CN115626912B - 一种硫脲化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种硫脲化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115626912B CN115626912B CN202211183879.9A CN202211183879A CN115626912B CN 115626912 B CN115626912 B CN 115626912B CN 202211183879 A CN202211183879 A CN 202211183879A CN 115626912 B CN115626912 B CN 115626912B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thiourea compound
- huntingtin
- group
- graph
- expression
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 Thiourea compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 claims description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 2
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003591 cerebellar nuclei Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 14
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 abstract description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 14
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 14
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 14
- 101150043003 Htt gene Proteins 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 6
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 102000012749 Dopamine and cAMP-Regulated Phosphoprotein 32 Human genes 0.000 description 5
- 108010090047 Dopamine and cAMP-Regulated Phosphoprotein 32 Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- NIOHNDKHQHVLKA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;7-(8-formyl-1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)-2,3,8-trihydroxy-6-methyl-4-propan-2-ylnaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound CC(O)=O.CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 NIOHNDKHQHVLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100034282 Ankyrin repeat domain-containing protein 23 Human genes 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 101000780120 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 23 Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002886 autophagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004642 autophagic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 108010082025 cyan fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- DGVXLHAJVRRLGV-UHFFFAOYSA-N diethyl 5-amino-3-methylthiophene-2,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=C(C(=O)OCC)C=1C DGVXLHAJVRRLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000003198 gene knock in Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007309 lysosomal acidification Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005077 saccule Anatomy 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明属于生物医药技术技术领域，具体涉及一种硫脲化合物及其制备方法与应用。