯甲烷，再加入吲哚-2-碳酸酯衍生物1n 46.6mg(0.2mmol)，重氮衍生物2o 74.5mg(0.36mmol)和2mL二氯甲烷。密封充氩气反应。反应在60℃下反应6h，反应结束后减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5]纯化得到淡黄色油3no 43mg，收率53％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.17-7.08(m,4H),6.90-6.82(m,1H),6.59-6.52(m,1H),5.29-5.20(m,1H),5.20-5.12(m,1H),4.68(s,1H),3.07(s,3H),1.28-1.25(m,6H),1.25-1.21(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.8,169.3,167.5,144.4,134.1,128.9,128.3,127.6,127.4,126.7,125.5,122.1,107.6,70.2,69.9,65.8,51.0,26.1,21.6,21.5,21.5.
CDCl3 HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C24H28NO5 410.1962；Found 410.1964.
Claims (7)
1.如式3所示化合物的合成方法，其特征在于：反应首先加入铜催化剂与式1所示的吲哚-2-碳酸酯衍生物，再加入溶剂，并在氩气保护下将溶于溶剂中的式2所示的重氮乙酸酯化合物加入，在一定温度搅拌反应一定时间，待反应结束后减压蒸去溶剂，以硅胶吸附，通过柱层析分离得到式3所示化合物目标产物；
其中，R为甲基、乙基、异丙基；R1为甲基、苄基、异丙基；R2为4-溴、5-甲基、5-甲氧基、5-溴、5-氟、6-溴、6-甲氧基、7-溴、7-甲基；Ar为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、萘-2-基、氢；
其中铜催化剂为CuTc、Cu(OTf)2、CuOTf·tol1/2、Cu(MeCN)4PF6；
溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种；合成反应温度为25～70℃；重氮化合物的用量为吲哚-2-碳酸酯衍生物用量的1～2当量。
2.如权利要求1所述式3所示化合物的合成方法，其特征在于：所述的吲哚-2-碳酸酯衍生物选自以下结构式：
3.如权利要求1所述式3所示化合物的合成方法，其特征在于：所述的重氮化合物选自以下结构式：
4.如权利要求1所述式3所示化合物的合成方法，其特征在于：吲哚-2-碳酸酯衍生物：重氮化合物摩尔比为＝1:1.2～1:2.0。
5.如权利要求1所述式3所示化合物的合成方法，其特征在于：铜催化剂用量为吲哚-2-碳酸酯衍生物摩尔数的1～10％。
6.如权利要求1所述式3所示化合物的合成方法，其特征在于：吲哚-2-碳酸酯衍生物在溶剂中的浓度为0.01～0.1mol/L。
7.如权利要求1所述式3所示化合物的合成方法，其特征在于：搅拌反应0.2～12小时。
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