CN115626984B - 一种氟化聚合物及其合成方法和在基因递送中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种氟化聚(β‑氨基酯)聚合物,及其合成方法和在基因递送中的应用。本发明公开的功能性氟化聚(β‑氨基酯)是一种结构全新的聚合物且其制备方法简易、原料容易获得、聚合物结构和组成易于调节,可应用于DNA及mRNA的递送。所提供的功能性氟化聚(β‑氨基酯)聚合物结构可调,其主链包含多种组分的聚(β‑氨基酯),侧链经过氟化修饰,并形成或不形成烷基侧链的结构,末端结构包含伯氨、仲氨或叔胺,是一类结构全新的功能性的聚合物基因载体。其具有优异的基因转染效率和细胞相容性,在多种难转染性细胞(贴壁或悬浮培养)中可实现优异的DNA和mRNA递送。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域,具体涉及一种氟化聚合物及其合成方法和在基因递送中的应用。
背景技术
基因递送疗法是指将外源性功能性核酸片段(DNA或RNA)通过载体(病毒性或非病毒性)递送入靶向细胞和组织,以便其表达治疗性功能性蛋白或者使致病蛋白不表达,从而发挥其治疗作用。目前已经开始应用于恶性肿瘤、遗传性皮肤病的治疗、细胞编程、疫苗开发等多个领域。
非病毒基因载体因为其设计便捷、生物安全性高、易于合成和批量生产、价格低廉,近年来得到大力发展。聚乙烯亚胺为常用的阳离子型聚合物载体,已经在多项临床试验中进行验证,但是其总体细胞毒性和组织毒性限制了其进一步在临床的转化和应用。聚(β-氨基酯)是一类生物可降解性材料,具备基因转染效率高和生物相容性好的特点,但是其整体的穿膜透性还有待加强,在难转染性细胞中基因递送效率相对低下,尤其应用于递送mRNA时,无论是线性还是枝化聚(β-氨基酯),其基因递送水平都较低。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点,本发明的目的在于提供一种氟化聚(β-氨基酯)聚合物,及其合成方法和在基因递送中的应用。本发明公开的功能性氟化聚(β-氨基酯)是一种结构全新的聚合物且其制备方法简易、原料容易获得、聚合物结构和组成易于调节,可应用于DNA及RNA的递送。
本发明首先提供一种氟化聚合物,其分子量为2500Da-25000Da,结构式如下:
其中R代表与氮原子相连接的基团,包括N-R1、N-R2、N-R3和NH-R4,
N-R1为小分子有机胺与双丙烯酸酯单体双键结合以后形成的基团;
N-R2为含氟单体末端的氨基与双丙烯酸酯单体双键结合以后形成的基团;
N-R3为十二胺的氨基与双丙烯酸酯单体双键结合以后形成的基团;
NH-R4为功能化封端剂的氨基与双丙烯酸酯单体双键结合以后形成的基团;
x、y、z分别代表分子式的不同的多个重复单元。
所述的双丙烯酸酯单体,为1,4-丁二醇二丙烯酸酯、双酚A聚氧乙烯醚二丙烯酸酯或1,1,-异亚丙基双(对亚苯氧基)二-2-丙醇二丙烯酚酯;
所述的小分子有机胺,为5-氨基-1-戊醇或N-(2-氨基乙基)吗啉;
所述的含氟单体,为1H,1H-全氟辛基胺、1H,1H-十一氟己胺、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁胺、2,2,3,3,3-五氟丙胺或2,2,2-三氟乙基胺;
所述的功能化封端剂,为1,3-丙二胺、1,5-二氨基-2-甲基戊烷、1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷、1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪或N-(3-氨丙基)吗啉。