本发明的硫脲化合物能诱导亨廷顿蛋白降解，且在细胞水平选择性清除突变型亨廷顿蛋白而不影响野生型亨廷顿蛋白的降解，能显著改善相关生物标志物、改善相关行为学表型，从而发挥治疗神经退行性疾病及多聚谷氨酰胺疾病的功能。同时，该硫脲化合物的毒副作用小，安全性高。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种硫脲化合物及其制备方法与应用。
背景技术
自噬是真核细胞中高度保守，经溶酶体途径降解生物大分子和细胞器的代谢过程。自噬作为细胞降解系统中的重要途径，主要降解细胞胞浆中长寿命蛋白、受损细胞器等，维持细胞的蛋白质稳态、能量代谢等，保持细胞的生理功能。自噬功能受抑制或过度激活是许多疾病发生发展的重要因素，如自噬功能受损是神经退行性疾病的重要特征。在亨廷顿病、帕金森等神经退行性疾病中，突变型亨廷顿蛋白mHTT、路易小体α-synuclein等毒性蛋白累积，引发神经细胞毒性，是造成疾病的重要成因。因此，促进神经毒性蛋白的自噬性清除是治疗亨廷顿病、帕金森病等神经退行性疾病的可行策略。如中国专利申请公开了一种醋酸棉酚在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用，其通过醋酸棉酚激活自噬通路发挥作用，从而达到治疗神经退行性疾病的作用。但目前通过促进自噬清除神经毒性蛋白治疗神经退行性疾病化合物的研究较少，迫切需要提供多几种促进自噬清除神经毒性蛋白治疗神经退行性疾病化合物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有通过促进自噬清除神经毒性蛋白治疗神经退行性疾病化合物的研究较少的缺陷，提供一种选择性清除神经毒性蛋白、安全性高的硫脲化合物。
本发明的目的是提供一种硫脲化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种自噬诱导剂。
本发明的另一目的是提供一种硫脲化合物和自噬诱导剂在制备治疗神经退行性疾病药物或多聚谷氨酰胺疾病药物中的应用。
本发明的上述目通过以下技术方案实现：
一种硫脲化合物，结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，X为O、S、Se、NH、NR5、CH2、CHR5、CR5R6中的一种；
R1，R2，R3，R4，R5，R6独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-CO2Et、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C2～6烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；
取代的C1～6烷基、取代的C2～6烯基、取代的芳基或杂芳基中的取代基为卤素、氨基、醛基、酮基、酰胺、或酯基中的一种或多种；
R4为单取代、双取代或多取代。
优选地，X为O、S、Se、NH或CH2；R1，R2，R3，R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-CO2Et、取代或未取代的C1～4烷基、取代或未取代的C2～4烯基；取代的C1～4烷基、取代的C2～4烯基中的取代基为卤素、氨基、醛基、酮基、酰胺或酯基中的一种或多种。
更优选地，X为O、S或CH2；R1，R2，R3，R4独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-CO2Et或未取代的C1～4烷基。
最优选地，所述X为S；R1，R3为-CO2Et；R2为甲基，R4为H，结构式为
本发明进一步保护上述硫脲化合物的制备方法，包括如下步骤：
将在有机溶液中80～90℃回流反应完全，后处理即得。
优选地，所述与/>的摩尔比为1：(0.5～2)。
优选地，所述有机溶液为乙腈、乙醇、四氢呋喃或丙酮。
优选地，所述后处理包括冷却、抽滤、洗涤、干燥。
更优选地，所述干燥为真空干燥。
优选地，所述后处理还可以为重结晶。
本发明进一步保护一种自噬诱导剂，包括上述硫脲化合物。
本发明进一步保护上述硫脲化合物和自噬诱导剂在制备神经退行性疾病药物或多聚谷氨酰胺疾病药物中的应用。
优选地，所述神经退行性疾病为亨廷顿病、帕金森病、阿尔兹海默症或肌萎缩性脊髓侧索硬化。
优选地，所述多聚谷氨酰胺疾病为脊髓小脑共济失调症、强直性肌肉营养不良、脊髓延髓肌肉萎缩症或齿状核红核苍白球路易体萎缩症。
本发明具有以下有益效果：
本发明的硫脲化合物能诱导亨廷顿蛋白降解，且在细胞水平选择性清除突变型亨廷顿蛋白而不影响野生型亨廷顿蛋白的降解，能显著改善相关生物标志物、改善相关行为学表型，从而发挥治疗神经退行性疾病及多聚谷氨酰胺疾病的功能。同时，该硫脲化合物的毒副作用小，安全性高。
附图说明
图1为硫脲化合物J3的碳谱图。
图2为硫脲化合物J3的氢谱图。
图3为硫脲化合物J3的质谱图。
图4为硫脲化合物J3对突变型亨廷顿蛋白降解实验的结果图，左图为硫脲化合物J3处理不同时间的蛋白质免疫印迹结果图，中间图为不可溶性突变型亨廷顿蛋白(Insoluble mHTT)表达水平统计图，右图为可溶性突变型亨廷顿蛋白(Soluble mHTT)表达水平统计图。
图5为硫脲化合物J3对突变型亨廷顿蛋白聚集体数量影响的结果图，左图硫脲化合物J3处理后亨廷顿蛋白聚集体免疫荧光结果图，右图为左图中亨廷顿蛋白聚集体数量的统计图。
图6为硫脲化合物J3对细胞自噬影响的结果图，左图为硫脲化合物J3与氯喹(CQ)处理后蛋白质免疫印迹结果图，右图为左图中微管相关蛋白1轻链3II(LC3-II)表达水平的统计图。
图7为硫脲化合物J3通过自噬-溶酶体途径降解突变型亨廷顿的实验结果图，左图为硫脲化合物J3与CQ处理后蛋白质免疫印迹结果图，中间图为不可溶性突变型亨廷顿蛋白(Insoluble mHTT)表达水平统计图，右图为可溶性突变型亨廷顿蛋白(Soluble mHTT)表达水平统计图。
图8为硫脲化合物J3对野生型亨廷顿蛋白(HTT)降解实验的结果图，左图为硫脲化合物J3和雷帕霉素(Rap)对HTT降解实验的结果图，右图为左图中HTT表达水平的统计图。
图9为硫脲化合物J3对体重影响的结果图，上图为硫脲化合物J3给药对雄性小鼠1～10周体重变化实验结果图，下图为硫脲化合物J3给药对雌性小鼠1～10周体重变化实验结果图。
图10为硫脲化合物J3给药后心脏(Heart)、肝脏(Liver)、肾脏(Kidney)的HE染色实验结果图。
图11为硫脲化合物J3对总亨廷顿蛋白(T-HTT)、中间多棘神经元标志物(DARPP-32)影响的蛋白质免疫印迹结果图，左图为低剂量硫脲化合物J3对T-HTT、DARPP-32影响的蛋白质免疫印迹结果图，右图为左图中T-HTT和DARPP-32的统计结果图。
图12为硫脲化合物J3对T-HTT、DARPP-32影响的蛋白质免疫印迹结果图，左图为中剂量硫脲化合物J3对T-HTT、DARPP-32影响的蛋白质免疫印迹结果图，右图为左图中T-HTT和DARPP-32的统计结果图。
图13为硫脲化合物J3对T-HTT、DARPP-32影响的免疫组化结果图。
图14为硫脲化合物J3对小鼠行为学影响实验结果图，左图为旷场试验(Openfield test)结果图，中间图为10mm方形平衡木试验结果图，(Balance beam test,Square10mm)，右图为10mm圆形平衡木试验结果图(Balance beam test,Round 10mm)。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1硫脲化合物J3的制备
反应方程式如下：
将5mmol苯甲酰基异硫氰酸酯与6mmol 5-氨基-3-甲基-2,4-噻酚二羧酸二乙酯加入到100ml的圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入30mL无水乙腈，安装冷凝管，将反应体系置于油浴中搅拌回流反应，通过薄层色谱(TLC)指示反应完成后，将反应体系冷却至室温，待固体析出，抽滤、洗涤并收集滤饼，真空干燥滤饼可得产物硫脲化合物J3：5-苯甲酰基硫脲-3-甲基-2,4-噻酚二羧酸二乙酯。
结构表征：
对硫脲化合物J3进行核磁碳谱测试，结果如图1所示：硫脲化合物J3的分子碳谱波峰与目标产物一一对应，数量合理；
对硫脲化合物J3进行核磁氢谱测试，结果如图2所示：硫脲化合物J3的分子氢谱波峰与目标产物一一对应，数量合理；
对硫脲化合物J3进行质谱测试，结果如图3所示：硫脲化合物J3的质谱图中相对分子质量与所合成的J3的相对分子质量一致。
实施例2 J3在细胞水平降解突变型亨廷顿蛋白的实施例
用20μM的J3处理突变亨廷蛋白顿模型细胞(CFP-103Q-HeLa，HeLa细胞在HTT第一个外显子插入含人源103个谷氨酰胺残基的polyQ结构并融合表达青色荧光蛋白的稳转细胞株)48h后，检测可溶性和不可溶性突变型亨廷顿蛋白表达水平或检测突变型亨廷顿蛋白聚集体数量。
对于蛋白水平检测，取培养板，吸去培养基，用预冷的PBS清洗细胞培养板2～3次，吸去PBS，加入适量含有蛋白酶抑制剂Cocktail的裂解液，用细胞刮轻轻将细胞刮下，收集细胞裂解液至预冷的1.5mL EP管中，冰上裂解30min后在4℃低温环境下以15000xg的速度，离心20min，将上清液转移至新的EP管中，得到可溶性突变型亨廷顿蛋白(Soluble mHTT)；
将离心下来的细胞沉淀用预冷的裂解液洗3次，加入含4％十二烷基硫酸钠(SDS)的裂解液后以40％振幅超声破碎20次，每次1s，超声结束后，100℃煮沸30分钟，得到不可溶突变型亨廷顿蛋白(Insoluble mHTT)。对两部分蛋白分别采用BCA法测定蛋白浓度，加入5xLoading Buffer和PBS将蛋白上样量调整一致，置于95℃水浴锅中煮5min，得到蛋白样品。
使用SDS-PAGE进行电泳，经蛋白质免疫印迹(western blot)，对可溶性突变型亨廷顿蛋白和不可溶性突变型亨廷顿蛋白进行化学发光成像(分别测试用20μM的J3处理CFP-103Q-HeLa处理0、12、24、48小时时的成像情况)，对条带进行分析。
如图4所示，采用western blot检测J3不同给药时间梯度后Insoluble mHTT、Soluble mHTT、β-肌动蛋白(β-Actin)的表达水平，β-Actin作为内参蛋白，可见SolublemHTT、Insoluble mHTT随时间增长逐渐降低(左图)。统计结果显示，用J3处理24h以及48h后的Soluble mHTT(中间图)、Insoluble mHTT(右图)表达水平与0h相比均显著降低。
对于突变型亨廷顿蛋白聚集体数量进行检测，吸去细胞培养板中的培养基，加入PBS清洗三次，吸去PBS，加入4％多聚甲醛固定15min，吸去多聚甲醛，PBS轻柔洗三次，在激光共聚焦显微镜中以CFP通道观察用完全培养基(CM)以及20μM的J3给药48h后蛋白聚集体的数量变化和弥散的CFP荧光变化。