作为实施例的一种具体记载,所述的氟化聚(β-氨基酯)聚合物,其具体结构式如下方结构式a、b、c所示:
其另一种具体的结构式如结构式d所示:
其另一种具体的结构式如e-i任一项所示:
其另一种具体的结构式如j所示:
所提供的氟化聚合物,其一种具体的制备方法如下:
将双丙烯酸酯单体、小分子有机胺、含氟单体和十二胺加入到反应溶剂进行合成反应;反应是在60-90℃、氩气或氮气保护下进行;反应结束后,在常温下使用功能化封端剂进行封端,然后将产物通过乙醚沉淀、真空烘干和冷冻干燥后获得氟化聚(β-氨基酯)聚合物;
所述的双丙烯酸酯单体、小分子有机胺、含氟单体、十二胺和功能化封端剂的摩尔比为1.60-1.10:0.50-1.00:0.01-0.30:0-0.30:0.50-1.00;
所述的反应溶剂,作为实施例的具体记载,为二甲基亚砜;
本发明的氟化聚(β-氨基酯)聚合物可用于将外源核酸片段包括DNA和mRNA转移到生物体中;
所述的生物体,为细胞、愈伤组织、病毒或细菌。
本发明提供了一种功能性氟化聚(β-氨基酯)聚合物及其制备方法,所提供的制备方法成本低、合成路径简单。所提供的功能性氟化聚(β-氨基酯)聚合物结构可调,其主链包含多种组分的聚(β-氨基酯),侧链经过氟化修饰,并形成或不形成烷基侧链的结构,末端结构包含伯氨、仲氨或叔胺,是一类结构全新的功能性的聚合物基因载体。其具有优异的基因转染效率和细胞相容性。
附图说明
图1:代表性氟化聚(β-氨基酯)聚合物在25℃时的物理相态示意图。
图2:代表性氟化聚(β-氨基酯)聚合物的核磁共振一维氢谱(1H-NMR)谱图。
图3:代表性氟化聚(β-氨基酯)聚合物的氟基核磁共振(19F-NMR)谱图。
图4:代表性氟化聚(β-氨基酯)聚合物凝胶渗透色谱(GPC)曲线图。
图5为代表性氟化聚(β-氨基酯)聚合物在不同细胞中的基因转染和基因表达图,其中,(a)为在HeLa细胞中基因转染后的绿色荧光蛋白表达图,(b)为在隐性遗传营养不良型大疱性表皮松解症原代成纤维细胞(RDEBF)中基因转染后的绿色荧光蛋白和
COL7A1基因mRNA表达图,(c)为在293T细胞和人永生化角质形成细胞(HaCaT)中基因转染后的绿色荧光蛋白表达图。
图6:代表性氟化聚(β-氨基酯)聚合物展示出优异的细胞活力。
图7:氟化聚(β-氨基酯)聚合物在悬浮培养的人T淋巴细胞白血病细胞(Jurkat细胞)中的基因转染和基因表达图。
图8为氟化聚(β-氨基酯)聚合物在HeLa细胞中转染编码GFP mRNA后的绿色荧光蛋白照片图,其中,(a)为结构式为c的氟化聚(β-氨基酯)基因转染后的荧光表达图,(b)为结构式为d的氟化聚(β-氨基酯)基因转染后的荧光表达图,(c)为结构式为e的氟化聚(β-氨基酯)基因转染后的荧光表达图,(d)为结构式为f的氟化聚(β-氨基酯)基因转染后的荧光表达图,(e)为结构式为g的氟化聚(β-氨基酯)基因转染后的荧光表达图,(f)为结构式为h的氟化聚(β-氨基酯)基因转染后的荧光表达图,(g)为结构式为i的氟化聚(β-氨基酯)基因转染后的荧光表达图,(h)为结构式为j的氟化聚(β-氨基酯)基因转染后的荧光表达图。
具体实施方式
本发明公开了一种高性能氟化聚(β-氨基酯)聚合物的制备方法,包括以下步骤:
一、聚合的投料比设置:将双丙烯酸酯单体(1,4-丁二醇二丙烯酸酯、双酚A聚氧乙烯醚二丙烯酸酯或1,1,-异亚丙基双(对亚苯氧基)二-2-丙醇二丙烯酚酯)、小分子有机胺(5-氨基-1-戊醇或N-(2-氨基乙基)吗啉)、含氟单体(1H,1H-全氟辛基胺、1H,1H-十一氟己胺、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁胺、2,2,3,3,3-五氟丙胺或2,2,2-三氟乙基胺)、十二胺,加入反应溶剂二甲基亚砜,并通过磁力搅拌使单体充分溶解,双丙烯酸酯单体、小分子有机胺、含氟单体、十二胺的反应投料摩尔比为(1.60-1.10/0.50-1.00/0.01-0.30/0-0.30)。
二、合成过程中的步骤如下:
1)反应在60-90℃的油浴锅内进行;
2)反应在氩气或氮气保护氛围下进行;
3)在反应过程中使用凝胶渗透色谱监测聚合物分子量,聚合物的分子量到达预设的2500Da-25000Da,终止反应;
4)常温下运用功能化封端剂(1,3-丙二胺、1,5-二氨基-2-甲基戊烷、1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷、1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪或N-(3-氨丙基)吗啉)对聚合物合成过程中末端剩余的酯基进行封端24-48小时。封端剂投料摩尔比为0.50-1.00;
5)使用乙醚沉淀法对产物进行沉淀,并行真空烘干和冷冻干燥。
本发明所制备的功能性氟化聚(β-氨基酯)聚合物可用作基因载体,其具有优异的基因转染效率和细胞相容性。
本发明说明书中氟化聚合物以及氟化聚(β-氨基酯)聚合物都指代本发明所提供的具有特定结构和功能的聚合物。
下面结合具体实施例及附图对本发明进行详细的描述。
实施例1:
利用1,4-丁二醇二丙烯酸酯、5-氨基-1-戊醇和1H,1H-十一氟己胺参与基础聚合,分别采用不同的封端剂获得三种不同的氟化聚(β-氨基酯)聚合物,化学结构式如下结构式a、b和c所示。
1、制备方法
将1,4-丁二醇二丙烯酸酯、5-氨基-1-戊醇和1H,1H-十一氟己胺的投料摩尔比设置为1.2:0.95:0.05,90℃油浴锅反应,用凝胶渗透色谱监测聚合物分子量增长,达到目标分子量后冷却反应溶液,分别用投料比为0.5的1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪、1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷、1,3-丙二胺的二甲基亚砜溶液常温下封端48小时,经乙醚沉淀、真空烘干和冷冻干燥提纯聚合物。
2、聚合物的表征
以1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪封端的氟化聚(β-氨基酯)(结构式a)为例,
其在25℃时的物理相态图见图1,聚合物经过乙醚沉淀、真空烘干和冷冻干燥以后,呈现为淡黄色粘稠物质。核磁共振一维氢谱见图2,特征峰为图中虚线圆,经过计算后,氟化程度为0.65%,计算如下:1,4-丁二醇二丙烯酸酯的特征峰4.19处,其量=1/4=0.25;5-氨基-1-戊醇的特征峰1.31处,其量=0.42/2=0.21;1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪的特征峰2.25处,其量=0.22/3=0.073;1H,1H-十一氟己胺只有一个亚甲基的峰,与其他峰重合,按照伯胺量=2倍双键量,因此使用差减法算出数值=(0.25×2-0.21×2-0.073)/2=0.0035;根据1,4-丁二醇二丙
烯酸酯:5-氨基-1-戊醇:1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪:1H,1H-十一氟己胺摩尔比=0.25:0.21:0.073:0.0035;1H,1H-十一氟己胺在整个聚合物中的摩尔含量占比=0.0035/(0.25+0.21+0.073+0.0035)=0.65%。氟基核磁共振谱见图3,显示该聚合物中含有少量的含氟单体,与1H,1H-十一氟己胺的氟谱一致。凝胶渗透色谱曲线见图4,分子量为17000 Da。