如图5所示，用20μM的J3给药48h后荧光显示减少(左图)，从统计图中可以看出，与CM相比，突变型亨廷顿蛋白聚集体数量显著下降(右图)，证明本申请硫脲化合物J3能显著降解突变型亨廷顿蛋白。
实施例3 J3在细胞水平诱导突变型亨廷顿蛋白通过自噬-溶酶体途径降解的实施例
氯喹(CQ)是一种常用的自噬后期阻断剂，能够抑制溶酶体酸化，阻断自噬底物降解，单用CQ时的LC3-II即为细胞本底自噬水平，用20μM的J3与40μM的CQ单用或联用处理野生型HeLa细胞6h后采用western blot进行检测后，用western blot检测微管相关蛋白1轻链3I(LC3-I)、微管相关蛋白1轻链3II(LC3-II)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH，内参蛋白)的表达水平。
如图6所示，J3诱导的LC3-II在合用CQ后表达水平较单用CQ更高(左图)，统计结果同样显示与单用CQ相比，J3诱导的LC3-II在合用CQ后出现进一步累积(右图)，可见，J3能增加自噬流，是一种自噬诱导剂。
用20μM的J3与40μM氯喹(CQ)单用或联用处理CFP-103Q-HeLa细胞6h后用westernblot检测Insoluble mHTT、Soluble mHTT、β-肌动蛋白(β-Actin)的表达水平。
如图7所示，与完全培养基(CM)相比J3单用能够降低突变型亨廷顿蛋白表达，J3与CQ联用时Soluble mHTT、Insoluble mHTT表达水平均较J3单用更高(左图)。统计结果同样显示J3能够减少Soluble mHTT、Insoluble mHTT的表达量，而J3降解mHTT的效果能够被CQ逆转，与单用J3处理组相比，Soluble mHTT、Insoluble mHTT表达均有回升(右图)，这表明J3可通过自噬-溶酶体途径清除mHTT。
正常野生型亨廷顿蛋白承担着神经保护功能，有重要的生理意义，用20μM的J3和1μM的雷帕霉素(Rap)处理野生型HeLa细胞48h后检测检测野生型亨廷顿蛋白(HTT)、GAPDH的表达水平。
如图8所示，Rap处理后，HTT的表达有一定的降低，但使用J3处理后，HTT的表达水平无明显变化(左图)。统计结果显示Rap对野生型亨廷顿蛋白具有一定的降解作用，J3处理细胞后野生型亨廷顿蛋白的变化无统计学意义(右图)，说明J3对野生型亨廷顿蛋白无显著降解效果，结合实施例2中J3能够显著降解突变型亨廷顿蛋白，证明其降解作用对突变型亨廷顿蛋白有一定选择性。
实施例4 J3的安全性实施例
本次实验采用Q140模型小鼠，该类型小鼠的主要表型是活力下降，步态紊乱，运动功能受损。通过基因敲入的方法将亨廷顿病(Huntington’s Disease,HD)患者带有CAG重复扩增的HTT基因的exon 1替换小鼠基因组HTT的exon1，这类小鼠可利用内源性HTT启动子表达mHTT蛋白，在遗传学背景上接近HD病人。
实验中，将小鼠分为野生型(WT)和HdhQ140模型组(HdhQ140/Q140)，其中HdhQ140模型组按照体重随机分为3组，溶媒组(注射纯玉米油)12只(HdhQ140:Vehicle)；J3低剂量(30mg/kg)组10只；J3中剂量(60mg/kg)组10只；野生型组(WT:Vehicle，注射纯玉米油)12只。J3用玉米油溶解后充分混悬，配制成对应浓度的混悬液，按0.1mL/10g腹腔注射给药，每2天一次，连续给药12周，记录给药期间1～10周小鼠体重变化和用3％水合氯醛麻醉后，对心脏(Heart)、肝脏(Liver)、肾脏(Kidney)进行苏木精-伊红(HE)染色初步分析毒性。
如图9所示：J3低剂量组与中剂量组处理的雄性小鼠(Male Mouse，上图)、雌性小鼠(Female Mouse，下图)在给药过程体重(Weight)与野生型组和HdhQ140模型组相比均无明显减少。证明了硫脲化合物J3对小鼠无明显毒副作用。
如图10所示：在HE染色结果中，心脏、肝脏、肾脏细胞排列整齐，肾脏中肾小球球囊腔清晰可见，J3低剂量组(30mg/kg)对小鼠脏器无明显毒副作用，结合实例5中J3低剂量组就能够显著降低亨廷顿蛋白表达、改善生物标志物，说明J3低剂量组足以达到给药效果且无明显毒副作用。
实施例5 J3降低亨廷顿蛋白表达、改善生物标志物的实施例。
将小鼠分为野生型(WT)和HdhQ140模型组(HdhQ140/Q140)，其中模型组小鼠按照体重随机分为3组，分别是溶媒组(注射纯玉米油)12只(HdhQ140:Vehicle或HdhQ140/Q140)；J3低剂量(30mg/kg)组10只；J3中剂量(60mg/kg)组10只。野生型组(WT:Vehicle或WT，注射纯玉米油)12只小鼠。J3用玉米油溶解后充分混悬，配制成对应浓度的混悬液，按0.1mL/10g腹腔注射给药，每2天一次，连续给药12周，给药结束后恢复三天，进行旷场试验、平衡木试验，用3％水合氯醛麻醉后取小鼠脑组织并提取纹状体总蛋白，检测总亨廷顿蛋白(T-HTT)、中间多棘神经元标志物(DARPP-32)，内参蛋白α微管蛋白(α-tubulin)。
如图11所示：与HdhQ140/Q140组相比，J3低剂量(30mg/kg)给药后，T-HTT表达减少，DARPP-32的表达有显著上调(左图)，统计结果显示与WT组相比，HdhQ140/Q140组亨廷顿蛋白出现更大分子量的蛋白片段，DARPP-32明显下调，说明模型构建成功。与HdhQ140/Q140组相比，J3低剂量(30mg/kg)给药可清除亨廷顿蛋白，且对DARPP-32的表达有显著上调(右图)。证明了J3低剂量组能够显著降低亨廷顿蛋白表达、改善生物标志物。
如图12所示：与HdhQ140/Q140组相比，J3中剂量(60mg/kg)给药后，T-HTT表达减少，DARPP-32的表达有显著上调(左图)，统计结果显示与HdhQ140/Q140相比，J3中剂量(60mg/kg)给药可清除亨廷顿蛋白，且对DARPP-32的表达有显著上调(右图)。证明了J3中剂量组能够显著降低亨廷顿蛋白表达、改善生物标志物。
如图13所示：免疫组化实验结果与western blot结果类似，可见与WT组相比，HdhQ140/Q140组小鼠纹状体亨廷顿蛋白高表达，细胞核周围亨廷顿蛋白高表达，DARPP-32表达下调。与HdhQ140/Q140组相比，低剂量、中剂量组别中J3可清除亨廷顿蛋白，对DARPP-32的表达同样有一定的上调。证明了与HdhQ140/Q140组相比，30mg/kg、60mg/kg J3均可体内水平降解亨廷顿蛋白，改善棘神经元标志物DARPP-32的表达水平。
如图14所示：左图旷场实验(Open field test)中，J3给药后，小鼠爬壁站立次数显著增加，自主活力上升(左图)。平衡木试验(Balance beam test)的中，J3给药后，小鼠四肢跌落次数显著减少(中图)，小鼠的运动平衡、协调能力增强(右图)。证明了与HdhQ140/Q140组相比，30mg/kg、60mg/kg J3均可改善相关行为学表型。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.硫脲化合物在制备神经退行性疾病药物或多聚谷氨酰胺疾病药物中的应用，其特征在于，所述硫脲化合物具有以下结构：
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述神经退行性疾病为亨廷顿病、帕金森病、阿尔兹海默症或肌萎缩性脊髓侧索硬化。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述多聚谷氨酰胺疾病为脊髓小脑共济失调症、强直性肌肉营养不良、脊髓延髓肌肉萎缩症或齿状核红核苍白球路易体萎缩症。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211183879.9A CN115626912B (zh) | 2022-09-27 | 2022-09-27 | 一种硫脲化合物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211183879.9A CN115626912B (zh) | 2022-09-27 | 2022-09-27 | 一种硫脲化合物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115626912A CN115626912A (zh) | 2023-01-20 |
| CN115626912B true CN115626912B (zh) | 2024-03-26 |
Family
ID=84904382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211183879.9A Active CN115626912B (zh) | 2022-09-27 | 2022-09-27 | 一种硫脲化合物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115626912B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD257831A1 (de) * | 1987-03-02 | 1988-06-29 | Univ Leipzig | Verfahren zur herstellung von 2-amino thieno/2,3-d/1,3-thiazin-4-onen |
| CN1304406A (zh) * | 1998-04-10 | 2001-07-18 | G·D·瑟尔公司 | 作为玻连蛋白拮抗剂的杂环甘氨酰β－丙氨酸衍生物 |
| WO2010111713A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Zacharon Pharmaceuticals, Inc. | N-linked glycan biosynthesis modulators |
| CN105326831A (zh) * | 2015-11-25 | 2016-02-17 | 中国科学院生物物理研究所 | 肌醇磷脂4位激酶二型α亚型特异抑制剂PI-273的应用 |
| WO2021026349A1 (en) * | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Chase Cancer Center | Combination therapy for treatment of cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009086303A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
-
2022
- 2022-09-27 CN CN202211183879.9A patent/CN115626912B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD257831A1 (de) * | 1987-03-02 | 1988-06-29 | Univ Leipzig | Verfahren zur herstellung von 2-amino thieno/2,3-d/1,3-thiazin-4-onen |