3、转染试验
将氟化聚合物与DNA按照实验所需的重量比(10:1、20:1或30:1)在乙酸钠溶液(0.025M, Ph=5.2)中配备,涡旋混匀10秒,静置10分钟后,开始使用氟化聚合物/DNA复合物进行细胞转染实验,采用96孔细胞培养板,DNA设置为0.5μg/孔,商业转染试剂按照说明书使用。转染4小时后从孔板中移除转染溶液,更换为新鲜的细胞培养基,48小时后观察荧光图片即基因转染效果。mRNA设置为50ng/孔,24小时后观察荧光图片。
基因转染结果如下:
1)在贴壁培养的HeLa细胞中,转染的核酸为编码绿色荧光蛋白(GFP)的质粒DNA(pDNA),氟化聚(β-氨基酯)(结构式a)介导了显著高于商业试剂的GFP pDNA表达效率,如图5中的(a)所示,其在HeLa细胞中基因转染表达效率均高于商业化转染试剂LipoFectamine3000和jetPEI。
2)在难转染性贴壁培养的原代RDEBF中,既往的聚合物载体没有数据表明聚合物载体展现出优异的转染效率,如图5中的(b)所示,氟化聚(β-氨基酯)(结构式a)在RDEBF中展示出优异的GFP pDNA基因转染效率,利用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)法,其介导了高于LipoFectamine 3000和jetPEI的
COL7A1基因 mRNA表达。
3)如图5中的(c)所示,氟化聚(β-氨基酯)(结构式a)在上皮细胞系(293T和HaCaT细胞)中展示出优秀的GFP pDNA递送效能。
4)氟化聚(β-氨基酯)(结构式a)在基因转染后保持了优异的细胞活力,未见明显细胞毒性。如图6所示,在HeLa细胞中基因转染48小时后,采用alamarBlue试剂检测细胞活力,三个转染条件下(聚合物/DNA重量比10:1、20:1和30:1)均未见明显细胞毒性,维持约100%的细胞活力。
5)在难转染性悬浮培养的人T淋巴细胞白血病细胞(Jurkat细胞)中,目前最优异的商业化试剂Lipofectamine 3000无转染效果,氟化聚(β-氨基酯)(结构式b)可实现其所需的基因转染效果。如图7所示,采用氟化聚(β-氨基酯)转染48小时后,荧光共聚焦显微镜下可见Jurkat细胞表达GFP,而Lipofectamine 3000无转染效率。
6)既往的氟化聚合物不能实现满意的mRNA递送效率,如图8中的(a)所示,氟化聚(β-氨基酯)(结构式c)可以在HeLa细胞中实现优异的GFP mRNA递送。
实施例2:
本实施例主要通过改变聚合物骨架组成以及封端单体,产生优异的GFP mRNA基因递送。基础聚合利用双酚A聚氧乙烯醚二丙烯酸酯、5-氨基-1-戊醇、1H,1H-十一氟己胺,封端单体采用N-(3-氨丙基)吗啉,以上投料比设置为1.2:0.7:0.3:0.5。合成的氟化聚(β-氨基酯)化学结构式为结构式d,如图8中的(b)所示,其在HeLa细胞中起到满意的GFP mRNA递送效果。
实施例3:
本实施例主要采用1,1,-异亚丙基双(对亚苯氧基)二-2-丙醇二丙烯酚酯、N-(2-氨基乙基)吗啉与含氟单体聚合,通过聚合不同的含氟单体〔CF3(CF2)nCH2NH2, n=O,1,2,4,包括2,2,2-三氟乙基胺、2,2,3,3,3-五氟丙胺、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁胺、1H,1H-十一氟己胺、1H,1H-全氟辛基胺〕,得到5种不同的基础聚合物,最后均采用1,5-二氨基-2-甲基戊烷封端。1,1,-异亚丙基双(对亚苯氧基)二-2-丙醇二丙烯酚酯、N-(2-氨基乙基)吗啉、含氟单体、封端剂的投料比设置为1.2:0.95:0.05:0.5,合成的氟化聚(β-氨基酯)化学结构式分别为结构式e、f、g、h、i,如图8中的(c)、(d)、(e)、(f)和(g)所示,分别在HeLa细胞中介导了满意的GFP mRNA基因递送效果。
实施例4:
本实施例主要在1,1,-异亚丙基双(对亚苯氧基)二-2-丙醇二丙烯酚酯与N-(2-氨基乙基)吗啉、1H,1H-十一氟己胺的基础聚合上,加入十二胺参与共聚,最后采用1,5-二氨基-2-甲基戊烷封端。1,1,-异亚丙基双(对亚苯氧基)二-2-丙醇二丙烯酚酯、N-(2-氨基乙基)吗啉、1H,1H-十一氟己胺、十二胺与封端剂的投料比设置为1.2:0.9:0.05:0.05:0.5。合成的聚合物起到满意的GFP mRNA基因递送效果。合成的氟化聚(β-氨基酯)化学结构式为结构式j,如图8中的(h)所示,其在HeLa细胞中起到满意的GFP mRNA递送效果。
综上,本发明提供一类结构全新的功能性的聚合物基因载体。其具有优异的基因转染效率和细胞相容性。
Claims (6)
1.一种氟化聚合物,其特征在于,所述的氟化聚合物的分子量为2500Da-25000Da,其结构式如下:其中R代表与氮原子相连接的基团,包括N-R1、N-R2、N-R3和NH-R4,
N-R1为小分子有机胺与双丙烯酸酯单体双键结合以后形成的基团,所述的小分子有机胺为5-氨基-1-戊醇或N-(2-氨基乙基)吗啉;
N-R2为含氟单体末端的氨基与双丙烯酸酯单体双键结合以后形成的基团,所述的含氟单体为1H,1H-全氟辛基胺、1H,1H-十一氟己胺、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁胺、2,2,3,3,3-五氟丙胺或2,2,2-三氟乙基胺;
N-R3为十二胺的氨基与双丙烯酸酯单体双键结合以后形成的基团;
NH-R4为功能化封端剂的氨基与双丙烯酸酯单体双键结合以后形成的基团;
x、y、z分别代表分子式的不同的多个重复单元,其中x、y不为零,z可以为零;
所述的双丙烯酸酯单体为1,4-丁二醇二丙烯酸酯、双酚A聚氧乙烯醚二丙烯酸酯或1,1,-异亚丙基双(对亚苯氧基)二-2-丙醇二丙烯酸酯。
2.如权利要求1所述的氟化聚合物,其特征在于,所述的功能化封端剂为1,3-丙二胺、1,5-二氨基-2-甲基戊烷、1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷、1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪、N-(3-氨丙基)吗啉。
3.如权利要求1所述的氟化聚合物,其特征在于,所述的氟化聚合物的结构式为如下结构式的任一种:
、
、
、
。
4.权利要求1所述的氟化聚合物的制备方法,其特征在于,所述的方法如下:
将双丙烯酸酯单体、小分子有机胺,含氟单体加入到反应溶剂进行合成反应;反应是在60-90℃、氩气或氮气保护下进行;反应结束后,在常温下使用功能化封端剂进行封端,然后将产物通过乙醚沉淀、真空烘干和冷冻干燥后获得氟化聚合物。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述的反应溶剂中除了添加双丙烯酸酯单体、小分子有机胺、含氟单体、功能化封端剂外,还添加了十二胺;
所述的双丙烯酸酯单体、小分子有机胺、含氟单体、十二胺和功能化封端剂的投料摩尔比为1.60-1.10:0.50-1.00:0.01-0.30:0-0.30:0.50-1.00 ;所述的反应溶剂为二甲基亚砜。
6.一种用于将外源核酸片段转移到生物体中的制品,其特征在于,所述的制品中包含有权利要求1所述的氟化聚合物。
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