| CN1304406A (zh) * | 1998-04-10 | 2001-07-18 | G·D·瑟尔公司 | 作为玻连蛋白拮抗剂的杂环甘氨酰β－丙氨酸衍生物 |
| WO2010111713A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Zacharon Pharmaceuticals, Inc. | N-linked glycan biosynthesis modulators |
| CN105326831A (zh) * | 2015-11-25 | 2016-02-17 | 中国科学院生物物理研究所 | 肌醇磷脂4位激酶二型α亚型特异抑制剂PI-273的应用 |
| WO2021026349A1 (en) * | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Chase Cancer Center | Combination therapy for treatment of cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115626912A (zh) | 2023-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lei et al. | Clioquinol rescues Parkinsonism and dementia phenotypes of the tau knockout mouse | |
| CN114085236A (zh) | 醛结合物和其用途 | |
| EP3216447B1 (en) | Use of edaravone in preparing drug for preventing and treating cerebral amyloid angiopathy (caa) | |
| CN111358789B (zh) | Nsc228155在制备防治慢性肾纤维化药物中的用途 | |
| CN112457281B (zh) | 阻断covid-19棘突状蛋白与人血管紧张素转化酶2结合的小分子抑制剂及其用途 | |
| US20110311651A1 (en) | Cardenolides for the treatment of ocular cancer | |
| EP3851099A1 (en) | Composition for treating fibrotic diseases, comprising benzhydryl thioacetamide compound as active ingredient | |
| WO2019205748A1 (zh) | 一种化合物在抑制A β蛋白聚积治疗老年痴呆方面的应用 | |
| WO2014179303A1 (en) | Amyloid precursor protein mrna blockers for treating down syndrome and alzheimer's disease | |
| Yang et al. | The remyelination effect of DNA framework nucleic acids on demyelinating diseases | |
| CN115626912B (zh) | 一种硫脲化合物及其制备方法与应用 | |
| US20130035321A1 (en) | Compounds for the treatment of ocular cancer | |
| CN116916925A (zh) | 含有三唑衍生物作为活性成分的用于预防或治疗肝纤维化的组合物 | |
| WO2013138951A1 (zh) | 喹唑啉衍生物及其作为细胞凋亡抑制剂的用途 | |
| JP7285599B2 (ja) | 筋萎縮性側索硬化症治療剤及び治療用組成物 | |
| US20050143453A1 (en) | Selective preventing and therapeutic agents for progressive lesion after organic damage | |
| CN108324711A (zh) | 一种化合物在拮抗蛋白聚积治疗老年痴呆方面的应用 | |
| CN114588174A (zh) | 一种用于治疗脓毒症的miRNAs组合物及其应用 | |
| CN111973736A (zh) | 含黄素单氧化酶2在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用 | |
| JP6381605B2 (ja) | 脳卒中治療用のイリドイド配糖体類化合物、その医薬組成物及びその使用方法 | |
| CN113214097A (zh) | 治疗阿尔茨海默病的化合物 | |
| CN115414485B (zh) | uN2CpolyG蛋白抑制剂的用途 | |
| WO2023051805A1 (zh) | 卤代氧化苯砷化合物及其应用 | |
| JP7445251B2 (ja) | アルツハイマー病予防剤又は治療剤、アルツハイマー病予防用又は治療用組成物、及び方法 | |
| JP2005075834A (ja) | 神経変性疾患の処置 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |